Revista Colombiana de Reumatología

Role of cytokines in the pathophysiology of systemic lupus erythematosus

ABSTRACT The physiological mechanism in systemic lupus erythematosus is not yet fully elucidated. It is currently known that it is a multifactorial autoimmune disease which includes genetic, environmental and immune factors. Over the years it has been reported that cytokines play a predominant role during the course of the disease. In this review some findings reported in recent years were reviewed and the most important cytokines in SLE were considered; and we analyzed how the levels of each cytokine have been found in patients and how each of them can contribute to the proposed mechanisms and the relationship with the disease, as well as their possible effects on the triggering and control of systemic lupus erythematosus. The aimed of this article is to provide a focused review of the current knowledge of cytokines in SLE.

RESUMEN Los mecanismos fisiopatológicos en el lupus eritematoso sistémico (LES) aún no están completamente elucidados. Actualmente se sabe que es una enfermedad autoinmune multifactorial que comprende factores genéticos, ambientales e inmunes. A lo largo de los años se ha reportado que las citocinas tienen un papel preponderante durante el curso de la enfermedad. En esta revisión, algunos hallazgos reportados durante los últimos años fueron revisados para algunas de las citocinas más importantes descritas en el lupus, se analizó cómo se han encontrado los niveles de cada citocina en los pacientes y cómo cada una de ellas puede contribuir a los mecanismos propuestos, también se abordó su relación con la enfermedad, así como sus posibles efectos en el desencadenamiento y control del LES. El propósito de este artículo es brindar una revisión focalizada en el conocimiento actual de las citocinas en el LES.

From a caterpillar to a butterfly. There is much to learn in systemic lupus erythematosus

Hydroxychloroquine use and blood pressure below 130/80 are associated with remission in lupus nephritis: A cohort study

ABSTRACT Introduction: The treatment of lupus nephritis, in addition to immunosuppression, includes the use of adjuvant therapies (antimalarials, statins, blockade of the renin-angiotensin system, and the achievement of blood pressure levels below 130/80). The evidence for the use of these strategies comes from non-autoimmune primary glomerulopathies and there is no information on their impact on the remission of this condition. Objective: To determine, in patients with lupus nephritis, the use of adjuvant therapies and their association with remission at 12 months. Materials and methods: A retrospective cohort study was conducted, between 2005 and 2012. Patients who achieved complete remission of nephritis were compared with those who did not. Complete remission was defined by the American College of Rheumatology AdHoc Subcommittee. Outcomes: Percentage of use of adjuvant therapies. Bivariate and multivariate analysis were performed to define association with remission. Results: 167 subjects were included (all eligible subjects); 85.6% used antimalarials, 65.5% angiotensin converting enzyme inhibitors, 33.5% angiotensin receptor blockers, 30.7% dual blockade, 29.3% statins, and 85% achieved the goal blood pressure. In the multivariate analysis, the use of hydroxychloroquine (OR = .149; 95% CI: .034-.647; p = .003) and the achievement of goal blood pressure (OR = .248; 95% CI: .1-.615; p = .003) were associated with remission. Conclusions: In a cohort of patients with lupus nephritis, the use of hydroxychloroquine and achieving blood pressure values lower than 130/80 were associated with remission at 12 months.

RESUMEN Introducción: El tratamiento de la nefritis lúpica, además de la inmunosupresión, comprende el uso de terapias adyuvantes (antimaláricos, estatinas, bloqueo del sistema renina angiotensina y el logro de cifras de presión arterial menores de 130/80). La evidencia del uso de estas estrategias proviene de glomerulopatías primarias no autoinmunes y no hay información de su impacto en la remisión de esta condición. Objetivos: Determinar, en pacientes con nefritis lúpica, la utilización de terapias adyuvantes y su asociación con remisión a 12 meses. Materiales y métodos: Se realizó un estudio de cohortes retrospectivo, entre 2005 y 2012. Se compararon los pacientes que lograron remisión completa de la nefritis con aquellos que no lo consiguieron. La remisión completa se definió según el Subcomité AdHoc del American College of Rheumatology. Desenlaces: Porcentaje de utilización de terapias adyuvantes. Análisis: bivariado y multivariado para definir asociación con remisión. Resultados: Se incluyeron 167 pacientes (todos los sujetos elegibles). Un 85,6% utilizó antimaláricos, un 65,5% inhibidores de enzima convertidora de angiotensina, 33,5% bloqueadores del receptor de angiotensina, 30,7% bloqueo dual, 29,3% estatinas y en un 85% se logró la meta de presión arterial. En el análisis multivariado, el uso de hidroxicloroquina (OR = 0,149; IC 95%: 0,034-0,647; p = 0,003) y el logro de la meta de presión arterial (OR = 0,248; IC 95%: 0,1-0,615; p = 0,003) se asociaron a remisión. Conclusiones: En una cohorte de pacientes con nefritis lúpica, el uso de hidroxicloroquina y lograr cifras de presión arterial menores a 130/80 se asociaron a remisión a 12 meses.

MicroRNA-146a and its target gene IRAK1 polymorphisms confer susceptibility to systemic lupus erythematosus

ABSTRACT Objective: To clarify the association between miR-146a, miR-499, and IRAK1 polymorphism and systemic lupus erythematosus (SLE) predisposition. Methods: A literature search was conducted until 12 September 2020 in accordance with the PRISMA guidelines. The keywords "miRNA-146a", "miRNA-499", "IRAK1" and "SLE" were used in combination to obtain case-control studies evaluating the abovementioned gene polymorphism and the risk of SLE. Results: Patients harbouring C allele of miRNA-146a rs2431697 exhibited low SLE risk (CC vs. TC + TT, OR = .77, 95% CI = .62-.95, p = .019; TC vs. CC + TT, OR = .84, 95% CI = .71-.98, p = .027; and TC vs. TT, OR = .73, 95% CI = .61-.86, p = .000), whereas patients carrying the A allele and AA genotype of rs3027898 in IRAK1 had significantly decreased SLE susceptibility (A vs. C, OR = .73, 95% CI = .60-.87, p = .001; AA vs. CA + CC, OR = .64, 95% CI = .42-.97, p = .037; AA + CA vs. CC, OR = .71, 95% CI = .56-.88, p = .003, and AA vs. CC, OR = .49, 95% CI = .31-.77, p = .002). No association was observed between miRNA-146a rs2910164 and miRNA-499 rs3746444 with SLE risk. Conclusion: This study demonstrates associations between miRNA-146a and IRAK1 polymor phisms with SLE risk. Larger studies on these associations are needed in the future to support our results.

RESUMEN Objetivo: Aclarar la asociación entre el polimorfismo de miR-146a, miR-499 e IRAK1 y la predisposición al lupus eritematoso sistémico (LES). Métodos: Se realizó una búsqueda bibliográfica hasta el 12 de septiembre del 2020, de acuerdo con las guías PRISMA. Las palabras clave «miRNA-146a», «miRNA-499», «IRAK1» y «LES» se utilizaron en combinación para obtener estudios de casos y controles que evaluaran el polimorfismo de los genes antes mencionados y el riesgo de LES. Resultados: Los pacientes que albergan el alelo C del miRNA-146a rs2431697 mostraron un bajo riesgo de LES (CC frente a TC + TT; OR = 0,77; IC 95% = 0,62-0,95; p = 0,019; TC frente a CC + TT; OR = 0,84; IC 95% = 0,71-0,98; p = 0,027; y TC vs. TT; OR = 0,73; IC 95% = 0,61-0,86; p = 0,000), mientras que los pacientes portadores del alelo A y el genotipo AA de rs3027898 en IRAK1 redujeron significativamente la susceptibilidad al LES (A vs. C; OR = 0,73; IC 95% = 0,60 0,87; p = 0,001; AA vs. CA + CC; OR = 0,64; IC 95% = 0,42-0,97; p = 0,037; AA + CA vs. CC; OR = 0,71; IC 95% = 0,56-0,88; p = 0,003 y AA vs. CC; OR = 0,49; IC 95% = 0,31-0,77; p = 0,002). No se observó asociación entre miRNA-146a rs2910164 o miRNA-499 rs3746444 con riesgo de LES. Conclusión: Este estudio demuestra asociaciones entre los polimorfismos de miRNA-146a e IRAK1 y el riesgo de LES. En el futuro se necesitan estudios más amplios sobre estas asociaciones para garantizar nuestros resultados.

Influence of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus on quality of life of female patients

ABSTRACT Introduction: Rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus are chronic autoimmune diseases affecting quality of life. Patients and methods: Two hundred patients diagnosed with RA and SLE were enrolled in this study. Four questionnaires (SF36, The Hamilton anxiety scale, The Zung Self-Rating Depression Scale, The Female Sexual Function Index) were administered. Results: In this cross-sectional study, all domains of SF36 had significant negative correlations with DAS 28. Patients with no flare and those with mild to moderate SLEDAI had significantly higher SF36 domains as compared to patients with severe SLEDAI (P < 0.05). DAS 28 score had a positive moderate significant correlation with HAM-A (P = 0.01, r = 0.46). SLE patients with severe activity had higher HAM-A in contrast to other patients (17.75 ± 7.65, P = 0.02). DAS 28 score had positive significant correlation with Zung self-rating depression score (P = 0.01, r = 0.46). SLE patients with severe activity had significantly higher Zung depression score as compared to other patients (51.60 ±17.99, P = 0.03). DAS 28 has significant strong negative correlation with female sexual index (r = -0.80, P = 0.00). The female sexual index mean value was insignificantly lower in those with severe disease activity (14.60 ±9.50). Conclusion: This study confirms that RA and SLE impair all aspects of quality of life. In RA patients disease activity negatively correlates with quality of life and sexual function, while there is a positive correlation with depression and anxiety. In SLE patients disease activity negatively correlates with quality of life and sexual dysfunction.

RESUMEN Introducción: La artritis reumatoide (AR) y el lupus eritematoso sistémico (LES) son enfermedades autoinmunes crónicas que afectan la calidad de vida. Pacientes y métodos: En este estudio ingresaron 200 pacientes diagnosticados con AR y LES. Se administraron 4 cuestionarios, a saber: SF36, la escala de ansiedad de Hamilton, la escala de autoevaluación de depresión de Zung y el índice de función sexual femenina. Resultados: En el presente estudio transversal, todos los dominios de SF36 tuvieron correlaciones negativas significativas con la escala DAS28. Los pacientes sin exacerbaciones y los que presentaron un índice leve a moderado, tuvieron dominios SF36 significativamente más altos, en comparación con los pacientes con un índice SLEDAI severo (p < 0,05). El DAS28 tuvo una correlación significativa moderada con la escala de Hamilton HAM-A (p = 0,01; r = 0,46). Los pacientes con LES con actividad severa presentaron un HAM-A más elevado, en comparación con otros pacientes (17,75 ± 7,65; p = 0,02). El DAS28 tuvo una correlación significativa positiva con el índice en la escala de depresión de Zung (p = 0,01; r=0,46). Los pacientes con LES con actividad severa presentaron una calificación significativamente más alta en la escala de depresión de Zung, en comparación con otros pacientes (51,60 ± 17,99; p = 0,03). El DAS28 presenta una fuerte correlación significativa negativa con el índice de función sexual femenina (r= -0,80; p = 0,00). El valor medio del índice de función sexual femenina fue significativamente menor en las pacientes con actividad severa de la enfermedad (14,60 ± 9,50). Conclusión: Este estudio confirma que la AR y el LES producen un deterioro en todos los aspectos de la calidad de vida. En el caso de los pacientes con AR, la actividad de la enfermedad se correlaciona negativamente con la calidad de vida y la función sexual, en tanto que existe una correlación positiva con la depresión y la ansiedad. En los pacientes con LES, la actividad de la enfermedad se correlaciona de manera negativa con la calidad de vida y la disfunción sexual.

Antimalarial-induced retinal toxicity

ABSTRACT Antimalarials are first-line therapies in the management of systemic lupus erythematosus (SLE). Their immunomodulatory effects have been proven and are generally safe. Hydroxychloroquine (HCQ) has the best safety profile of these therapies. However, antimalarial retinopathy can lead to irreversible loss of vision. It is associated more frequently with the use of chloroquine (CQ) than with HCQbut, in general, the incidence of retinal toxicity is low. It is necessary to perform periodic ophthalmological tests from the beginning of treatment to detect patients with incipient retinopathy early, since at this stage withdrawing the drug leads to resolution of the condition. The main risk factors for retinopathy include duration of treatment, dose, chronic kidney disease, and pre-existing retinal or macular disease. The risk of toxicity is very low for doses of HCQ below 5 mg/kg of body weight, so the daily dose should not exceed this threshold. New detection modalities exist for the early detection of asymptomatic HCQ and CQ-induced retinopathy. The ophthalmological study demonstrates permanent retinal pigmentary deposits in the study of the eye fundus. The early detection tests are visual field (VF) together with spectral domain optical tomography (SD-OCT). The multifocal electroretinogram (mfERG) can provide objective corroboration for visual field, and fundus autofluorescence (FAF) can show the topography of lesions. The goal of all these examinations is to detect retinopathy before it is visible in the fundus. Given the low ini tial risk of HCQ or CQ retinopathy with an appropriate dose and absence of significant risk factors, annual screening may be postponed until 5 years of drug exposure have elapsed. Other than drug cessation, no diet or medical treatment has been shown to be effective in preventing, treating, or reducing the risk of antimalarial-induced retinopathy.

RESUMEN Los antimaláricos son fármacos beneficiosos en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico (LES). Su efecto inmunomodulador ha sido demostrado, y son, en general, muy seguros; entre ellos, la hidroxicloroquina (HCQ) ha demostrado el mejor perfil de seguridad. La retinopatía antipalúdica es la toxicidad más grave, ya que puede provocar una pérdida irreversible de la visión. Se asocia, con mayor frecuencia, al uso de cloroquina (CQ) que de HCQ, pero, en general, la incidencia de toxicidad retiniana es baja. Es necesario realizar unas pruebas oftalmológicas periódicas, desde el inicio del tratamiento, para detectar precozmente una retinopatía incipiente, ya que, en esta etapa, la retirada del fármaco conlleva la resolución de la afección. Los principales factores de riesgo de la retinopatía incluyen la duración del tratamiento, la dosis, la enfermedad renal crónica y la enfermedad macular o retiniana preexistente. El riesgo de toxicidad es muy bajo para dosis de HCQ menores de 5 mg/kg de peso corporal real, por lo que la dosis diaria no debe exceder este umbral. Existen nuevas modalidades de detección precoz de la retinopatía inducida por antipalúdicos. El estudio oftalmológico consiste en la demostración de depósitos pigmentarios retinianos permanentes en el estudio del fondo de ojo. Las pruebas de detección precoz son los campos visuales (VF), junto con la tomografía óptica de dominio espectral (SD-OCT). El electrorretinograma multifocal (ERGmf) puede proporcionar una corroboración objetiva de los campos visuales, y la autofluorescencia del fondo de ojo (FAF) la topografía de las lesiones. El objetivo de estos exámenes es detectar la retinopatía antes de que sea visible en el fondo de ojo. Dado el bajo riesgo inicial de retinopatía por HCQ o CQ con una dosis adecuada y en ausencia de factores de riesgo importantes, puede posponerse la revisión anual hasta que hayan transcurrido cinco años de exposición al fármaco. Ninguna dieta o tratamiento médico ha demostrado ser eficaz para prevenir, tratar o reducir el riesgo de retinopatía inducida por HCQ y CQ, salvo la suspensión de la medicación.

Preconception, pregnancy, and lactation in systemic lupus erythematosus patients

ABSTRACT Systemic lupus erythematosus is a complex and chronic disease which impacts on the reproductive function of patients suffering this condition. This assertion is supported by the fact that lupus patients have a smaller family size in comparison to the general population as well as a higher risk of adverse pregnancy outcomes. While this disease per se does not affect fertility, there are several other factors affecting fertility such as age, drugs, disease activity, damage-related disease, and some comorbidities. Currently, there are several interventions to preserve fertility with very good outcomes, among them, cryopreservation or the use of gonadotropin releasing hormone agonists. It is recommended that lupus patients be in low disease activity or in remission for at least six months before conception and pregnancy. If the latter is achieved, multidisciplinary management is very important and recommended, but in particular, physicians must know how to differentiate between a lupus flare and pregnancy-related hypertension. The efficacy and safety of antimalarials throughout pregnancy has been demonstrated so its use must be continued and encouraged. Taking into account all the above, fertility and pregnancy in lupus patients must be an integral part of the management of this disease.

RESUMEN El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad compleja y crónica que afecta la función reproductiva de los pacientes que la presentan, considerando que suelen tener un tamaño familiar reducido en comparación con la población general, así como un riesgo más alto de resultados adversos perinatales. Si bien esta enfermedad per se no afecta la fertilidad, existen otros factores que la alteran, como la edad, los fármacos, la actividad de la enfermedad, el dano relacionado con ella y algunas comorbilidades. En la actualidad, existen numerosas intervenciones para preservar la fertilidad, con muy buenos resultados, entre las cuales se encuentran la criopreservación o el uso de análogos de la hormona liberadora de gonadotropinas. Es recomendable que los pacientes lúpicos se encuentren en baja actividad de la enfermedad o en remisión por al menos seis meses antes de la concepción y el embarazo. Si esto se logra, el manejo multidisciplinario es muy importante y recomendado pero, sobre todo, los médicos deben saber cómo diferenciar entre reactivación de la enfermedad y enfermedad hipertensiva del embarazo. Se ha demostrado la eficacia y la seguridad de los antimaláricos a lo largo del embarazo, por lo cual su uso debe ser continuado y aconsejado. Teniendo en cuenta lo señalado en las líneas precedentes, la fertilidad y el embarazo en pacientes lúpicos deben ser parte del manejo integral de esta enfermedad.

The antiphospholipid syndrome

ABSTRACT APS is a hypercoagulability condition characterized by the development of thrombosis and pregnancy morbidity (recurrent early miscarriages, fetal deaths after the 10th week of gestation and/or premature births), that occur in patients with antiphospholipid antibodies, namely lupus anticoagulant, anticardiolipin antibodies, and anti-(32-glycoprotein-I antibodies. It is usually isolated but can occur in the setting of another autoimmune disease, mainly systemic lupus erythematosus. Moreover antiphospholipid antibodies can be found in individuals without the disease. Treatment of thrombosis is based on indefinite anticoagulation while low-dose aspirin and low molecular weight heparin are the cornerstone of pregnancy morbidity treatment. Catastrophic antiphospholipid syndrome is treated with anticoagulation, plasma-exchange, and corticosteroids. Standardization of serological assays, inclusion of other antibodies and manifestations in the classification criteria, treatment of non-criteria manifestations and refractory cases are areas of uncertainty.

RESUMEN El SAF es una condición de hipercoagulabilidad caracterizada por el desarrollo de trombosis y morbilidad obstétrica (abortos recurrentes, muertes fetales antes de la semana 10 de gestación y/o partos prematuros) en pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos, específicamente el anticoagulante lúpico, los anticuerpos anticardiolipina y anti-(32-glicoproteína-1. En la mayoría de los casos se presenta de forma aislada, pero puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistêmico. Además, los anticuerpos antifosfolipídicos se pueden encontrar en individuos sin la enfermedad. El tratamiento de la trombosis se basa en anticoagulación indefinida, mientras que aspirina a dosis bajas y heparina de bajo peso molecular representan la base del tratamiento de la morbilidad obstétrica. El síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos catastrófico se trata con una combinación de anticoagulación, corticoides y recambios plasmáticos. La estandarización de los ensayos serológicos, la inclusión de otros anticuerpos y otras manifestaciones en los criterios clasificatorios, el tratamiento de las manifestaciones no criterio y de los casos refractarios representan las áreas de incertidumbre del síndrome.

Influence of the environment, gender, and hormones on systemic lupus erythematosus: A narrative review

ABSTRACT Systemic lupus erythematosus (SLE) is a multi-systemic inflammatory autoimmune disease whose etiology is incompletely understood. It is thought that certain environmental exposures'trigger' or accelerate the disease in genetically predisposed individuals. The aim of this narrative review is to provide an overview of the latest findings on established environmental factors related to the pathophysiology of SLE and a brief summary of those for which evidence is beginning to be gathered on their role in SLE.

RESUMEN El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune inflamatoria multisistémica de etiología todavía no claramente dilucidada. Se cree que ciertas exposiciones ambientales pueden desencadenar o acelerar la aparición de la enfermedad en individuos genéticamente predispuestos. Esta revisión narrativa de la literatura aborda los hallazgos más recientes en factores ambientales relacionados con la fisiopatología del lupus eritematoso sistémico y resume brevemente aquellos para los cuales se está comenzando a reunir evidencia sobre su papel en esta enfermedad.