Revista Colombiana de Reumatología

Starting biologic therapy in rheumatoid arthritis. A Colombian experience

Time to and factors associated with initiation of biological therapy in patients with rheumatoid arthritis in Colombia

ABSTRACT Aims: To determine the time Colombian patients with rheumatoid arthritis (RA) are treated with non-biological disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) before changing to biological therapy. Methods: A retrospective cohort study that collected information about the start of antirheumatic treatment in patients of all ages with a diagnosis of RA until the change to biological DMARD therapy. Survival analysis using Kaplan-Meier curves, from 1 January 2007 until 31 December 2013 by SPSS 23.0 for Windows, was made. Results: A total of 3880 patients (75.3% women) with a mean age of 51.3 years started non-biological DMARDs. After 5 years, 234 patients (6.0%) initiated biological DMARD therapy in 17.5 ± 13.9 months. The use of glucocorticoids (OR: 2.49; 95% CI: 1.658-3.732), having any comedication (OR: 1.83; 95%CI: 1.135-2.966) and being treated in the city of Bogota (OR: 2.30; 95%CI: 1.585-3.355) or in the cities of the Colombian Atlantic coast (OR: 2.848; 95%CI: 1.468-5.524) were associated with a higher likelihood of biological DMARD initiation. Whereas the initiation of therapy with methotrexate (OR: 0.04; 95% CI: 0.014-0.108; p < 0.001) or chloroquine (OR: 0.13; 95% CI: 0.092-0.187; p < 0.001) or receiving antihypertensive medication (OR: 0.64; 95% CI: 0.421-0.960; p = 0.031) was associated with a significant reduce in likelihood. Conclusion: After 5 years of non-biological DMARD therapy, 6.0% of people with RA started biological DMARDs. Receiving glucocorticoids, having any comedication, being treated in Bogota City or cities of the Colombian Atlantic coast affected the probability of switching to biological therapy in these patients.

RESUMEN Objetivo: Determinar el tiempo transcurrido desde que pacientes de Colombia con artritis reumatoide (AR) en tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad no biológicos (FAMEs) cambian a terapia con biológicos. Materiales y métodos: Estudio de cohorte retrospectiva que recogió información sobre inicio de tratamiento antirreumático en pacientes de todas las edades con diagnóstico de AR hasta que pasaron a terapia con FAMEs biológicos. Se hizo un análisis de sobrevida, utilizando curvas de Kaplan-Meier, desde el 1 de enero de 2007 hasta el 31 de diciembre de 2013 mediante SPSS 23.0 para Windows. Resultados: Un total de 3880 pacientes iniciaron terapia con FAMEs no biológicos, (75,3% fueron mujeres) con una edad media de 51,3 anos. Tras cinco años de seguimiento, 234 pacientes (6,0%) iniciaron FAMEs biológicos en promedio a los 17,5 ± 13,9 meses. El uso de corticoides (OR: 2,49; IC95%: 1,658-3,732; p<0,001), recibir alguna comedicación (OR: 1,83; IC95%: 1,135-2,966), ser tratado en Bogotá (OR: 2,30; IC95%: 1,585-3,355), en las ciudades de la costa Atlántica (OR: 2,848; IC95%: 1,468-5,524) estuvieron asociados con una mayor probabilidad de inicio de biológicos mientras que el uso de metotrexate (OR: 0,04; IC95%: 0,014-0,108) o cloroquina (OR: 0,13; IC95%: 0,092-0,187) o recibir medicación antihipertensiva (OR: 0,64; IC95%: 0,421-0,960) redujeron la posibilidad. Conclusiones: Después de cinco años de terapia antirreumática convencional, un 6,0% de pacientes con AR inició terapia con FAMEs biológicos. Recibir corticoides, recibir comedicación, ser tratado en Bogotá o la costa Atlántica afectan la probabilidad de cambiar a terapia biológica.

**Role of TNF-Alpha and IL10 genes in the development and clinical manifestations of psoriatic arthritis**

RESUMEN Objetivo: Evaluar el impacto de los polimorfismos de los genes TNFA e IL10 y su asociación con el fenotipo clínico de la artritis psoriásica (APs). Materiales y métodos: Se incluyó a 104 individuos venezolanos, no relacionados, agrupados en 52 pacientes con APs, que reunieron los criterios CASPAR, y 52 individuos sanos, sin antecedentes familiares de psoriasis. Los polimorfismos de los genes TNFA e IL10 se determinaron por PCR-SSP. Resultados: El genotipo GA y alelo A del polimorfismo TNFA-238G/A parecen conferir protección contra el desarrollo de APs (OR: 0,31, IC del 95%: 0,92 -1,05, p: 0,02). El genotipo GA del polimorfismo TNFA-308G/A está asociado con una edad de inicio de APs tardía (GA = 60 ± 13,17 arios vs. GG = 43,55 ± 14,29 años; p = 0,002) y el genotipo GG del polimorfismo IL10-1082A/G con un intervalo mayor entre el inicio de la psoriasis y el desarrollo de la APs (GG = 27,4 ± 24,11 años, GA = 5,47 ± 7,23 años, AA = 7,86 ± 8,51 años, p = 0,001). Los genotipos CC de IL10-819 C/T e IL10-592 C/A confieren riesgo de daño a las articulaciones interfalángicas distales (OR: 4,79, p=0,026). Conclusiones: El polimorfismo TNFA-238G/A desempeña un papel importante en el desarrollo de la APs en mestizos venezolanos. Asimismo, los polimorfismos TNFA-308G/A, IL10-1082A/G, -819C/T y -592C/A pueden modificar la expresión clínica de la APs.

ABSTRACT Objective: To evaluate the impact of polymorphisms of TNF-alpha (TNFA) and IL10 genes and their association with clinical phenotypes of psoriatic arthritis (PsA). Materials and methods: The study included 104 unrelated Venezuelan individuals, grouped into 52 patients with PsA, who fulfilled the CASPAR criteria, and 52 healthy individuals with no family history of psoriasis. The polymorphisms of the TNFA and IL10 genes were determined by Single Specific Primer-Polymerase Chain Reaction (SSP-PCR). Results: The GA genotype and A allele of the TNFA-238G/A polymorphism appears to confer protection against the development of PsA (OR: 0.31, 95% CI: 0.92-1.05, p = 0.02). The GA genotype of the TNFA-308G/A polymorphism is associated with a late onset age of PsA (GA = 60±13.17 years vs. GG = 43.55±14.29 years, p = 0.002), and the GG genotype of the IL10 -1082A/G polymorphism with a longer time interval between the onset of psoriasis and the development of PsA (GG = 27.4±24.11 years, GA = 5.47±7.23 years, AA = 7.86±8.51 years, p = 0.001). The CC genotypes of IL10-819 C/T and IL10-592 C/A confer risk of damage to distal interphalangeal joints (OR: 4.79, p = 0.026). Conclusions: The TNFA-238G/A polymorphism plays an important role in the development of PsA in mixed-race Venezuelans. Likewise, TNFA-308 G/A, IL10 -1082 A/G, -819C/T, -592C/A polymorphisms may modify the clinical expression of PsA.

Use of factor Xa inhibitors in antiphospholipid antibodies syndrome: A series of seven cases

RESUMEN Introducción: El síndrome antifosfolípido se caracteriza por la presencia de anticuerpos contra fosfolípidos de membrana y manifestaciones clínicas, principalmente trombóticas y obstétricas. Su tratamiento se basa en la anticoagulación indefinida, generalmente con warfarina, la cual, por diversos factores, no siempre es factible por lo que es necesario el uso de terapias alternativas. Objetivo: Describirla experiencia con rivaroxabán en pacientes con síndrome antifosfolípido. Materiales y métodos: Estudio descriptivo en el que se evaluaron pacientes que cumplieron los criterios de Sydney de 2006 para síndrome antifosfolípido y que recibieron anticoagulación con rivaroxabán a dosis de 20 mg día en 2 hospitales de referencia en Medellín (Colombia), entre enero de 2012 y abril de 2015. Resultados: Se incluyeron 7 pacientes con una media de edad de 36,6 ± 10,8 arios (rango: 2355). De estos, 4 individuos tenían trombosis venosa, 5 trombosis arteriales, 5 anticuerpos anticardiolipinas positivos, 3 anticoagulante lúpico positivo, 2 pacientes tenían anti-f32 glicoproteína positivo y un paciente triple positividad de anticuerpos. La mediana de utilización de la warfarina fue de 15 meses (rango: 1-36). Las razones para el inicio de rivaroxabán fueron: sangrado (n = 2), rango subterapéutico de anticoagulación (n = 2), toxicodermia (n = 1), intolerancia gastrointestinal (n = 1) y retrombosis (n = 1). El tiempo de uso fue 17,9 ± 13,4 meses (rango: 3-34) y durante el periodo de seguimiento no se presentaron eventos adversos, pero sí 2 episodios nuevos de trombosis. Conclusión: El uso de inhibidores del factor Xa en una serie de pacientes con síndrome antifosfolípido e imposibilidad para el uso de warfarina mostró un adecuado perfil de seguridad; no obstante, hubo 2 episodios recurrentes de trombosis.

Background: Antiphospholipid syndrome is an autoimmune disease with antibodies against membrane phospholipids with mainly thrombotic and/or obstetric manifestations. Its treatment is generally based on indefinite anticoagulation, usually with warfarin, and which, for various factors, is not always feasible, making it necessary to use alternative therapies. Objective: To describe the experience with rivaroxaban in patients with antiphospholipid syndrome. Materials and methods: A descriptive study was conducted on subjects that met the 2006 Sydney criteria for antiphospholipid antibodies syndrome and received anticoagulation with rivaroxaban at 20mg daily dose in 2 reference hospitals in Medellin, Colombia, between January 2012 and April 2015. Results: The study included 7 patients, with a mean age of 36±10.8 years (range 23-55). Four patients had venous thrombosis, 5 arterial, 5were positive for anticardiolipin antibodies, 3 reactive to lupus anticoagulant, 2 anti-β2 glycoprotein positive subjects, and one patient had triple antiphospholipid antibody positivity. The median time of warfarin use was 15 months (RIQ 1-36). The reasons for starting rivaroxaban were: bleeding (n = 2), sub-therapeutic coagulation ranges (n = 2), toxicoderma, gastrointestinal intolerance, and re-thrombosis (n = 1, each). The time of use was 17.9±13.4 months (range: 3-34). There were 2 recurrent cases of thrombosis during follow-up, and no adverse events. Conclusion: The use of factor Xa inhibitors in a series of patients with antiphospholipid syndrome and unable to use warfarin showed an adequate safety profile; however, 2 recurrent episodes of venous thrombosis occurred.

ABSTRACT Background: Antiphospholipid syndrome is an autoimmune disease with antibodies against Received 31 January 2017 membrane phospholipids with mainly thrombotic and/or obstetric manifestations. Its treat-Accepted 7 July 2017 ment is generally based on indefinite anticoagulation, usually with warfarin, and which, for Available online 29 September 2018 various factors, is not always feasible, making it necessary to use alternative therapies. _ Objective: To describe the experience with rivaroxaban in patients with antiphospholipid syndrome. Materials and methods: A descriptive study was conducted on subjects that met the 2006 Sydney criteria for antiphospholipid antibodies syndrome and received anticoagulation with rivaroxaban at 20 mg daily dose in 2 reference hospitals in Medellin, Colombia, between January 2012 and April 2015. Results: The study included 7 patients, with a mean age of 36±10.8 years (range 23-55). Four patients had venous thrombosis, 5 arterial, 5 were positive for anticardiolipin antibodies, 3 reactive to lupus anticoagulant, 2anti-(32 glycoprotein positive subjects, and one patient had triple antiphospholipid antibody positivity. The median time of warfarin use was 15 months (RIQ 1-36). The reasons for starting rivaroxaban were: bleeding (n = 2), sub-therapeutic coagulation ranges (n = 2), toxicoderma, gastrointestinal intolerance, and re-thrombosis (n = 1, each). The time of use was 17.9±13.4 months (range: 3-34). There were 2 recurrent cases of thrombosis during follow-up, and no adverse events. Conclusion: The use of factor Xa inhibitors in a series of patients with antiphospholipid syndrome and unable to use warfarin showed an adequate safety profile; however, 2 recurrent episodes of venous thrombosis occurred.

Pharmacogenomics of etanercept, infliximab, adalimumab and methotrexate in rheumatoid arthritis. A structured review

RESUMEN Introducción: La variabilidad genética individual favorece que la capacidad de respuesta y toxicidad a los fármacos sea diferente en cada persona. En la artritis reumatoide se reportan índices de respuesta a los medicamentos etanercept, infliximab, adalimumab y metotrexato cercanos al 60%. Esta variabilidad puede explicarse por polimorfismos genéticos característicos de cada paciente. Objetivo: Identificar polimorfismos genéticos reportados en artículos científicos que pueden afectar la farmacocinética y la farmacodinámica de etanercept, infliximab, adalimumab y metotrexato, y su respuesta en pacientes con artritis reumatoide. Materiales y método: Se realizó una búsqueda sistemática en PubMed/Medline, con los términos clave: «rheumatoid arthritis» and «pharmacogenomic» and «polymorphisms» and «metotrexato» and «infliximab» and «adalimumab» and «etanercept» obteniendo 164 artículos, 117 no duplicados y 19 artículos que cumplieron los criterios de inclusión. Resultados: De los 19 artículos, 2 reportaron polimorfismos que afectan la farmacocinética de infliximab, adalimumab, etanercept y metotrexato, y 17, la farmacodinámica. En los 19 artículos se identificaron 23 polimorfismos de relevancia clínica en población europea, japonesa, jordana e india. Conclusiones: Se identifican 23 polimorfismos de relevancia clínica, los cuales podrían ser el soporte para el diseño de un test de secuenciación específica en pacientes con artritis reumatoide, en los que se considere la utilización de infliximab, adalimumab, etanercept o metotrexato. La utilidad práctica de este tipo de estrategia requiere ser evidencia en estudios clínicos específicos, relacionados con una prescripción orientada por test genéticos y personalizada, y su efecto sobre la efectividad y seguridad de la farmacoterapia con estos medicamentos.

ABSTRACT Introduction: Individual genetic variability favors the capacity of response and toxicity to the drugs is different in each person. Rheumatoid arthritis reported rates of response to the drugs etanercept, infliximab, adalimumab and methotrexate is close to 60%. This variability can be explained by genetic polymorphisms characteristic of each patient. Objective: To identify genetic polymorphisms reported in scientific articles that may affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of etanercept, infliximab, adalimumab, and methotrexate, and their response in patients with rheumatoid arthritis. Materials and method: A systematic search was performed in PubMed and Medline, with the key terms: "rheumatoid arthritis" and "pharmacogenomic" and "polymorphisms" and "methotrexate" and "infliximab" and "adalimumab" and "etanercept", obtaining 164 articles, 117 non-duplicates, and 19 articles that met the inclusion criteria. Results: Of the 19 articles, 2 reported polymorphisms affecting the pharmacokinetics of infliximab, adalimumab, etanercept, methotrexate, and 17, pharmacodynamics. In the 19 articles, 23 polymorphisms of clinical relevance were identified in European, Japanese, Jordanian, and Indian populations. Conclusions: A total of 23 polymorphisms with clinical relevance were identified, which could be the basis for the design of a specific test sequencing in rheumatoid arthritis patients being considered for treatment with infliximab, adalimumab, etanercept, or methotrexate. The practical usefulness of this strategy requires evidence in specific clinical studies, associated with a targeted and personalized genetic test, and its effect on the effectiveness and safety of drug therapy with these drugs prescription.

T-cell activation, alterations in systemic lupus erythematosus: A narrative review

Resumen La activación de los linfocitos T se inicia a través de la presentación de antígenos endógenos o exógenos por células presentadoras de antígenos a través del complejo mayor de histocompatibilidad, el cual se une a un receptor especializado presente en los linfocitos T. Este reconocimiento desencadena una cascada de señalización intracelular que conlleva a un aumento en la expresión de integrinas, modificaciones del citoesqueleto y producción de factores de transcripción involucrados en la liberación de citocinas y mediadores inflamatorios. Uno de los inductores más importantes en la activación celular es el complejo enzimático con acción tirosina cinasa. Las cinasas que pertenecen a la familia SRC (SFK), FYN y LCK están involucradas en un gran número de procesos importantes en la activación, modulación de la respuesta linfocitaria y el desarrollo de enfermedades autoinmunes. La regulación de la señalización de las cinasas, así como de proteínas adaptadoras involucradas en la activación del linfocito T, son fundamentales para mantener el umbral de activación y modulación de la respuesta del linfocito. La fosforilación de sitios de regulación positiva de estas proteínas es importante para permitir una configuración activa de la proteína y de esta forma su máxima capacidad como cinasa. La fosforilación de los sitios de regulación negativa conlleva a una configuración cerrada de la proteína de tal forma que reduce su función de cinasa e inhibe su función. Las alteraciones en la señalización por modificación de algunas proteínas citoplasmáticas se asocian en algunos casos al desarrollo de enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso sistémico. En condiciones fisiológicas, el complejo receptor de linfocitos T se reagrupa con complejos proteicos que interactúan armónicamente para generar una sen al interna. Los eventos de señalización alterados son en parte los responsables de una expresión anómala de citocinas, entre ellas la interleucina-6 (IL-6), IL-10, IL-2, IFN y CD40 ligando; estas modificaciones alteran la capacidad de los linfocitos T para sobre estimular a los linfocitos B, traduciéndose en un aumento en la producción de autoanticuerpos y en el desencadenamiento de la enfermedad autoinmune.

Abstract The activation of T cells is initiated by the presentation of exogenous or endogenous antigens, by antigen presenting cells through the major histocompatibility complex, which binds to a special receptor on T cells. This recognition triggers a cascade of intracellular signaling that leads to an increase in integrin expression, cytoskeletal modifications, and transcription factors production involved in the liberation of cytokines and inflammatory mediators. One of the most important inducers in cell activation is the enzymatic complex with tyro-sine kinase action. The kinases which belong to the SRC (SFK) LCK and FYN family have been involved in a large number of important processes in the activation and modulation of the T cells response, as well as in the development of autoimmune diseases. Regulating the kinases signaling, as well as the adapter proteins involved in T cell activation, is essential for maintaining an activation threshold, as well as the modulation of cell response. The phosphorylation of the positive regulation sites of these proteins is important to allow an active configuration of the protein and thereby its maximum capacity as kinase. The phosphorylation of negative regulation sites leads to a closed configuration of the protein that reduces its kinase function, and thereby inhibits its own function. The alteration in signaling by the modification of certain cytoplasmic proteins in some cases is associated with the development of autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus. Under physiological conditions the T cell receptor complex regroups with protein complexes that interact harmonically to generate an internal signal. The altered signaling events are partly responsible for an anomalous expression of cytokines, including the interleukin-6 (IL-6), IL-10, IL-2, IFN, and CD40 linking, these modifications affect the cells ability to over-stimulate T and B cells, resulting in an increased production of autoantibodies and the triggering of the autoimmune disease.

Hematological changes as the initial manifestation of primary Sjögren's syndrome

RESUMEN Se presenta el caso de una mujer de 50 arios de edad con cuadro de hemorragia uterina anormal persistente, síndrome anémico secundario, astenia y adinamia, en quien se documenta bicitopenia con anemia normocítica normocrómica y trombocitopenia. Después de realizar un minucioso estudio de las causas de la bicitopenia, se diagnostica síndrome de Sjögren primario, en ausencia de síntomas secos.

ABSTRACT The case is presented of a 50-year-old woman with persistent abnormal uterine bleeding, secondary anemia, adynamia, and asthenia, in whom bicytopenia is documented with microcytic normochromic anemia and thrombocytopenia. After conducting a thorough study of the causes of bicytopenia, the diagnosis of Sjögren's syndrome was made, in the absence of dry symptoms.

Sulphasalazine-induced eosinophilia and systemic symptoms: A case report

RESUMEN La reacción a drogas con eosinofilia y síntomas sistémicos es una condición debida a una lista extensa de medicaciones, entre las que se encuentra la sulfasalazina. El compromiso es muy variado, desde rash cutáneo hasta afectación visceral acompañado de eosinofilia, que en ocasiones puede llevar a la muerte. El pilar del tratamiento es la suspensión del medicamento agresor y el uso de corticosteroides orales e intravenosos dependiendo de la severidad del cuadro.

ABSTRACT Drugs reactions with eosinophilia and systemic symptoms can be caused by an extensive list of medications, including sulphasalazine. The compromise is very varied, from skin rash to visceral involvement, accompanied by an eosinophilia that can sometimes lead to death. The cornerstone of the treatment is the suspension of the aggressive medication and the use of oral and intravenous corticosteroids, depending on the severity of the condition.

Eosinophilic fasciitis: a case report

RESUMEN La fascitis eosinofílica es una enfermedad rara del tejido conectivo que se caracteriza por induración y engrosamiento progresivo y simétrico de la piel y del tejido celular subcutáneo localizado, principalmente, en las extremidades. Además de las manifestaciones cutáneas hay compromiso articular, muscular y, en casos excepcionales, compromiso sistémico. Su diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos, eosinofilia en sangre periférica y la toma de una biopsia profunda de piel, que incluya la fascia donde se evidencia un infiltrado compuesto por linfocitos y eosinófilos. El tratamiento de elección son los esteroides sistémicos acompanados de medicamentos inmunosupresores.

ABSTRACT Eosinophilic fasciitis is a rare connective tissue disease. It is characterised by a progressive and symmetrical induration and thickening of the skin and soft tissues of the limbs. In addition to the skin manifestations, the joints and muscles are also involved, and in rare cases there can be systemic involvement. The diagnosis of EF is based on clinical findings, the presence of peripheral blood eosinophilia, and a full-thickness biopsy that should include the deep fascia in order to show the inflammatory infiltration that is mostly composed of lymphocytes and eosinophils. Systemic corticosteroids remain the treatment of choice and may be combined with an immunosuppressive drug.

Clinical spectrum of IgG4-related disease in Colombia

RESUMEN La enfermedad relacionada con IgG4 es una condición inflamatoria sistémica, caracterizada por la infiltración de diversos órganos por complejos formados por células plasmáticas IgG4 positivas, asociadas con niveles elevados de IgG4 en el suero. El diagnóstico de esta enfermedad es complejo y los hallazgos clínicos no son patognomónicos. En esta serie de casos, describimos un amplio espectro clínico en 4 pacientes, en quienes, después de descartar otros diagnósticos, se confirmó la enfermedad relacionada con IgG4. A pesar de que esta enfermedad no es común, se debe considerar entre los diagnósticos diferenciales de enfermedades con afectación de múltiples órganos. Este reporte de pacientes con enfermedad relacionada con IgG4, en Colombia, resalta un amplio espectro de presentaciones clínicas, incluyendo estenosis subglótica, pancreatitis autoinmune, fibrosis retroperitoneal y compromiso sistémico.

ABSTRACT IgG4-related disease is an inflammatory systemic condition noted by the infiltration of different organs by IgG4-bearing plasma cells, as well as elevated serum IgG4 levels. Diagnosis of this condition is complex, and clinical findings are not particularly indicative. In this case series, a description is presented on 4 patients with a wide spectrum of clinical manifestations, in whom, after ruling out different options, a diagnosis of IgG4 related disease was confirmed. Despite this disease not being common, it should be considered among the options whenever multiple organs are affected. This report of patients with IgG4-related disease in Colombia highlights a wide spectrum of clinical presentations, including subglottic stenosis, autoimmune pancreatitis, retroperitoneal fibrosis, and systemic compromise.