Revista Colombiana de Reumatología

An old acquaintance with new trends: Systemic lupus erythematosus

Osteoporosis and osteonecrosis in systemic lupus erythematosus

ABSTRACT Half of the patients with systemic lupus erythematosus (SLE) will have a reduced bone density and more than one in ten will develop osteoporosis (OP) prematurely. Multiple risk factors have been related to loss of bone mass, but just a few are modifiable, such as adequate vitamin D and calcium intakes, weight bearing exercise, controlling SLE activity and limiting the use of glucocorticoids (GC). GC have also been strongly associated to osteonecrosis or avascular necrosis (AVN). The main consequences of OP and AVN are fractures, which lead to significant functional limitation, loss of quality of life and increased morbidity. OP-related fractures can be reduced by performing appropriate screening with bone densitometries and providing prophylactic treatment when long-term or high dose GC are needed. No formal screening is available for AVN; but diagnosis is made by imaging (X-ray, bone scan or advanced imaging where appropriate). Aiming for the lowest dose possible of GC in combination with immunosuppression as well as an early recognition of the symptoms will prevent further complications. This manuscript is a practical review of the epidemiology, pathophysiology, and management of OP and AVN in patients with SLE, based on the available evidence and guidelines.

RESUMEN La mitad de los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) tendrá una densidad ósea disminuida, y más de uno de cada 10 desarrollará osteoporosis (OP) prematuramente. Son múltiples los factores de riesgo que se han relacionado con la pérdida de la masa ósea, pero solo unos pocos son modificables, tales como la ingesta de niveles adecuados de vitamina D y de calcio, ejercicio con pesas, controlar la actividad del LES, y limitar el uso de glucocorticoides (GC). También se ha encontrado una estrecha relación entre el uso de GC y osteonecrosis o a necrosis avascular (NAV). Las principales consecuencias de la OP y de la NAV son fracturas, que generan una limitación funcional importante, pérdida de la calidad de vida y aumento de la morbilidad. Las fracturas por osteoporosis se pueden reducir mediante un tamizaje adecuado con densitometría ósea y administrando tratamiento profiláctico cuando se requieren GC de largo plazo o a altas dosis. No existe un tamizaje formal para la NAV, pero su diagnóstico se realiza con imágenes (radiografía, gammagrafía ósea o imágenes avanzadas cuando corresponda). El apuntar a la menor dosis posible de GC, en combinación con inmunosupresión, además de la temprana identificación de los síntomas, ayudará a prevenir otras complicaciones. El presente artículo es una revisión práctica de la epidemiología, la fisiopatología y el manejo de la OP y la NAV en pacientes con LES, en función de la evidencia y de las guías disponibles.

Systemic lupus erythematosus, a disease conditioned by the environment

ABSTRACT Systemic lupus erythematosus is an autoimmune disease that involves several systems, affects mainly young adult women, and causes a significant deterioration in quality of life. Different environmental aspects are known to facilitate the development of lupus in predisposed individuals. For several years it has been known that factors such as exposure to UV rays are related to the development of lupus; however, due to factors inherent to globalization, life-style changes, improved knowledge of cell signaling pathways as well as a better understanding of metabolomics, proteomics an genomics, it has been possible to better understand the relationship between cells and their environment. This study based on a narrative review, compiles the existing evidence on different risk factors and the development of lupus, including aspects typical of the Colombian population.

RESUMEN El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune que compromete diferentes sistemas, afecta principalmente a mujeres adultas jóvenes y genera un deterioro significativo de la calidad de vida. Es bien conocido que diferentes aspectos relacionados con la calidad de vida facilitan el desarrollo del lupus en individuos predispuestos. Desde hace varios años se sabe que factores tales como la exposición a los rayos ultravioleta se relacionan con el desarrollo de lupus; sin embargo, debido a factores inherentes a la globalización, a los cambios en los hábitos, a un mayor conocimiento de las vías de señalización celular, así como a una mayor comprensión de la metabolómica, la proteómica y la genómica, ha sido posible entender mejor la relación entre las células y su medio ambiente. En el presente estudio reunimos, a través de una revisión narrativa, la evidencia actual sobre diferentes factores de riesgo y el desarrollo del lupus, incluyendo aspectos típicos de la población colombiana.

Accelerated atherosclerosis and cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus

ABSTRACT Cardiovascular disease (CVD), particularly coronary heart disease and stroke, is one of the most important causes of morbidity and mortality in patients with systemic lupus erythematosus (SLE). The increased prevalence of CVD and subclinical atherosclerosis, even after adjustment for traditional risk factors, are well established. Several associations with disease-related clinical, genetic and immunological features have been identified. The SLE-specific stratification algorithms with emphasis on composite risk-assessment scores including both traditional risk factors and novel biomarkers is recommended. The clinical complexity of accelerated atherosclerosis will most likely require an integrated approach for the identification, treatment, and intensive study into this aspect of SLE that will ultimately lead to improved cardiovascular outcomes for these patients.

RESUMEN La enfermedad cardiovascular (ECV), en particular la enfermedad coronaria y el ictus, es una de las causas más importantes de morbimortalidad en pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES). El aumento en la prevalencia de la ECV y de la aterosclerosis subclínica, aun después del ajuste de los factores de riesgo tradicionales, está claramente establecida. Se han identificado diversas asociaciones con características clínicas, genéticas e inmunológicas relacionadas con la enfermedad. Se recomienda el uso de los algoritmos de estratificación específicos para el LES, con énfasis en los puntajes compuestos de evaluación de riesgo, incluyendo tanto los factores de riesgo tradicionales como los nuevos biomarcadores. La complejidad clínica de la aterosclerosis acelerada muy probablemente requerirá un abordaje integral para la identificación, el tratamiento y el estudio intensivo de este aspecto del LES, que en última instancia permita obtener mejores desenlaces cardiovasculares en estos pacientes.

The heterogeneity of systemic lupus erythematosus: Looking for a molecular answer

ABSTRACT The heterogeneity of SLE is a major limitation when designing clinical trials and understand ing the mechanisms of the disease. The analyses conducted before the new technologies for the identification of the single cell transcriptome focused on the detection of molecular patterns such as interferon signature in total blood or through the analysis of major sepa rate cell populations, such as CD4+ T cells. The analyses of molecular patterns have mainly focused on the transcriptome and DNA methylation changes. The first studies on single cell transcriptomics have now been published for mononuclear blood cells and tissues or the knowledge derived from them, total kidney, tubules and skin keratinocytes. The latter have defined patterns of nonresponse to treatment. However, much work still needs to be done to be able to use these methods in clinical practice.

RESUMEN La heterogeneidad del lupus es una limitante al momento de diseñar estudios clínicos, así como también para nuestra facultad de comprender los mecanismos de la enfermedad. Los análisis previos a las nuevas tecnologías para la detección del transcriptoma de célula única trabajaron en la identificación de patrones moleculares, como la firma del interferón en sangre total, o a través del análisis de poblaciones celulares principales separadas, como son las células T CD4+. Los análisis de patrones moleculares se han enfocado primordialmente en el transcriptoma y en los cambios de metilación del ADN. Ya se han publicado los primeros estudios de transcriptoma de célula única para células sanguíneas mononucleares y para tejidos, riñón total, túbulos y queratinocitos de piel. Estos últimos han definido patrones de no-respuesta al tratamiento. Aún falta mucho para que los métodos o los conocimientos derivados de los mismos sean de utilidad en la práctica clínica.

Catastrophic antiphospholipid syndrome

ABSTRACT The antiphospholipid syndrome (APS) is a systemic autoimmune disease characterized by the development of thrombotic events and/or obstetric morbidity in the presence of antiphospholipid antibodies (aPL), such as the lupus anticoagulant (LA), anticardiolipin antibodies (aCL) or anti- β 2-glycoprotein I antibodies (a β2 GPI). In 1992, Ronald A. Asherson described a very aggressive clinical variant of this syndrome characterized by the development of multiple thrombotic manifestations, simultaneously or in a short period of time. The term catastrophic APS was proposed and since then it is known by this name.

RESUMEN El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad sistêmica autoinmune, caracterizada por el desarrollo de eventos trombóticos y/o morbilidad obstétrica en presencia de anticuerpos antifosfolípidos (aPL), tales como el anticoagulante lúpico (AL), los anticuerpos anticardiolipina (aCL) o anticuerpos anti- β2-glicoproteína I (aβ2GPI). En 1992, Ronald A. Asherson describió una variante clínica muy agresiva de este síndrome, caracterizada por el desarrollo de múltiples manifestaciones trombóticas, de manera simultánea o dentro de un corto periodo de tiempo. Se propuso entonces el término SAF catastrófico y desde entonces se le ha conocido por ese nombre.

The value of repeat kidney biopsy in lupus nephritis. A systematic review

ABSTRACT A renal biopsy is the 'gold standard' for diagnosis and classification of lupus nephritis (LN). The role of repeat renal biopsy in lupus nephritis (LN) to guide treatment or predict prognosis has been controversial. A systematic literature review was conducted based on retrospective and prospective studies. The studies were identified using English electronic scientific databases, including MEDLINE PUBMED, published between January 1990 and August 2020. The eligibility criteria were studies including adult LN patients with at least one follow-up renal biopsy with appropriate longitudinal information. Case reports, studies with incomplete information or including duplicate patients were excluded. Based on the inclusion and exclusion criteria, a total of 73 publications were identified. This study included a total of 1167 repeat biopsies in LN patients from 15 studies. The primary indication for a repeat biopsy was relapse in 44-78% of the cases, and lack of response in 13-51%. Additionally, several repeat biopsies were done according to the protocol, after induction and maintenance therapy. In terms of histopathological class switches, there was a higher frequency of changes from nonproliferative to proliferative lesions. Only two studies provide a definition of histological response. There were often changes in the therapeutic approach after a repeat biopsy. Repeat kidney biopsies are helpful in patients with LN flare/relapse, and in patients with poor treatment response. Histological transformation was a common finding. The histologic and clinical responses are discordant. A repeat biopsy could be of prognostic value for therapeutic decision-making.

RESUMEN La biopsia renal es el «estándar de oro» para el diagnóstico y la clasificación de la nefritis lúpica (NL). El papel de la biopsia renal repetida en nefritis lúpica para orientar el tratamiento o predecir el pronóstico ha sido controversial. Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura basada en estudios retrospectivos y prospectivos. Los estudios se identificaron a través de bases de datos científicas electrónicas en inglés, incluyendo Medline PubMed, de publicaciones entre enero de 1990 y agosto del 2020. Los criterios de elegibilidad fueron estudios que incluyeran a pacientes adultos con NL, quienes tuvieran al menos una biopsia renal de seguimiento, con información longitudinal apropiada. Se excluyeron informes de casos, estudios con información incompleta o con pacientes duplicados. Basándose en los criterios de inclusión y exclusión, se identificaron 73 publicaciones. En la presente revisión se analizaron un total de 1.167 biopsias repetidas en pacientes con NL en 15 estudios. Las principales indicaciones para la biopsia repetida fueron: recidiva en 44-78% de los casos, y falta de respuesta en 13-51%. Adicionalmente, varias biopsias repetidas se hicieron conforme al protocolo, luego de la terapia de inducción y de mantenimiento. Con respecto a los cambios de clase histopatológica, hubo una mayor frecuencia de cambios de lesiones no proliferativas a lesiones proliferativas. Solamente dos estudios ofrecen una definición de respuesta histológica. Con frecuencia hubo cambios en el abordaje terapéutico después de realizar la biopsia repetida. Las biopsias renales repetidas son útiles en pacientes con exacerbación/recidiva y en pacientes con falta de respuesta a tratamiento. La transformación histológica fue un hallazgo frecuente; las respuestas histológicas y clínicas son discordantes. Una biopsia repetida puede ser de valor pronóstico para la toma de decisiones terapéuticas.

Systemic lupus erythematosus and pregnancy: Strategies before, during and after pregnancy to improve outcomes

ABSTRACT Systemic lupus erythematosus is a multisystemic autoimmune disorder that predominantly affects women in reproductive years. Pregnancy in women with SLE is still considered a high-risk condition although several strategies may improve maternal and fetal outcomes. Preconception counseling is fundamental and should include identification of risk factors for adverse pregnancy outcomes, explanation of potential maternal and obstetric complications and timely planning of pregnancy. Risk stratification must consider end-organ damage, comorbidities, disease activity and autoantibodies profile in order to implement an individual-risk pregnancy monitoring plan by a multidisciplinary team. Hydroxychloroquine and low dose aspirin have shown to lower the risk of disease flares and preeclampsia with a good safety profile, so its use during pregnancy in all SLE patients is recommended. Lupus nephritis and preeclampsia share clinical and laboratory features hindering differentiation between both entities. Novel angiogenic markers and fetal ultrasound findings could be helpful in the differential diagnosis, especially after 20 weeks of gestation. Antiphospholipid antibodies, particularly lupus anticoagulant, are closely associated with obstetric complications. Therapy with low dose aspirin and heparin, according to risk profile, may improve live birth rates. Anti-Ro/La antibodies confer risk for neonatal lupus, and therefore preventive therapy and special fetal surveillance should be instituted.

RESUMEN El lupus eritematoso sistémico es un trastorno autoinmune multisistémico que afecta primordialmente a mujeres en edad reproductiva. El embarazo en mujeres con LES aún se considera una condición de alto riesgo, a pesar de que diversas estrategias pueden mejorar los desenlaces maternos y fetales. La asesoría preconcepción es fundamental, y debe incluir la identificación de factores de riesgo de desenlaces adversos del embarazo, una explicación de las posibles complicaciones maternas y obstétricas, así como la planificación oportuna del embarazo. La estratificación de riesgos debe considerar el daño orgánico terminal, las comorbilidades, la actividad de la enfermedad y el perfil de autoanticuerpos, a fin de llevar a cabo un plan de monitoreo de los riesgos individuales del embarazo por parte de un equipo multidisciplinario. La hidroxicloroquina y la aspirina a bajas dosis han demostrado reducir el riesgo de exacerbaciones de la enfermedad y de preeclampsia, con un buen perfil de seguridad, por lo cual se recomienda su uso en todas las pacientes con LES durante el embarazo. La nefritis lúpica y la preeclampsia comparten características clínicas y de laboratorio, obstaculizando la diferenciación entre las 2 entidades. Nuevos marcadores angiogénicos y hallazgos ecográficos fetales pudieran ser de utilidad para el diagnóstico diferencial, especialmente después de las 20 semanas de gestación. Los anticuerpos antifosfolípidos, en particular el anticoagulante lúpico, tiene una estrecha asociación con las complicaciones obstétricas. El tratamiento con aspirina a bajas dosis y heparina, según el perfil de riesgos, puede mejorar las tasas de nacimientos vivos. Los anticuerpos anti-Ro/La representan un riesgo de lupus neonatal, por lo cual debe instituirse tratamiento preventivo y vigilancia fetal especial.

Organ damage in systemic lupus erythematosus

ABSTRACT Damage reflects the irreversible changes that occur in systemic lupus erythematosus (SLE) patients as a consequence of the disease, its treatment or comorbidities. The pattern of damage increases in a steady linear fashion over time. At least half of all patients with SLE will have some form of organ damage 10 years after their diagnosis. Factors associated with the occurrence of damage include older age, disease duration, male gender, non-Caucasian ethnicity, disease activity, corticosteroid use, poverty, hypertension and abnormal illness behaviors. In contrast, antimalarials are protective against damage. Since damage predicts further damage and mortality, prevention of damage accrual should be a major therapeutic goal in SLE. Novel therapies for SLE that achieve better control of the disease and with corticosteroid-sparing properties, may lead to improved outcomes in patients as they will reduce damage accrual and improve survival.

RESUMEN El daño refleja los cambios irreversibles que se producen en los pacientes con lupus eritematoso sistémico (LES) como consecuencia de la enfermedad, de su tratamiento o por causa de comorbilidades. El patrón de dano aumenta de forma lineal, constante a lo largo del tiempo. Al menos la mitad de todos los pacientes con LES presentará alguna forma de daño orgánico 10 años después de haber sido diagnosticados. Entre los factores asociados con el desarrollo de dano encontramos la edad avanzada, la duración de la enfermedad, el sexo masculino, la etnia no caucásica, la actividad de la enfermedad, el uso de corticoesteroides, la pobreza, la hipertensión y comportamientos anormales de la enfermedad; por otra parte, los antimaláricos protegen contra el dano de la enfermedad. Puesto que la presencia de daño es un predictor de danno adicional y de mortalidad, la prevención de acumulación de dano deberá ser un objetivo terapéutico fundamental en LES. Los tratamientos novedosos para el LES que logren un mejor control de la enfermedad y que tengan propiedades ahorradoras de corticoesteroides, podrían lograr mejores desenlaces en los pacientes, pues reducirían el daño acumulado y mejorarían la sobrevida.

Understanding tubulointerstitial injury and repair mechanisms paves the way for renal outcome improvement in lupus nephritis

ABSTRACT Despite improvements in patient survival and quality of life, long-term renal survival has not changed significantly in the recent decades and nephritis relapses affect over 50% of patients with lupus nephritis. Renal fibrosis affecting the tubulointerstitial compartment is a central determinant of the prognosis of any kidney disease. Notwithstanding this evidence, the current 2003 ISN/RPS classification still focuses on glomerular pathology and does not include a mandatory score with clear subcategories of the tubulointerstitial injury in the biopsy. The pathogenesis, and the morphological and molecular characteristics of this process in patients with lupus nephritis will be considered, together with a discussion about the concepts the clinician needs to efficiently address in this injury during daily practice and in future clinical trials. Both tubulointerstitial inflammation and fibrosis are strongly correlated with poor renal outcomes in lupus nephritis, regardless of the extent of glomerular damage. Therefore, it is essential to develop reliable and noninvasive approaches to predict which patients are most likely to develop CKD so that appropriate interventions can be adopted before ESRD is established. Currently, no ideal method for monitoring kidney fibrosis exists, since repeated renal biopsies are invasive. Promising methods for assessing and monitoring fibrosis non-invasively include imaging techniques, such as magnetic resonance imaging or ex vivo confocal microscopy, integrated in computational and digital pathology techniques. Finally, beyond specific immunosuppressive treatment in Lupus Nephritis, identifying and treating cardiovascular risk factors should be a cornerstone of treatment in these patients.

RESUMEN A pesar de las mejoras en la sobrevida de los pacientes y su calidad de vida, la sobrevida renal en el largo plazo no ha cambiado significativamente durante las últimas décadas, y las recidivas nefríticas afectan a más del 50% de los pacientes con nefritis lúpica. La fibrosis renal, que afecta el compartimiento tubulointersticial, es un factor determinante central en el pronóstico de todas las patologías renales. A pesar de la evidencia, la actual clasificación ISN/RPS del 2003 todavía se concentra en la patología glomerular y no incluye un score obligatorio con claras subcategorías de la lesión tubulointersticial en la biopsia. Se hablará de la patogenia y las características morfológicas y moleculares de este proceso en pacientes con nefritis lúpica, así como de los conceptos que el clínico necesita para abordar esta lesión de manera eficiente en su práctica cotidiana y en los estudios clínicos a futuro. Tanto la inflamación tubulointersticial como la fibrosis se relacionan fuertemente con desenlaces renales pobres en la nefritis lúpica, con independencia de la extensión del dañío glomerular. Resulta por lo tanto esencial desarrollar sistemas confiables y no invasivos para predecir cuáles pacientes tendrán mayor probabilidad de desarrollar enfermedad renal crónica, a fin de realizar las intervenciones apropiadas antes de que se establezca la enfermedad renal terminal (ERT). En la actualidad, no existe un método ideal para monitorear la fibrosis renal, dado que las biopsias repetidas son procedimientos invasivos. Algunos de los métodos promisorios para evaluar y monitorear la fibrosis de manera no invasiva son las técnicas de imágenes, tales como la resonancia magnética o la microscopía confocal ex vivo, integradas en técnicas de patología computarizadas y digitales. Finalmente, más allá del tratamiento inmunosupresor específico para la nefritis lúpica, identificar y tratar los factores de riesgo cardiovascular deberá ser uno de los pilares de tratamiento en estos pacientes.

Diagnosis and treatment of articular manifestations of systemic lupus erythematosus

ABSTRACT Articular involvement in Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is well recognized as one of the most common manifestations of the disease. This article reviews the recent knowledge of the clinical manifestations, diagnostic techniques and therapies used for the treatment of joint involvement in SLE. The degree of articular involvement is characterized by widespread heterogeneity in terms of clinical presentation and severity. It may range from minor arthralgia without erosions or deformity to erosive arthropathy and severe functional disability. Inflammatory musculoskeletal manifestations are described as a major cause of pain impacting daily activities and as a major determinant of quality-of-life impairment. Thus, physicians must be aware of articular involvement in SLE. Lupus arthritis diagnosis may be challenging, due to the frequently mild synovitis. The introduction of new more sensitive imaging techniques, such as ultrasound, and MRI have contributed significantly to improving the diagnosis of osteoarticular involvement in SLE. There are several treatment options for the management of joint manifestations in patients with SLE. The choice of treatment will depend on the type and pattern of joint involvement, its severity, and the characteristics of the patient.

RESUMEN El compromiso articular en lupus eritematoso sistémico (LES) es bien reconocido como una de las manifestaciones más comunes de la enfermedad. En el presente artículo se revisa la evidencia reciente sobre las manifestaciones clínicas, las técnicas de diagnóstico y los tratamientos utilizados para tratar el compromiso articular en el LES. El grado de compromiso articular se caracteriza por la amplia heterogeneidad en su presentación clínica y su gravedad. Puede variar desde artralgia leve sin erosiones o deformidad, hasta una artropatía erosiva y discapacidad funcional. Se describen las manifestaciones inflamatorias musculoesqueléticas como la principal causa de dolor que afecta las actividades de la vida cotidiana y como uno de los principales factores determinantes del deterioro de la calidad de vida. Por lo tanto, los médicos deben estar conscientes del compromiso articular en LES. El diagnóstico de la artritis lúpica puede ser difícil debido a la sinovitis, usualmente leve. El advenimiento de nuevas técnicas de imágenes más sensibles, como la ecografía y la resonancia magnética, ha contribuido significativamente a mejorar el diagnóstico del compromiso osteoarticular en LES. Existen varias opciones de tratamiento para las manifestaciones articulares en pacientes con LES. La opción de tratamiento dependerá del tipo y del patrón del compromiso articular, así como de las características del paciente.

Treat to target in systemic lupus erythematosus

ABSTRACT Systemic lupus erythematosus (SLE) is the most representative disorder within systemic autoimmune diseases. The treat-to-target strategy in SLE was established half a decade ago and, since then, remarkable advances have been made. An international consensus has defined and unified the term remission and also low disease activity has been proposed as an alternative and, perhaps, more realistic target. Both of them have proven to be meaningful in terms of improving several outcomes, and have opened the path for future research in clinical trials.

RESUMEN El lupus eritematoso sistémico (LES) es el trastorno más representativo dentro de las enfermedades autoinmunes sistémicas. La estrategia de tratamiento por objetivos en el LES se estableció hace media década y desde entonces se han producido notables avances. Un consenso internacional ha definido y unificado el término remisión y también se ha propuesto la baja actividad de la enfermedad como un objetivo alternativo y quizás más realista. Ambos han demostrado ser significativos en cuanto a la mejora de varios resultados y han abierto el camino para futuras investigaciones en ensayos clínicos.