Revista Colombiana de Cancerología

Redefining the plan: new oncogenic ways and new paradigms in acute and chronic leukaemias

**Methylation analysis of the CDKN2B and DBC1 tumour suppressor genes in leukaemia patients in Colombia**

Objetivo: Analizar la metilación en los promotores de los genes CDKN2B y DBC1 en muestras de pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloblástica aguda (LMA) y leucemia mieloide crónica (LMC). Además, correlacionar el perfil de metilación de los pacientes con los hallazgos citogenéticos. Materiales y métodos: Se evaluaron 56 pacientes con leucemias: 24 con LLA, 16 con LMA y 16 con LMC. El ADN extraído se modificó con bisulfito de sodio. Se realizó un análisis de metilación en los genes CDKN2B y DBC1 mediante la PCR específica de metilación (MS-PCR). Las muestras positivas por la técnica MS-PCR fueron secuenciadas. Resultados: Se encontró una frecuencia total de metilación del 87,5%. El gen CDKN2B se encontró metilado en el 75% de LLA y de LMC, y del 62% en LMA. El gen DBC1 se encontró metilado en el 96% de LLA, el 94% de LMA y del 68,8% en LMC. El gen más frecuentemente metilado en todas las muestras fue DBC1. De los tres tipos de leucemias, la LLA fue la que presentó los mayores porcentajes de metilación. El 62,5% de la muestras tenían metilado ambos genes. Las muestras con cariotipo normal presentaron una alta frecuencia de metilación de CDKN2B y DBC1. Conclusiones: En este estudio se demostró, por primera vez en pacientes colombianos con leucemias, que la metilación de los genes CDKN2B y DBC1 es un evento frecuente. Los hallazgos indican que la metilación de genes supresores de tumores es una vía molecular alterna que podría estar relacionada con el desarrollo de neoplasias hematológicas.

Objective: To perform a methylation analysis in the CDKN2B and DBC1 gene promoters in samples from Colombian patients with acute lymphoblastic leukaemia (ALL), acute myeloid leukaemia (AML), and chronic myeloid leukaemia (CML), and to correlate the methylation profile with cytogenetic findings. Material and methods: The study included a total of 56 bone marrow samples, 24 from patients with ALL, 16 from AML patients, and 16 from CML patients. DNA was extracted from these samples and converted with sodium bisulphite. Methylation analysis was performed using methylation specific PCR (MS-PCR). The samples that were positive for MS-PCR were sequenced to confirm the results. Results: A total methylation frequency of 87.5% was found. CDKN2B gene promoter hypermethylation was found in 75% of ALL and CML samples, and 62% in AML; while DBC1 gene promoter hypermethylation was found in 96% of the samples of ALL, 94% of AML, and in 68.8% of CML. The most frequently methylated gene in all samples was DBC1. ALL was the type of leukaemia that had the highest percentages of methylation. Almost two-thirds (62.5%) of the samples had both methylated genes. Samples with normal karyotype had a high frequency of methylation in CDKN2B and DBC1 genes. Conclusions: This study showed, for the first time in Colombian patients with leukaemia, that methylation of DBC1 and CDKN2B genes is a common event. Our findings indicate that methylation of tumour suppressor genes is an alternate genetic pathway related to the development of haematological malignancies.

Prognostic factors of remission in patients with acute lymphoblastic leukemia after a first relapse

Objetivos: Identificar aquellos factores que impactan en la respuesta terapéutica para alcanzar una segunda remisión (2 RC) en pacientes con leucemia aguda linfobl´stica (LAL) en recaída. Métodos: Estudio observacional y analítico anidado en una cohorte retrospectiva de adultos (>18 años) portadores de LAL que fueron atendidos durante 2008-2014 y que interrumpieron el protocolo HGMLAL07 al detectarse recaída e iniciaron otro esquema. Resultados: Se estudiaron 69 pacientes y el 62,3% (n = 43) correspondía a hombres. La media de edad fue de 29 años. Los regímenes terapéuticos empleados fueron: alta intensidad (55,1%) [Hyper-CVAD (n = 34), IDA-Flag (n = 1), mitoxantrona-DARAC (n = 3) ], moderada intensidad (4,3%) [Esquemas de reinducción (n = 3) ] y tratamiento paliativo de baja intensidad con soporte transfusional (40,6%, n = 28). Solo 19 pacientes (27,5%) integraron una 2 RC. La media de supervivencia fue 120 (2- 575) días y el 29% sobrevivió al año de seguimiento. El uso de un segundo régimen intensivo o moderado no brindó ventaja sobre el esquema conservador (prueba log-Rank, p = 0,812). Ninguna variable demostró valor pronóstico sobre la supervivencia a 1 año. La duración de la primera RC (OR 6,78, p = 0,005, 95% IC: 1,7532-26,2803) y recibir un primer tratamiento intensivo (OR 0,22, p = 0,018, 95% IC: 0,0661-0,7813) fueron variables pronósticas de falla terapéutica para alcanzar la 2 RC. Conclusiones: Poseer una primera RC < 1 año fue un factor de riesgo importante para no integrar una 2 RC. No se identificaron factores pronósticos de supervivencia ni superioridad de alguno de los esquemas de rescate empleados.

Aims: To identify those factors that affect therapeutic response to achieve a second remission (2 RC) in patients with acute lymphoblastic leukaemia (ALL) in relapse. Methods: Observational, descriptive and analytical study nested in a retrospective cohort of adults (> 18 years-old) ALL carriers treated during the period from 2008 to 2014 that disrupted the HGMLAL07 protocol when relapse was detected and began another therapeutic scheme. Results: The study included 69 patients, of whom 62.3% (n = 43) were males, and the mean age was 29 years-old. The therapeutic regimens used were: high intensity (55.1%) [Hyper-CVAD (n = 34), IDA-Flag (n = 1), mitoxantrone-DARAC (n = 3) ], moderate intensity (4.3%) [Re-induction schemes (n = 3) ], and palliative treatment of low intensity with transfusion support (40.6%, n = 28).Only 19 patients (27.5%) achieved a 2 RC. The median overall survival was 120 (2-575) days, 29% of patients were alive at one year. Using a high or moderate intensity regime as the rescue scheme gave no advantage over the conservative one (log-rank test, P = .812). None of the variables showed prognostic value of survival at one year. The duration of the first RC (OR 6.78, P = .005, 95% CI; 1.75 -26.28) and receiving high intensity treatment (OR 0.22, P = 018, 95% CI: 0.06 -0.78) were predictors of treatment failure to achieve 2 RC. Conclusions: To achieve a first RC < 1 year was an important risk factor for not achieving a 2 RC. No prognostic factors for survival were identified. None of the schemes used for rescue showed superiority.

Productividad científica de las líneas de investigación y su contribución para el control del cáncer en Colombia: Scientific production of the research lines and its contribution for the control of cancer in Colombia

Introducción: En 2007 el Instituto Nacional de Cancerología (INC) realizó un ejercicio para la definición de ocho líneas de investigación que abarcan temáticas para poder enfocar la investigaciónen cáncer en Colombia y poder realizar una priorización acertada de las temáticas a investigar. Objetivo: Evaluar la productividad en términos de artículos científicos generados y la formación de recurso humano de cada una de las líneas de investigación. Métodos: Se realizó la búsqueda de grupos de investigación con producción en cáncer en la plataforma ScienTI del Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnología e Innovación de Colombia (Colciencias), con fecha de corte a julio de 2013. Estos grupos fueron clasificados en las líneas de investigación correspondientes según el contenido de los productos evaluados y fueron cuantificados. Resultados: La línea de Biología del cáncer fue la que mayor cantidad de productos generó, tanto en números absolutos como en cocientes ajustados por número de grupos vinculados y evidenciando que es la más consolidada. La línea de Diagnóstico y tratamiento, aunque registró la mayor cantidad de grupos vinculados, tuvo una productividad ajustada por grupo inferior a la de otras líneas. Las dos líneas más rezagadas fueron las líneas de Servicios oncológicos y de Actuar político y cáncer. Conclusiones: El hecho de que las líneas tengan tantas diferencias en su proceso de consolidación en Colombia supone que existen líneas que requieren del diseño y la implementación de estrategias que las fortalezcan, mediante acciones que involucren la gestión del conocimiento y la tecnología, y la formación y el desarrollo del talento humano.

Introduction: In 2007, the Instituto Nacional de Cancerología (INC) of Colombia carried out an exercise by defining eight lines for research, which included topics for focusing on cancer research in Colombia, as well as setting out to prioritise certain topics to investigate. Objective: To evaluate the productivity of these cancer research lines in terms of the training of human resources and the quantity of published scientific articles. Methods: After defining the key words, a search was made in the ScienTI platform of the Administrative Department of Science, Technology and Innovation of Colombia (Colciencias), up to a cut-off date of July 2013, in order for identify scientific productivity of groups, institutions, projects, and products for each cancer research line. Results: Cancer Biology was the most consolidated line with the most researchers, groups, projects and products, both in absolute numbers as well in ratios adjusted for number of groups involved. Diagnosis and treatment, although it registered the highest number of groups involved, it had an adjusted productivity lower than other lines. The two least developed lines were Oncology services and updating cancer policy. Conclusion: The fact that research lines have so many differences in their consolidation process in Colombia means that there are some lines need designs and strategies that may strengthen them. This requires actions involving the management of knowledge and technology, as well as the training and development of human resources.

Ectopic Cushing Syndrome: A literature review

El síndrome de Cushing es una enfermedad muy rara pero asociada a una morbimortalidad significativa. Se clasifica como dependiente de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH: tumores hipofisiarios y ectópicos) o independiente de ACTH (lesiones de origen adrenal). En la mayoría de los casos, las lesiones responsables del síndrome corresponden a tumores hipofisiarios, seguida de lesiones adrenales y por último de tumores ectópicos (5-15% de todos los casos). En este artículo se hará una revisión de los aspectos epidemiológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos más importantes de los tumores ectópicos causantes del síndrome de Cushing.

Cushing's syndrome is a very rare disease associated with significant morbidity and mortality. It is classified as adrenocorticotropic hormone (ACTH) dependent (Pituitary and ectopic tumors) or ACTH independent (lesions of adrenal origin). In most cases, pituitary tumors are responsible for the Cushing's syndrome, followed by adrenal lesions and finally by ectopic tumors (5-15% of all cases). This article describes the most important epidemiological, clinical, diagnostic and therapeutic aspects of ectopic tumors causing Cushing's syndrome.

Primary breast squamous metaplastic squamous cell carcinoma of the breast: a rare subtype. Presentation of three cases in the Hospital Universitario del Caribe

De todas las neoplasias malignas de mama los carcinomas ductales son los más frecuentes. Menos del 5% son denaturaleza metaplásica y 0,04%-0,1% presentan diferenciación de células escamosas, subtipo que se considera más agresivo. Debido a los pocos casos en la literatura,no hay consenso sobre su diagnósticoy tratamiento. Presentamos tres casos con ese diagnóstico vistos entre 2014 y 2015 en nuestra institución y que corresponden a mujeres de 57, 49 y 65 años sin factores de riesgo y que presentaron cuadros clínicos similares consistentes con aparición de masa de crecimiento rápido. Dos de las pacientes se habían diagnosticado previamente con carcinoma ductal infiltrante de tipo no especial en biopsias por tru-cut con diagnóstico definitivo en la mastectomía radical que reportó en todos los casos carcinoma metaplásico escamoso confirmado por inmunohistoquímica.

Ductal carcinomas are the most common of all breast malignancies, less than 5% are of metaplastic nature, and 0.04% to 0.1% have squamous cell differentiation. These special subtypes are considered more aggressive. Due to the few cases in the literature, there is no consensus about its diagnosis and treatment. Three cases are presented with this diagnosis, seen in our institution between 2014 and 2015. They were women of 57, 49, and 65 years old with no risk factors, and who presented with similar clinical features, consisting of the appearance of a rapid growing mass. Two of the patients had been previously diagnosed with infiltrating ductal carcinoma of no special type by core needle biopsy, with a definitive diagnosis in radical mastectomy, which reported squamous metaplastic carcinoma confirmed by immunohistochemistry.

3-D video-assisted endoscopic axillary thyroidectomy

En la cirugía mínimamente invasiva del cuello poco se ha evolucionado considerando que usualmente se acompaña de disecciones extensas, dolorosas y prolongadas en tiempo operatorio. Este tipo de cirugía que denominamos como: "cirugía en mínimos espacios del cuello", es una línea de trabajo del grupo y a finales del 2015 se inició el programa de cirugía endoscópica de cuello. En junio del 2016 intervinimos una paciente joven con carcinoma papilar de tiroides, utilizando la Tiroidectomía Axilar Endoscópica Video Asistida (TAEVA) con equipo Endoeye Flex 3 D. Se observaron claras ventajas al usarlo, como alta resolución visual, buena profundidad de campo y versatilidad derivada de la flexibilidad de la cámara que evitó el intercambio de lentes rígidos de 0°,30° y70°, lo que acortó el tiempo operatorio. Hasta donde se tiene conocimiento es el primer caso de TAEVA 3 D publicado.

Little has evolved in minimally invasive neck surgery, considering that this is usually accompanied by extensive, painful, and prolonged operative time in dissections. This type of surgery is called "Minimum space surgery of the neck", and is a line of work of our group. For this reason, an endoscopic neck surgery program was started in 2015. A young patient with papillary thyroid carcinoma was intervened in June 2016 using Endoscopic Axillary Video assisted thyroidectomy (TAEVA) with equipment EndoEYE Flex 3 D. Clear advantages were observed including high visual resolution, good depth of field, versatility derived from the flexibility of the camera that avoided the exchange of inflexible 0°,30°, and 70° lenses, and shortening the operating time. To our knowledge, it is the first case of 3 D TAEVA published.