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La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una condición heterogénea con síntomas respiratorios como disnea, tos, expectoración o exacerbaciones debido a una obstrucción persistente y, a menudo, progresiva del flujo de aire 1,2. La prevalencia de la EPOC se calcula alrededor del 10,3 % (IC95%: 8,2-12,8) y se estima que más de 545 millones de personas presentan esta enfermedad 3,4. Los principales factores de riesgo de la EPOC son la exposición persistente a contaminantes ambientales y el envejecimiento de la población 3,4. Esta enfermedad ocupa la tercera causa de morbimortalidad a nivel mundial y representa la quinta carga económica, con un costo anual promedio de USD$ 100.000 millones 1,2. La EPOC es responsable, aproximadamente, de 41,9 muertes por cada 100.000 personas y muchos pacientes con esta condición están subdiagnosticados o reciben terapias subóptimas 1-3.
Una actualización sobre la carga de morbimortalidad asociada a la EPOC revela cambios significativos en las tasas de mortalidad entre 2005-2007 y 2015-2017. Durante este período, la mortalidad global disminuyó 16 % en los hombres, con tasas anuales de 14,0 por cada 100.000, mientras que, en las mujeres, se observó un aumento del 13 %, con tasas anuales de 6,4 por cada 100.000 5. En Europa, se registraron tasas de mortalidad estandarizadas por edad de 3.230 por cada 100.000 hombres y 2.202 por cada 100.000 mujeres para el año 2019 6. Los estudios poblacionales de países latinoamericanos, asiáticos y de Oceanía han descrito un aumento en la mortalidad de las mujeres, incluso alcanzando incidencias mayores a las descritas en hombres 5-7.
Dentro del espectro de enfermedades respiratorias crónicas, la EPOC mantiene su posición como la más prevalente y la que presenta una tasa de mortalidad más elevada 8,9. Su pronóstico se encuentra intrínsecamente vinculado a diversos factores, como la gravedad de la obstrucción del flujo de aire, la frecuencia de exacerbaciones, la edad (especialmente en individuos mayores de 60 años) y la presencia de comorbilidades como hipertensión arterial sistémica, cáncer pulmonar, insuficiencia cardiaca crónica y osteoporosis, entre otras 9. Las comorbilidades suelen ser una constante en pacientes diagnosticados con EPOC y tienen el potencial de agravar la evolución clínica de los síntomas respiratorios, las exacerbaciones y las hospitalizaciones 10. Esto, a su vez, se traduce en un aumento directo de las tasas de mortalidad, el número de hospitalizaciones y los costos asociados al tratamiento 10,11.
Dada la repercusión funcional atribuida a la prevalencia elevada de comorbilidades, el deterioro físico y la fragilidad que caracterizan a los pacientes con EPOC, se plantea la posibilidad de que diversos factores de riesgo estén vinculados con la mortalidad 8,10,11. No obstante, los estudios disponibles han arrojado resultados ambiguos al respecto, especialmente en los países de ingresos bajos y medios donde la enfermedad es una carga considerable para el sistema de salud 8,11.
El objetivo de este estudio fue identificar la incidencia de muerte y las diferentes variables que pueden estar asociadas con un desenlace fatal en pacientes con EPOC en una población colombiana durante 12 meses de seguimiento.
Materiales y métodos
Se realizó un estudio de cohorte, retrospectivo, en sujetos que recibieron atención médica y se sometieron a pruebas de función pulmonar en una clínica de tercer nivel en Colombia durante el período entre el 2015 y el 2019. La revisión de los registros clínicos se efectuó entre los años 2020 y 2021.
Criterios de selección
Se incluyeron pacientes mayores de 40 años que habían sido diagnosticados con EPOC. Este diagnóstico se basó en la presencia de síntomas característicos, como disnea, tos, expectoración o sibilancias, además de exposición previa a factores de riesgo asociados con la enfermedad. Además, se evaluó la obstrucción del flujo de aire mediante la medición de la relación de la capacidad vital forzada y el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1 / CVF), después de la administración de un broncodilatador durante la espirometría, y se consideró obstructivo cuando esta relación fue menor de 0,7 o menor del límite inferior de lo normal 4,11. Se excluyeron pacientes sin información clínica o supervivencia a los 12 meses de seguimiento. Una vez encontrada una historia clínica que cumplía con los criterios de inclusión, se revisaron los desenlaces de interés registrados en los siguientes doce meses.
Variables
La variable dependiente fue la mortalidad a 12 meses y como variables independientes se incluyeron edad, sexo, antecedentes de comorbilidades, características durante el examen físico, exámenes de laboratorio y variables de la espirometría como la capacidad vital forzada (CVF), volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y relación VEF1 / CVF.
Tamaño de muestra
Se ingresaron todos los sujetos que cumplían los criterios de selección del período de estudio. La información se ingresó de manera consecutiva y la recolección de datos fue realizada por personas del grupo de investigación con entrenamiento previo sobre el protocolo y la información por recolectar; se hizo un proceso de doble verificación al momento de transcribir los datos a la base electrónica para disminuir las probabilidades de sesgo de transcripción.
Análisis estadístico
Los datos fueron recopilados en el software de captura de datos electrónicos Research Electronic Data Capture (REDCap) y, posteriormente, analizados en el programa SPSS™, versión 25. Las variables cuantitativas se resumieron en promedios y desviaciones estándar si la distribución era normal, y mediana y rango intercuartílico si la distribución no era normal; las variables cualitativas se resumieron en frecuencias y porcentajes.
La incidencia de mortalidad se obtuvo dividiendo el total de muertes sobre la población de pacientes con diagnóstico de EPOC. Se realizó un análisis bivariado comparando variables cuantitativas de distribución normal con la prueba t de Student y variables de distribución no normal con la prueba de U Mann-Whitney; las variables cualitativas se compararon mediante la prueba exacta de Fisher. Las razones de probabilidad (odds ratio, OR) se calcularon inicialmente para todas las variables y luego se ajustaron mediante una regresión logística binaria con las variables que presentaran plausibilidad biológica para el desenlace de mortalidad y significancia estadística en el análisis bivariado inicial. Se aplicó imputación múltiple para los valores faltantes durante el seguimiento, con un máximo de 9,5 %. Se consideró como estadísticamente significativo un valor p inferior a 0,05.
Consideraciones éticas
El presente trabajo cumplió con las normas éticas contempladas en la Declaración de Helsinki y fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de La Sabana. Se consideró como una investigación sin riesgo según las recomendaciones de la Resolución 8430 de 1993 para investigación en seres humanos. La información recolectada fue manejada de acuerdo con la ley Habeas Data para la protección de datos personales, vigente para Colombia.
Resultados
Características clínicas
Se incluyeron 524 pacientes, el 18,1 % (95 / 524) con desenlace fatal (figura 1). La edad promedio de la población fue de 69,7 (DE = 8,92) y el 59,2 % (310 / 524) eran mujeres. La cardiopatía isquémica (27,4 % versus 26,1 %; p = 0,801) y la insuficiencia cardiaca crónica (35,8 % vs. 23,5 %; p = 0,014) se presentaron con mayor frecuencia en los pacientes que murieron respecto al grupo control (cuadro 1).
Cuadro 1. Características generales de la población (N = 524)
PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica; FC: frecuencia cardiaca; FR: frecuencia respiratoria; DE: desviación estándar
Pruebas de función pulmonar y exámenes de laboratorio
La relación VEF1 / CVF antes del broncodilatador B2 fue de 73,9 (DE = 13,49) en los pacientes con desenlace fatal frente a 74,5 (DE = 12,41) en aquellos con desenlace diferente (p = 0,978) (cuadro 2), mientras que después del broncodilatador fue de 76,6 (DE = 12,99) en los pacientes con desenlace fatal frente a 76,4 (DE = 11,65) en los demás (p = 0,866). La proteína C reactiva fue 43,1 mg/L (DE = 68,75) en el grupo de pacientes que fallecieron frente a 28,6 mg/L (DE = 62,79) (p = 0,095) en aquellos que no.
Cuadro 2. Pruebas de función pulmonar y exámenes de laboratorio (N = 524)
| Variables | Muertos (n = 95) media ± DE | Vivos (n = 429) media ± DE | p | Total media ± DE |
|---|---|---|---|---|
| CVF pre B2 (L) | 3,50 ± 0,82 | 3,63 ± 0,85 | 0,426 | 3,61 ± 0,85 |
| CVF pre B2 % | 95,7 ± 17,54 | 97,0 ± 15,87 | 0,569 | 96,8 ± 16,17 |
| CVF post B2 (L) | 3,63 ± 0,74 | 3,76 ± 0,77 | 0,371 | 3,71 ± 0,77 |
| CVF post B2 % | 98,5 ± 16,85 | 99,1 ± 16,82 | 0,797 | 99,0 ± 16,82 |
| VEF1 pre B2 (L) | 2,61 ± 0,72 | 2,78 ± 0,75 | 0,350 | 2,68 ± 0,75 |
| VEF1 pre B2 % | 89,2 ± 21,27 | 91,6 ± 20,69 | 0,393 | 91,2 ± 20,8 |
| VEF1 post B2 (L) | 2,71 ± 0,67 | 2,89 ± 0,7 | 0,294 | 2,80 ± 0,7 |
| VEF1 post B2 % | 97,30 ± 20,64 | 97,37 ± 18,28 | 0,988 | 97,31 ± 18,71 |
| VEF1 / CVF pre B2 | 73,9 ± 13,49 | 74,5 ± 12,41 | 0,978 | 74,1 ± 12,6 |
| VEF1 / CVF pre B2 % | 94,2 ± 16,87 | 94,9 ± 15,05 | 0,750 | 94,7 ± 15,38 |
| VEF1 / CVF post B2 | 76,6 ± 12,99 | 76,4 ± 11,65 | 0,866 | 76,4 ± 11,89 |
| VEF1 / CVF post B2 % | 91,0 ± 10,73 | 89,1 ± 11,01 | 0,200 | 89,5 ± 10,98 |
| Poblaciones celulares (células/ml) | ||||
| Glóbulos blancos | 7.736,1 ± 2.362,09 | 7.762,9 ± 2.366,61 | 0,933 | 7.758,1 ± 2.363,56 |
| Neutrófilos | 4.726,8 ± 2.433,59 | 4.742,3 ± 2.463,59 | 0,963 | 4.739,5 ± 2.455,87 |
| Linfocitos | 2.163,7 ± 847,01 | 2.073,2 ± 796,95 | 0,406 | 2.089,4 ± 806,18 |
| Monocitos | 617,7 ± 187,59 | 621,7 ± 192,43 | 0,877 | 621,0 ± 191,39 |
| Eosinófilos | 224,1 ± 209,85 | 219,5 ± 220,11 | 0,877 | 220,4 ± 218,1 |
| Basófilos | 40,4 ± 45,53 | 43,9 ± 61,94 | 0,597 | 43,5 ± 59,35 |
| Glóbulos rojos | 5,12 ± 0,47 | 5,13 ± 0,47 | 0,935 | 5,10 ± 0,47 |
| Plaquetas | 252.210,5 ± 77.644,43 | 261.424,2 ± 81.726,25 | 0,399 259.753,8 ± 81.006,87 | |
| Hemoglobina (g/dl) | 15,4 ± 1,46 | 15,3 ± 1,4 | 0,734 | 15,3 ± 1,41 |
| Hematocrito (%) | 45,1 ± 3,59 | 45,3 ± 3,51 | 0,800 | 45,2 ± 3,52 |
| Proteína C reactiva (mg/L) | 43,1 ± 68,75 | 28,6 ± 62,79 | 0,095 | 31,8 ± 64,17 |
| pH | 7,40 ± 0,03 | 7,45 ± 0,03 | 0,867 | 7,41 ± 0,03 |
| PaO2 (mm Hg) | 59,61 ± 9,62 | 59,71 ± 9,4 | 0,974 | 59,72 ± 9,43 |
| PaCO2 (mm Hg) | 35,3 ± 6,8 | 35,1 ± 5,92 | 0,890 | 35,2 ± 6,09 |
| HCO3 (mEq/L) | 22,5 ± 4,47 | 22,3 ± 3,88 | 0,722 | 22,3 ± 3,99 |
| Base exceso (mEq/L) | -0,8 ± 3,73 | -1,1 ± 3,3 | 0,483 | -1,1 ± 3,38 |
| PaO2 / FiO2 | 274,1 ± 51,4 | 271,8 ± 45,1 | 0,726 | 272,2 ± 46,26 |
| FiO2 | 21,7 ± 1,92 | 21,9 ± 2,36 | 0,399 | 21,9 ± 2,29 |
CVF: capacidad vital forzada; B2: broncodilatador;VEF1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; VEF1 / CVF: relación capacidad vital forzada / volumen espiratorio forzado en el primer segundo
Vacunas
La proporción de pacientes vacunados contra la influenza fue del 9,2 % (26,3 % en pacientes fallecidos versus 17,1 % en sobrevivientes; p = 0,055) y de usuarios de anticolinérgicos de corta y larga acción fue del 4,9 % (6,3 % en fallecidos versus 1,4 % en sobrevivientes; p = 0,004). Las características de los tratamientos utilizados en la población se muestran en el cuadro 3.
Cuadro 3. Tratamientos (N = 524)
| Muertos (n = 95) | Vivos (n = 429) | p | Total n (%) | |
|---|---|---|---|---|
| n (%) | n (%) | |||
| Vacuna influenza | 25 (26,3) | 76 (17,7) | 0,055 | 101 (19,3) |
| Vacuna neumococo | 2 (2,1) | 8 (1,9) | 0,871 | 10 (1,9) |
| SABA | 18 (18,9) | 78 (18,2) | 0,861 | 96 (18,3) |
| LABA | 2 (2,1) | 4 (0,9) | 0,331 | 6 (1,1) |
| SAMA | 9 (9,5) | 55 (12,8) | 0,367 | 64 (12,2) |
| LAMA | 5 (5,3) | 25 (5,8) | 0,830 | 30 (5,7) |
| SABA + LAMA | 1 (1,1) | 2 (0,5) | 0,493 | 3 (0,6) |
| LABA + LAMA | 6 (6,3) | 6 (1,4) | 0,004 | 12 (2,3) |
| Metilxantinas | 1 (1,1) | 11 (2,6) | 0,004 | 12 (2,3) |
| LABA + corticoide | 5 (5,3) | 44 (10,3) | 0,130 | 49 (9,4) |
| LABA + LAMA + corticoide | (0) | 2 (0,5) | 0,775 | 2 (0,4) |
| Roflumilast | (0) | 1 (0,2) | 0,840 | 1 (0,2) |
| Mucolítico | 1 (1,1) | 2 (0,5) | 0,493 | 3 (0,6) |
| Corticoide inhalado | 11 (11,6) | 39 (9,1) | 0,455 | 50 (9,5) |
| Corticoide vía oral | 2 (2,1) | 9 (2,1) | 0,996 | 11 (2,1) |
| Antibiótico | (0) | 3 (0,7) | 0,724 | 3 (0,6) |
| Oxígeno | 13 (13,7) | 56 (13,1) | 0,869 | 69 (13,2) |
| Oxígeno > 16 horas | 11 (11,6) | 44 (10,3) | 0,704 | 55 (10,5) |
| Oxígeno < 16 horas | 4 (4,2) | 29 (6,8) | 0,355 | 33 (6,3) |
SABA: short-acting @2 agonist; LABA: long-acting @2 agonist; SAMA: short-acting muscarinic antagonist; LAMA: long-acting muscarinic antagonist
Factores de riesgo asociados a la mortalidad
Las variables asociadas con la mortalidad fueron la edad (OR = 6,54; IC95%: 3,65-11,36; p < 0,001), los años de exposición al humo de leña (OR = 4,59; IC95%: 1,64-12,82; p = 0,002), insuficiencia cardiaca crónica (OR = 1,81; IC95%: 1,13-2,91; p = 0,014), enfermedad cerebrovascular (OR = 3,35; IC95%: 1,04-10,75; p = 0,032) y enfermedad renal crónica (OR = 6,96; IC95%: 1,15-41,67; p = 0,015). Al ajustar las variables en el análisis multivariado, únicamente se encontró asociación con el sexo (OR = 1,55; IC95%: 0,95-2,54; p = 0,008) y la edad (OR = 5,94; IC95%: 3,3-10,69; p < 0,001). Los riesgos relativos se muestran en el cuadro 4.
Cuadro 4. Asociación entre las variables con la mortalidad
| OR (IC95 %) | p | OR* (IC 95 %) | p | RR | |
|---|---|---|---|---|---|
| Sexo | 1,38 (0,89-2,16) | 0,152 | 1,55 (0,95-2,54) | 0,008 | 1,30 |
| Edad | 6,45 (3,65-11,36) | < 0,001 | 5,94 (3,3-10,69) | < 0,001 | 4,83 |
| Índice de paquetes al año > 20 | 1,12 (0,58-2,16) | 0,747 | - | - | 4,83 |
| Años expuesto a humo de leña | 4,59 (1,64-12,82) | 0,002 - | - | - | 3,44 |
| Infarto agudo de miocardio | 1,07 (0,65-1,76) | 0,801 | 0,72 (0,35-1,46) | 0,355 | 1,05 |
| Insuficiencia cardiaca crónica | 1,81 (1,13-2,91) | 0,014 | 1,74 (0,87-3,51) | 0,120 | 1,61 |
| Enfermedad vascular periférica | 1,21 (0,78-1,9) | 0,391 | 1,03 (0,63-1,69) | 0,910 | 1,17 |
| Enfermedad cerebrovascular | 3,35 (1,04-10,75) | 0,032 | 1,82 (0,41-8,10) | 0,433 | 3,35 |
| Demencia | 3,05 (0,5-18,52) | 0,202 | 1,02 (0,11-9,29) | 0,988 | 2,23 |
| Enfermedad del tejido conectivo | 4,63 (0,92-23,26) | 0,042 | 3,01 (0,49-18,45) | 0,234 | 2,82 |
| Úlcera péptica | 4,59 (0,64-33,33) | 0,097 | 1,59 (0,19-13,38) | 0,669 | 2,80 |
| Diabetes mellitus | 4,59 (0,64-33,33) | 0,097 | 1,73 (0,18-16,48) | 0,632 | 2,80 |
| Enfermedad renal crónica | 6,96 (1,15-41,67) | 0,015 | 2,74 (0,38-19,82) | 0,317 | 3,38 |
| Proteína C reactiva (mg/l > 20) | 2,41 (0,94-6,21) | 0,063 | - | - | 1,90 |
| Eosinófilos (células/ml > 300 | 1,03 (0,63-1,69) | 0,893 | 0,98 (0,57-1,66) | 0,927 | 1,03 |
| Hiperinsuflación pulmonar | 3,46 (0,76-15,63) | 0,088 | 4,44 (0,51-38,79) | 0,178 | 2,40 |
| Enfisema pulmonar | 1,99 (0,75-5,32) | 0,162 | 1,04 (0,24-4,52) | 0,961 | 1,70 |
OR: odds ratio; RR: riesgo relativo
* Odds ratio ajustado
Discusión
En este estudio se encontró que los factores asociados con la mortalidad de pacientes diagnosticados con EPOC, durante un período de seguimiento de 12 meses, fueron edad, peso, años de exposición al humo de leña, insuficiencia cardiaca crónica y enfermedades de tipo cerebrovascular, renal crónica, del tejido conjuntivo y tumoral. Sin embargo, la edad y el sexo fueron las únicas variables relacionadas con la mortalidad en el análisis multivariado ajustado por factores de confusión. Los pacientes que murieron mostraron un mayor uso de anticolinérgicos y vacunas.
Ellingsen y colaboradores analizaron factores de riesgo asociados con la mortalidad en 17.745 pacientes diagnosticados con EPOC, de los cuales falleció el 32,5 % 12. Las comorbilidades asociadas con la mortalidad fueron insuficiencia cardiaca crónica (hazard ratio, HR = 1,88; IC95%: 1,74 - 2,04), enfermedad cerebrovascular (HR = 1,52; IC95%: 1,40 - 1,64) e infarto agudo de miocardio (HR = 1,40; IC95%: 1,24 - 1,58). Giezeman y colaboradores demostraron que la cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca crónica se asociaba con mayor riesgo de hospitalización y mortalidad por cualquier causa (HR = 1,55; IC95%: 1,32 - 1,82 en pacientes con enfermedad pulmonar crónica 13.
Los datos del presente estudio y los descritos por Ellingsen y Giezeman concuerdan en la asociación de las enfermedades cardiovasculares, como la insuficiencia cardiaca crónica, el accidente cerebrovascular y el infarto agudo de miocardio, y un desenlace fatal en la población con EPOC (1214). A diferencia de lo reportado en la actualidad, este trabajo señala que la enfermedad renal crónica y la exposición al humo de leña podrían estar vinculados con la mortalidad, lo cual posiblemente esté relacionado con la población de estudio, que es más longeva y con múltiples comorbilidades.
Varios estudios han destacado que en la población diagnosticada con EPOC los hombres de edad avanzada presentan una notable tasa de mortalidad. Esto se confirma como un factor de riesgo significativo para morir cuando el modelo se ajusta mediante análisis multivariados, hallazgos que concuerdan con los resultados de este estudio 1,9,15,16. Aunque en la población estudiada predominó el sexo femenino, debido a factores sociodemográficos y la exposición a riesgos (como el humo de leña), los datos respaldan consistentemente la idea de que la edad y el sexo masculino son determinantes para prever la mortalidad en personas con enfermedades pulmonares 14.
Los fármacos anticolinérgicos desempeñan un papel fundamental en el control de la obstrucción del flujo aéreo, una característica esencial de los pacientes con EPOC 15. Los beneficios clínicos de estos tratamientos, en términos de eficacia y seguridad, se han corroborado en ensayos clínicos controlados aleatorizados 15-19. De igual manera, se reconoce que la vacunación es una medida que disminuye el riesgo de exacerbaciones y que puede influir de manera favorable en los sujetos con EPOC 3,4. El hecho de que los resultados muestren una mayor frecuencia de terapia inhalada anticolinérgica y de vacunación en pacientes fallecidos puede estar relacionado con un mayor número de intervenciones terapéuticas en pacientes con condición más grave.
La malnutrición, en especial aquella que deriva en sobrepeso y obesidad, tiene resultados clínicos variables con desenlaces como la muerte 20,21. DeLapp y colaboradores analizaron desenlaces clínicos -como la duración de la estancia hospitalaria debida a una exacerbación- y la mortalidad en 301 pacientes con diagnóstico de EPOC, de los cuales el 41 % (122 / 301) era obeso 21. Los autores mencionaron que los pacientes obesos tuvieron una reducción significativa de las probabilidades de morir, pero tasas más altas de comorbilidades. En este estudio se encontró un mayor peso e índice de masa corporal en los pacientes con desenlaces fatales, junto con una mayor frecuencia de comorbilidades. Además, las enfermedades de tejido conjuntivo y los procesos tumorales presentaron mayores tasas de mortalidad, sin embargo, el número de sujetos con estas entidades fue muy bajo por lo que esta asociación debe analizarse con cuidado.
El presente estudio está limitado por su diseño retrospectivo, ya que la calidad de la información está restringida a lo registrado en la historia clínica. No obstante, la información fue recolectada por personal médico entrenado y con conocimiento del protocolo. Se necesitan estudios poblacionales con mayor número de sujetos e inclusión de otras variables clínicas para evaluar otros factores relacionados con la mortalidad de los pacientes con EPOC.
La edad y el sexo masculino son variables asociadas con una mayor mortalidad de pacientes con EPOC a 12 meses de seguimiento; los años de exposición al humo de leña, el peso, la insuficiencia cardiaca crónica, la enfermedad cerebrovascular y renal crónica también podrían estar asociados con desenlaces desfavorables, sin embargo, en el presente trabajo no tuvieron significancia estadística.
