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Revista colombiana de Gastroenterología
Print version ISSN 0120-9957On-line version ISSN 2500-7440
Rev. colomb. Gastroenterol. vol.38 no.1 Bogotá Jan./Mar. 2023 Epub June 06, 2023
https://doi.org/10.22516/25007440.966
Trabajos originales
Enfermedad de Whipple: revisión sistemática de la literatura
1
*
http://orcid.org/0000-0001-6001-5720
2
http://orcid.org/0000-0001-5107-7364
2
http://orcid.org/0000-0001-8432-4472
2
http://orcid.org/0000-0001-5801-7479
2
http://orcid.org/0000-0003-3937-4942
1MD, Epidemiology, Universidad de Boyacá. Tunja, Colombia.
2Medical Student, Universidad de Boyacá. Tunja, Colombia.
3Physician and Surgeon, Universidad Industrial de Santander. Emergency Physician, Clínica Roma, Colsubsidio. Bogotá, Colombia.
Introducción:
la enfermedad de Whipple es una enfermedad crónica sistémica con predilección por el aparato digestivo, especialmente el intestino delgado. Fue descrita por vez primera en 1907 por George H. Whipple, quien la denominó lipodistrofia intestinal. Es causada por una bacteria grampositiva perteneciente a la familia de los Actinomycetaceae denominada Tropheryma whipplei.
Materiales y métodos:
se realizó una revisión sistemática de la literatura, de los términos DeCS enfermedad de Whipple (whipple Disease) o (Tropheryma whipplei) en las bases de datos Pubmed/Medline, Scopus, Scielo y Science Direct, Embase, Cochrane Library, BIREME, Proquest y Redalyc; se analizaron 123 artículos.
Resultados:
se analizaron 123 artículos publicados que correspondían a reportes y series de casos en los cuales se evidenció una mayor prevalencia en varones (70,6%). Las manifestaciones más frecuentes fueron los síntomas articulares (61%), seguidos de pérdida de peso (47,1%) y diarrea (43,4%). El método diagnóstico más usado fue la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (63,2%), seguido por la biopsia (50,7%) y, por último, examen anatomopatológico con gránulos PAS (ácido peryódico de Schiff) (47,8%). El manejo más empleado fue la antibioticoterapia con predominio de trimetoprima/sulfametoxazol y ceftriaxona.
Conclusiones:
la enfermedad de Whipple tiene una baja prevalencia, se presenta con mayor frecuencia en personas de raza blanca, afecta principalmente a los adultos mayores, tiene predilección por el sexo masculino y se caracteriza por ser una enfermedad crónica sistémica con predilección por el aparato digestivo, especialmente el intestino delgado.
Palabras clave: Enfermedad de Whipple; Tropheryma; revisión sistemática
Introduction:
Whipple’s disease is a chronic systemic disease with a predilection for the digestive system, especially the small intestine. It was first described in 1907 by George H. Whipple, who named it intestinal lipodystrophy. It is caused by a gram-positive bacterium belonging to the Actinomycetaceae family called Tropheryma whipplei.
Materials and methods:
A systematic literature review was carried out using the DeCS terms enfermedad de Whipple (Whipple’s disease) or (Tropheryma whipplei) in the Pubmed/Medline, Scopus, Scielo, Science Direct, Embase, Cochrane Library, BIREME, Proquest, and Redalyc databases; 123 articles were analyzed.
Results:
123 published articles corresponding to case reports and series were examined, noting a higher prevalence in males (70.6%). The most frequent manifestations were joint symptoms (61%), followed by weight loss (47.1%) and diarrhea (43.4%). The most used diagnostic method was polymerase chain reaction (PCR) (63.2%), followed by biopsy (50.7%) and pathological examination with PAS (periodic acid Schiff) granules (47.8%). The management most used was antibiotic therapy with a predominance of trimethoprim/sulfamethoxazole and ceftriaxone.
Conclusions:
Whipple’s disease has a low prevalence, occurs more frequently in white people, mainly affects the elderly, has a predilection for the male sex, and is characterized as a chronic systemic disease with a predilection for the digestive system, especially the small intestine.
Keywords: Whipple’s disease; Tropheryma; systematic review.
Introducción
La enfermedad de Whipple (EW) es una enfermedad crónica sistémica con predilección por el aparato digestivo, especialmente el intestino delgado; fue descrita por primera vez en 1907 por George H. Whipple, quien la denominó lipodistrofia intestinal1,2. Es causada por una bacteria grampositiva perteneciente a la familia de los Actinomycetaceae denominada Tropheryma whipplei (TW) y la infección generada por esta bacteria presenta síntomas inespecíficos; sin embargo, la presentación clásica comienza con artralgia seguida de diarrea, pérdida de peso, fiebre, adenopatías y, ocasionalmente, manifestaciones neurológicas, cardíacas u oculares; el síndrome febril de origen desconocido es una manifestación atípica de esta enfermedad1-4.
El objetivo del presente estudio es hacer una caracterización de los pacientes con EW, a través de una revisión sistemática de la literatura.
Materiales y métodos
Tipo de estudio
Se realizó una búsqueda sistemática de la literatura con base en la declaración “Prefered Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses” (PRISMA) 20 y en el Manual Cochrane de revisiones sistemáticas de intervenciones, versión 5.1.022.
Población
Se incluyó a todas las personas que presentaron diagnóstico de EW que hubiesen sido tratadas y los artículos publicados entre 2015 y 2021. Se consideraron los últimos avances relacionados con manifestaciones clínicas, diagnóstico, estudios de laboratorio, tratamiento y pronóstico.
Criterios de inclusión
Se incluyeron artículos de reportes de casos y series de casos publicados en un período menor de 6 años en idioma español e inglés.
Variables
Las variables que se analizaron fueron sexo (masculino/femenino), país, año de publicación, antecedentes, manifestaciones clínicas, estudios de laboratorio y manejo médico empleado.
Estrategias de búsqueda
La búsqueda estuvo a cargo de los investigadores, los cuales la realizaron entre el 1 de septiembre y el 15 de septiembre de 2021. Las bases de datos utilizadas fueron Pubmed/Medline, Scopus, Scielo y Science Direct, Embase, Cochrane Library, BIREME, Proquest y Redalyc, en las cuales se realizó la búsqueda con las siguientes palabras claves (DeCS [MeSH]): enfermedad de Whipple (Whipple Disease) o Tropheryma.
Restricciones en la búsqueda
Se limitó la búsqueda a la literatura relacionada con humanos, publicados en los idiomas inglés y español.
Extracción de datos
Los artículos identificados y detectados en la literatura se registraron en una base de datos de Microsoft Excel y los duplicados fueron eliminados. Las dudas fueron debatidas por el equipo de trabajo, así como los motivos de su posible exclusión, y se tomó la decisión por consenso. Los datos fueron analizados con el paquete estadístico SPSS versión 22; se realizó un análisis univariado por medio de estadística descriptiva y determinaron las frecuencias absolutas y relativas en las variables cualitativas, mientras que en las variables cuantitativas se estimaron medidas de tendencia central y de dispersión. Finalmente, se revisaron los artículos completos para ser elegidos e incluidos en el presente estudio.
Sesgos
En este diseño de estudio existen varios sesgos a controlar. El primero es una mala selección de la población, y para controlarlo se crearon los criterios de inclusión y exclusión; el segundo sesgo es de medición, y para controlarlo se usó una ficha de recolección de datos que fue aplicada por los investigadores, y el tercer sesgo se encuentra en los vacíos en el registro de la información, ya que los datos provienen de registros de reportes de caso y series de casos publicados con la posibilidad de que la información recolectada esté incompleta.
Resultados
Selección de estudios
A través de la estrategia de búsqueda descrita se encontraron 215 artículos en las bases de datos, de los cuales se eliminaron 38 artículos al aplicar los límites de búsqueda, por lo que quedaron 177 artículos. Luego se realizó la revisión del título y resumen de los artículos, de los cuales se eliminaron 24, y quedaron 153. Se realizó una revisión completa de los manuscritos y se consideró que 16 no cumplían con los criterios para dar respuesta al estudio. De los 137 restantes se eliminaron 20 que se encontraban duplicados, con lo cual se obtuvo un total de 117 artículos publicados que correspondían a reportes y series de casos. De acuerdo con la declaración PRISMA, se realizó el proceso de selección de dichos estudios (Figura 1).
Características sociodemográficas de los pacientes
Al interpretar los datos acerca de la edad de presentación más frecuente de la EW, se evidencia que puede ocurrir en cualquier momento de la vida y existen reportes documentados desde los 4 años en una niña hasta los 82 años en un hombre; la mayor prevalencia de la enfermedad está en un rango aproximado de 50 a 65 años con 67 pacientes reportados; además, se evidenció una mayor incidencia característica en las edades de 50-58 años (2,9%) y 63 años (6,6%). El sexo con mayor presentación fue el masculino (96 casos) con un porcentaje de 70,6%1-117.
Características clínicas
Se realizó el análisis de la serie de casos clínicos por los investigadores quienes encontraron que las manifestaciones más frecuentes en la EW son las artralgias en 83 pacientes (61%), pérdida de peso en 64 pacientes (47,1%), diarrea en 59 pacientes (43,4%), fiebre en 45 pacientes (33,1%), dolor abdominal en 31 pacientes (22,8%) y síntomas neurológicos en 30 casos (22,1%), como se describe en la Tabla 1 1-117.
Tabla 1 Características clínicas
| Prevalencia | n | % | Prevalencia | n | % |
|---|---|---|---|---|---|
| Manifestaciones clínicas | Estudios realizados | ||||
| Diarrea | 59 | 43,4 | Hemoglobina (anemia) | 40 | 29,4 |
| Distensión abdominal | 14 | 10,3 | Leucocitosis | 21 | 15,4 |
| Sangrado rectal | 3 | 2,2 | Neutrofilia | 11 | 8,1 |
| Dolor abdominal | 31 | 22,8 | VSG aumentada | 114 | 83,8 |
| Disnea | 19 | 14,4 | PCR para T. Whipple positivo | 86 | 63,2 |
| Cefalea | 4 | 2,9 | Factor reumatoide humano | 1 | 0,7 |
| Fiebre | 45 | 33,1 | Examen anatomopatológico con gránulos PAS | 65 | 47,8 |
| Hiporexia | 11 | 8,1 | Sangre oculta en materia fecal | 3 | 2,2 |
| Anorexia | 7 | 5,1 | Hallazgos imagenológicos | 90 | 66,2 |
| Pérdida de peso | 64 | 47,1 | Colonoscopia | 9 | 6,6 |
| Astenia | 10 | 7,4 | Hallazgos endoscópicos | 25 | 18,4 |
| Poliartritis | 25 | 18,4 | Hallazgos en biopsia | 69 | 50,7 |
| Mialgias | 7 | 5,1 | Autopsia | 1 | 0,7 |
| Artralgias | 83 | 61,0 | |||
| Adinamia | 3 | 2,2 | |||
| Fatiga | 14 | 10,3 | |||
| Debilidad | 10 | 7,4 | |||
| Vómito | 8 | 5,9 | |||
| Síntomas neurológicos | 30 | 22,1 | |||
| Oftalmoplejia | 3 | 2,2 | |||
| Sintomatología cardíaca | 10 | 7,4 | |||
| Taquicardia | 3 | 2,2 | |||
| Hiperpigmentación de la piel | 9 | 6,6 | |||
| Apatía | 2 | 1,5 | |||
| Irritabilidad | 2 | 1,5 | |||
| Linfadenopatía | 24 | 17,6 | |||
| Pericarditis | 1 | 0,7 | |||
| Endocarditis | 2 | 1,5 | |||
| Derrame pleural | 3 | 2,2 | |||
| Cambios de la personalidad | 4 | 2,9 | |||
| Uveítis | 5 | 3,7 | |||
| Insomnio | 2 | 1,5 | |||
| Sudoración nocturna | 12 | 8,8 | |||
| Hipotensión | 4 | 2,9 | |||
| Síntomas oculares | 18 | 13,2 | |||
| Depresión y ansiedad | 5 | 3,7 | |||
| Edema en miembros inferiores | 18 | 13,2 | |||
| Hinchazón de miembros | 1 | 0,7 | |||
| Parestesias en miembros inferiores | 3 | 2,2 | |||
| Hipoestesia e hiporreflexia | 2 | 1,5 |
PAS: ácido peryódico de Schiff. Elaboración propia.
De acuerdo con los casos clínicos seleccionados por el grupo de investigación, se observó que las 3 herramientas diagnósticas más utilizadas al momento de generar un posible diagnóstico fueron, en primer lugar, la PCR para T. Whipple, en 86 pacientes (63,2%); seguida por la biopsia, en 69 pacientes (50,7%), y examen anatomopatológico con tinción positiva para ácido peryódico de Schiff (PAS) en 65 pacientes (47,8%). También se observó que los hallazgos imagenológicos con pruebas como la radiografía, la resonancia magnética nuclear (RMN) y la tomografía axial computarizada (TAC) eran de gran importancia para el diagnóstico, pues se encontraron en 90 pacientes (66,2%), al igual que lo fue la velocidad de sedimentación globular (VSG), que se encontraba elevada en 114 pacientes (83,8%).
Características terapéuticas
Dentro de los posibles abordajes terapéuticos que pueden utilizarse para la EW se encontró una inclinación hacia el uso de la antibioticoterapia con predominio hacia trimetoprima/sulfametoxazol en un 61,0%, ceftriaxona en 57,4%, doxiciclina en 31,6%, hidroxicloroquina en 26,5%, e incluso el uso de corticoides/prednisona en un 15,4%. Con menor frecuencia se usaron otros antibióticos como tratamiento, entre ellos la cefotaxima, meropenem, vancomicina, imipenem, tigeciclina y cefixima; los resultados se describen detalladamente en la Tabla 2 1-117.
Tabla 2 Características terapéuticas1-117
| Prevalencia | n | % |
|---|---|---|
| Características terapéuticas | ||
| Trimetoprima/sulfametoxazol | 83 | 61 |
| Ceftriaxona | 78 | 57,4 |
| Metronidazol | 1 | 0,7 |
| Vancomicina | 3 | 2,2 |
| Penicilina | 6 | 4,4 |
| Meropenem | 7 | 5,1 |
| Tigeciclina | 2 | 1,5 |
| Doxiciclina | 43 | 31,6 |
| Cefotaxima | 1 | 0,7 |
| Cefixima | 2 | 1,5 |
| Imipenem | 3 | 2,2 |
| Ciprofloxacina | 1 | 0,7 |
| Hidroxicloroquina | 36 | 26,5 |
| Corticoides o prednisona | 21 | 15,4 |
Elaboración propia.
Para el manejo específico de otros síntomas asociados se utilizaron otras opciones de tratamiento como metotrexato (1,5%), inicio de antibiótico sin especificar el fármaco (1,5%), antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (1,5%), ofloxacina/prednisona en gotas (0,7%), cirugía estereotáctica paliativa (0,7%), caspofungina (0,7%), gentamicina + noradrenalina + dopamina (0,7%) (Tabla 3).
Tabla 3 Otras opciones de tratamiento
| Prevalencia | n | % |
|---|---|---|
| Características terapéuticas | ||
| AINE | 2 | 1,5 |
| Amoxicilina | 1 | 0,7 |
| Gentamicina + amoxicilina | 1 | 0,7 |
| Caspofungina | 1 | 0,7 |
| Ceftazidima | 1 | 0,7 |
| Ciclofosfamida | 1 | 0,7 |
| Cotrimoxazol | 4 | 2,9 |
| Estreptomicina | 1 | 0,7 |
| Gentamicina + noradrenalina + dopamina | 1 | 0,7 |
| Leflunomida | 1 | 0,7 |
| Metotrexato | 2 | 1,5 |
| Ofloxacina en gotas + prednisona en gotas | 1 | 0,7 |
| Piperazina | 1 | 0,7 |
| Sulfadiazina | 1 | 0,7 |
| Inicio de antibiótico sin especificación | 2 | 1,5 |
| Cirugía estereotáctica paliativa | 1 | 0,7 |
Elaboración propia.
Discusión
La EW se considera una afección sistémica producida por una bacteria grampositiva, el Tropheryma whipplei. El nombre proviene del griego trophe: “alimento” y eryma: “barrera”, por la mala absorción de nutrientes que puede generar. Esta entidad fue descrita en 1907 por George Hoyt Whipple como una enfermedad sistémica y crónica asociada a lipodistrofia intestinal. Recién en 1952 se postuló que la etiología podría deberse a una bacteria, dada la mejoría clínica luego de la instauración de tratamiento antibiótico. En 1960, los hallazgos en la microscopia electrónica sumaron evidencia a dicha hipótesis y en 1990 se amplificó su ácido ribonucleico (ARN) por la técnica de PCR. Se logró su cultivo en 199742. La edad promedio de inicio de la enfermedad se relaciona con varios reportes de casos en los que se indica que la mayor prevalencia de la enfermedad está en un rango aproximado de 50 a 65 años; sin embargo, puede ocurrir en cualquier momento de la vida, por lo que existen reportes documentados desde una edad de 4 años hasta los 82 años1-117. Se determina que el sexo con mayor predisposición para esta enfermedad es el masculino (96 casos) con un porcentaje de 70,6%1-117.
Las manifestaciones clínicas de esta patología son diversas e inespecíficas, muestran variedad en el compromiso de órganos y, por tanto, en su clínica. Esta entidad puede cursar con lesiones histológicas gastrointestinales o casos neurológicos aislados; clínicamente, los primeros síntomas son los articulares en 83 pacientes (61%), hecho que concuerda con el estudio de Moreno García (60% de los casos)85; seguida de pérdida de peso en 64 pacientes (47,1%), diarrea en 59 pacientes (43,4%), fiebre en 45 pacientes (33,1%), dolor abdominal en 31 pacientes (22,8%) y síntomas neurológicos en 30 casos (22,1%). La afección articular se presenta como artralgia migratoria intermitente, artritis o ambas sin deformidad. Generalmente, el compromiso es poliarticular, aunque puede ser oligoarticular de grandes articulaciones9.
Las afecciones oftalmológicas son raras en la EW, aparece tardíamente y debe sospecharse en presencia de una granulomatosis coroidea bilateral en un contexto de patología general atípica. En la literatura científica reciente se describieron pocos casos de afectación ocular de la EW, lo que coincide con la revisión de casos, en la cual se evidencia en 18 pacientes con un porcentaje de 13,2%29.
Según Gundling F y colaboradores, las manifestaciones del sistema nervioso central (SNC) tienen una frecuencia de hasta el 15% y pueden ocurrir en raras ocasiones con poca o ninguna afectación gastrointestinal o como compromiso aislado, asociado a la enfermedad gastrointestinal, o como recaída neurológica en la enfermedad previamente tratada58, lo cual concuerda con los reportes de casos en los que se evidenció en 30 pacientes, con un porcentaje de 22,1%. En autopsias se han encontrado alteraciones histológicas cerebrales; en la revisión realizada se encontraron alteraciones en 1 caso (0,7%), en el cual se observó que varios sistemas de órganos estaban muy afectados por organismos TW y se confirmó con una evaluación histoquímica y molecular.
En cuanto al compromiso cardíaco, se encuentra una gran variabilidad entre el porcentaje obtenido por nuestra investigación con respecto a los demás autores, en los que encontramos compromiso en 10 casos (7,4%) y, según autores como Parodi R., hay compromiso del 17% al 55% de los casos; la pericarditis es muy frecuente, aunque no la miocarditis, que puede ser la primera manifestación en forma de insuficiencia cardíaca o muerte súbita. El cuadro de endocarditis cursa con hemocultivos negativos, ausencia de fiebre, vegetaciones y destrucción valvular, por lo que es dificultoso su diagnóstico. Se ha confirmado dicha afección a través de la PCR del material valvular obtenido quirúrgicamente9.
En cuanto a su diagnóstico, se observó que las 3 herramientas diagnósticas más utilizadas al momento de generar un posible diagnóstico fueron la PCR para TW, seguida por la biopsia y, por último, examen anatomopatológico con gránulos PAS. Según Fernández-Mondelo y colaboradores, se consideran como criterios diagnósticos la tinción positiva para PAS en una biopsia de intestino delgado o cuando son positivas dos pruebas (PAS, PCR o inmunohistoquímica) de TW de muestras gastrointestinales o extraintestinales. En el diagnóstico de la EW, la técnica más utilizada continúa siendo la gastroscopia con toma de biopsias. A nivel macroscópico, los hallazgos más característicos son una mucosa lanuda, amarilla y pálida que se alterna con una mucosa eritematosa, erosiva o ligeramente friable en la región posbulbar del duodeno o en el yeyuno. Las biopsias tomadas a este nivel muestran macrófagos espumosos positivos para PAS. La identificación del bacilo mediante PCR en el mismo tejido duodenal permite confirmar el diagnóstico. En pacientes con sospecha de EW sin síntomas gastrointestinales, las muestras deben ser recogidas de sitios anatómicos relevantes (líquido sinovial, nódulos linfáticos, entre otros)91.
Diagnósticos diferenciales
En caso de que los síntomas articulares predominen, deben descartarse otras causas de enfermedad reumática. Se sospecha EW cuando la enfermedad articular no mejora o incluso empeora con la terapia biológica. La infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) puede presentarse con cualquiera de los síntomas descritos, incluso puede cursar con el cuadro de enteropatía y síndrome de Wasting. En una presentación con endocarditis deben descartarse en primera instancia los patógenos más frecuentes. La presencia de granulomas sistémicos puede semejar a la sarcoidosis. En cuanto al compromiso abdominal, deben estudiarse otras causas de síndrome malabsortivo, como la enfermedad celíaca y otras infecciones, y en pacientes con enfermedad vascular debe considerarse el diagnóstico de angina abdominal9.
El tratamiento debe hacerse con antibióticos que pasen la barrera hematoencefálica como trimetoprima/sulfametoxazol o ceftriaxona, para evitar las recaídas neurológicas8, hecho que concuerda con nuestra investigación, en la que se observa un predominio hacia trimetoprima/sulfametoxazol con 83 casos (61,0%), seguidos por ceftriaxona con 78 casos (57,4%). En la actualidad, se aconseja ceftriaxona (2 g/día) o meropenem (3 g/día) por vía parenteral, seguidos de trimetoprima/sulfametoxazol (800-160 mg/2 veces día) por vía oral, al menos por 1 a 2 años. En las formas neurológicas aisladas se usa ceftriaxona (2-4 g/día) por vía intravenosa durante 15-30 días, seguida de trimetoprima/sulfametoxazol (1600-320 mg/día) o doxiciclina (200 mg/día) o cefixima (400 mg/día) hasta que su detección mediante PCR en líquido cefalorraquídeo (LCR) sea negativo8.
Los objetivos del tratamiento son reducir la morbilidad, prevenir complicaciones y erradicar la infección. La mortalidad es cercana al 100% en caso de que la entidad no sea adecuadamente tratada. El pronóstico es fatal sin tratamiento, pero es favorable con un tratamiento antibiótico completo.
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Citación:
3Vargas-Rodríguez LJ, Ruiz-Muñoz JL, Bolívar-Córdoba PA, Romero-Cely MD, Cañón-Abril EJ, Suárez-Correa ZM, Mendoza-Cáceres MA. Enfermedad de Whipple: revisión sistemática de la literatura. Revista. colomb. Gastroenterol. 2023;38(1):35-45. https://doi.org/10.22516/25007440.966
Recibido: 15 de Septiembre de 2022; Aprobado: 23 de Septiembre de 2022
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