Introducción

La esclerosis sistémica (SSc) es una enfermedad autoinmune asociada al tejido conectivo, que se caracteriza por el desarrollo de lesión microvascular, fibrosis generalizada con compromiso multiorgánico, y una regulación inadecuada del sistema inmunológico. La prevalencia mundial de la enfermedad es variable dependiendo de la población estudiada. La enfermedad es menos frecuente en poblaciones del norte de Europa y Japón, mientras que en el sur de Europa, Norteamérica y Australia es más prevalente. Del mismo modo que otras enfermedades autoinmunes asociadas al tejido conectivo, es más frecuente en las mujeres. Sin embargo, la enfermedad tiene un peor pronóstico en los hombres, ya que está asociada con un mayor riesgo de compromiso cutáneo difuso y de mortalidad¹.

Según la extensión del compromiso cutáneo, la enfermedad se clasifica en: SSc limitada, SSc difusa y SSc sin esclerodermia (sine). Adicionalmente, puede presentarse como un síndrome de superposición, en el que están presentes algunas características clínicas de otras enfermedades auto-inmunes asociadas con el tejido conectivo, tales como el lupus eritematoso sistémico. Considerando la historia natural de la enfermedad, se ha determinado que la extensión del compromiso cutáneo y la tasa de progresión son marcadores de un posible compromiso de los órganos internos, incluyendo el esófago, los pulmones, los riñones, etc.¹.

El compromiso pulmonar es una de las complicaciones más frecuentes, y tiene un alto impacto en la morbimortalidad. Las principales complicaciones pulmonares que se pueden desarrollar en estos pacientes son la fibrosis (asociada con la tendencia de la enfermedad a generar un proceso aberrante de cicatrización de las heridas) y la hipertensión pulmonar (asociada con vasculopatía proliferativa)². Las complicaciones pulmonares han reemplazado a la crisis renal como la principal causa de mortalidad en los pacientes con SSc.

Materiales y métodos

Resultados

Durante la búsqueda inicial se encontraron en total 870 estudios. De éstos, se seleccionaron 195 basándose en el título; y luego se seleccionaron 120 basándose en los resúmenes para su lectura completa. Finalmente se incluyeron 20 estudios, ya que cumplieron con los criterios de inclusión (fig. 1). La definición de hipertensión arterial pulmonar ha sido cambiada a partir del año 2019, reduciendo el valor normal de la presión pulmonar mediana a 20 mmHg; sin embargo, todos los estudios utilizaron el punto de corte anterior de 25 mmHg. De los 20 estudios, ocho fueron ensayos clínicos aleatorizados, dos fueron ensayos clínicos no aleatorizados, nueve cohortes y un estudio de casos y controles. De estos, 13 estudios incluyeron al bosentán como monoterapia o en combinación. En las tablas 1 y 2 se describe un resumen de las características de los estudios.

Figura 1 Diagrama de flujo de la selección, evaluación e inclusión de los estudios. 

Tabla 1 Resumen de los estudios que no incluyen el bosentán como tratamiento 

Tabla 2 Resumen de los estudios que incluyen el bosentán como tratamiento 

Después de esta búsqueda y análisis de los datos, se realizó una búsqueda activa específicamente para macitentán, vardenafil y beraprost, sin encontrar ninguna referencia adicional.

La evaluación de la calidad de la evidencia encontró que, en general, los ensayos clínicos tienen una adecuada calidad global. El riesgo de sesgo en los ensayos clínicos se presenta en las figuras 2 y 3. El estudio con más limitaciones fue el realizado por Badesch et al.¹³ que utiliza epoprostenol. Es importante que el otro estudio que utiliza este medicamento es de baja calidad¹⁰, como se mostrará más adelante. Los sesgos más frecuentes en los estudios se relacionaron con el cegamiento de los participantes, el personal y los investigadores.

Figura 2 Gráfico del riesgo de sesgo: revisa los dictámenes de los autores sobre cada elemento de riesgo de sesgo presentado como porcentajes en todos los estudios de ensayos clínicos incluidos. 

Figura 3 Resumen del riesgo de sesgo: revisa los dictámenes de los autores sobre cada elemento de riesgo de sesgo para cada estudio de ensayo clínico incluido. 

La evaluación de la calidad de los estudios de cohortes y de casos y controles utilizando la lista de verificación SIGN específica para cada tipo de estudio se presenta en la tabla 3 y en la tabla 4, respectivamente. En general, la calidad de los estudios no fue la mejor, ya que pudieron presentarse varios sesgos, según la lista de verificación. Los sesgos más frecuentes fueron la falta de datos relacionados con la deserción de los participantes, el análisis de los datos de los participantes que desertaron y el cegamiento durante el análisis de los resultados.

Tabla 3 Evaluación de la calidad de la evidencia de los estudios de cohortes utilizando la lista de verificación SIGN 

Tabla 4 Evaluación de la calidad de la evidencia de los estudios de casos y controles utilizando la lista de verificación SIGN 

Los estudios que no incluyeron el bosentán como tratamiento son en su mayoría ensayos clínicos. Se incluyeron en total 342 pacientes con SSc-HTP con tratamiento, y 187 pacientes con placebo. A excepción de dos estudios, todos utilizaron medicamentos diferentes. Los dos estudios que usaron el epoprostenol como tratamiento^10,13 no pudieron ser utilizados en el análisis posterior debido al tipo de estudio y a la cantidad limitada de pacientes incluidos. Dadas estas características de los estudios, no fue posible realizar un metaanálisis en el grupo que no utilizó el bosentán.

En cuanto a los resultados en pacientes con SSc, el xelexipag⁷ redujo el riesgo de eventos con base en un desenlace compuesto (incluyendo mortalidad, cambios en la clase funcional, hospitalizaciones y eventos adversos, requerimiento de trasplantes de pulmón, requerimiento de septostomía auricular con balón, y uso de prostanoides intravenosos), en comparación con el placebo (HR 0,59; IC 95% 0,41-0,85). Los pacientes seleccionados en el análisis del estudio formaron parte del ensayo GRIPHON, y fueron agrupados con aquellos con una etiología autoinmune de la HTP, incluyendo a los pacientes con SSc, lupus eritematoso sistémico, enfermedad mixta del tejido conectivo, e indiferenciada.

El riociguat⁹ a una dosis de 2,5 mg/día, mejoró la distancia en la prueba de caminata de seis minutos (18 ± 51 m), comparado con el placebo (-8 ± 110 m) después de 12 meses durante el ensayo PATENT-1, con pacientes que presentaron diferentes enfermedades autoinmunes. El efecto fue menor en los pacientes con SSc, en quienes la mejoría fue de 4 ±47 m, aunque el grupo control sin tratamiento presentó un mayor deterioro de -37 ± 120 m. Este beneficio continuó hasta los dos años de seguimiento, de acuerdo con los resultados del ensayo PATENT-2. Además, las variables hemodinámicas tales como la resistencia vascular pulmonar mejoraron, los niveles séricos de NT-pro BNP se redujeron y la clase funcional de la NYHA mejoró o se estabilizó en el 97% de los pacientes, siendo 22% mayor en comparación con el grupo control. No se encontraron diferencias en la mortalidad a dos años en comparación con los pacientes con HTP no autoinmune.

El sildenafil¹¹ administrado a cualquier dosis mejoró la distancia en la prueba de caminata de seis minutos en 45-50 m (p = 0,001), redujo las presiones pulmonares en 2-4 mmHg de acuerdo con la dosis administrada (p > 0,05), y mejoró la clase funcional de la NYHA en un nivel en 20-30% de los pacientes, en comparación con el placebo, de acuerdo a la dosis administrada (IC 95% 16-42%; p > 0,05). Los eventos adversos tales como sofoco, diarrea y otros síntomas gastrointestinales aumentaron.

El treprostinil¹² mejoró las variables hemodinámicas, incluyendo el índice cardíaco y la resistencia pulmonar (p = 0,006), mejoró la distancia promedio en la caminata de seis minutos a 25 m (p = 0,05) con un efecto dependiente de la dosis, siendo aquellos pacientes que recibieron más de 9 ng/kg/min los que presentaron mejorías mayores. Los puntajes de disnea mejoraron en comparación con el placebo después de 12 semanas de tratamiento. Se identificaron más efectos colaterales tales como reacciones en el sitio de la inyección y aquellos relacionados con el uso de prostanoides; sin embargo, los pacientes tuvieron una tolerancia adecuada en la mayoría de los casos, sin tener que suspender el tratamiento.

El uso del epoprostenol en el ensayo clínico no aleatorizado¹³ aumentó la distancia promedio de caminata de seis minutos en 46 m, en comparación con una reducción media de -48 m en el grupo control que utilizó la terapia convencional, después de 12 semanas de tratamiento. La diferencia de 108 metros fue significativa (IC 95% 58-180 m; p = 0,001). Se encontró una reducción de las presiones pulmonares de 6 mmHg, así como de las resistencias vasculares pulmonares; 21 pacientes del grupo de tratamiento presentaron mejoría en la clase funcional de la NYHA, mientras que ningún paciente del grupo control mejoró. El fenómeno de Raynaud y las úlceras digitales también mejoraron en los pacientes que recibieron epoprostenol. El estudio de casos y controles¹⁰ no permite sacar conclusiones adicionales debido a la muestra limitada de cuatro pacientes, aunque refiere una mejoría en la mortalidad.

La terapia combinada se evaluó con los pacientes del ensayo AMBITION⁸, en el que se comparó el tratamiento combinado de ambrisentán más tadalafil frente a la monoterapia con los mismos agentes. Los desenlaces primarios, incluyendo el fracaso terapéutico (definido como un empeoramiento de la clase funcional, de la prueba de caminata de seis minutos, el uso de prostanoides, el requerimiento de trasplante o septostomía ventricular) se produjeron en menor proporción en los pacientes que recibieron terapia combinada (20%), en comparación con los que recibieron monoterapia (41%) (HR 0,44; IC 95% 0,22-0,89). Considerando los desenlaces secundarios, se encontró una reducción de los niveles NT-pro BNP y un incremento de 404 ± 12 m en la prueba de caminata de seis minutos. Con respecto a los eventos adversos, se desarrolló edema periférico en 44% de los pacientes con terapia combinada, en comparación con el 26% de los pacientes que recibieron monoterapia con ambrisentán y el 33% de los pacientes con monoterapia con tadalafil. No se encontraron diferencias en el desarrollo de cefalea, anemia o síncope.

La mayoría de los estudios que incluyeron el bosentán fueron de cohortes, seguidos de tres ensayos clínicos controlados (dos evaluaron al bosentan vs. placebo, y uno también evaluó el sitaxsentán), y un estudio de casos y controles. Se incluyeron en total 504 pacientes con SSc-HTP que recibieron tratamiento, y 148 pacientes sin tratamiento para los grupos de control.

El ensayo clínico piloto²⁶ agrupó a 32 pacientes con SSc con funcionalidad clase III de la NYHA, aleatorizados en una relación 2:1 para el bosentán 125 mg cada 12 horas o placebo. Después de 12 semanas de tratamiento, se encontró un incremento de 76 m en la prueba de caminata de seis minutos (IC 95% 12-139 m; p = 0,02). La mejoría se mantuvo después de 20 semanas de tratamiento. También se encontró una mejoría en los parámetros hemodinámicos, incluyendo el índice cardíaco y una reducción de las resistencias vasculares (p = 0,002), y en los desenlaces preestablecidos (puntaje de disnea de Borg, clase funcional de la NYHA, y suspensión de la medicación debida a empeoramiento clínico). Sin embargo, estos datos se obtuvieron de todo el grupo de pacientes, y no se hizo un análisis de estratificación para identificar las mejorías únicamente en los pacientes con SSc.

El ensayo BREATHE-1²⁵ comparó el bosentán vs. placebo en pacientes con HTP, incluyendo a aquellos con SSc. Se encontró una mejoría en la prueba de caminata de seis minutos (44 m; IC 95% 21-67 m; p > 0,001), el puntaje de disnea de Borg y la clase funcional de la OMS. Basándose en el análisis de subgrupos, los autores consideraron que el bosentán puede tener un efecto preventivo en los pacientes con SSc, considerando una disminución de la capacidad de ejercicio, con una mejora de 3 m en comparación con el placebo (reducción de 40 m) utilizando la prueba de caminata de seis minutos. No se encontraron diferencias significativas en la mortalidad. El perfil de seguridad mostró que la presencia de perfiles bioquímicos hepáticos anormales era dependiente de la dosis.

Los seguimientos durante tres años de los pacientes incluidos en estos ensayos se compararon con controles históricos, mostrando una supervivencia a un año del 85%, y una tasa de supervivencia a dos años del 70% con la monoterapia con bosentán. La supervivencia de los pacientes con bosentán vs. epoprostenol fue del 82% durante el primer año de tratamiento, y del 67% durante el segundo año, en 30% de los pacientes. Los seguimientos también mostraron que la supervivencia fue más baja en los pacientes con SSc, comparada con la de aquellos con HTP idiopática²¹.

El estudio que evaluó el uso del sitaxsentán vs. placebo y vs. bosentán²² en la distancia de la caminata de seis minutos utilizó un brazo abierto sin cegamiento para el bosentán. Se incluyeron pacientes con HTP de diferentes etiologías (30% de los pacientes con HTP estaban asociados a enfermedades del tejido conectivo, sin especificar cuántos pacientes tenían SSc). En todos los pacientes se observó una mejoría de 31,4 m con una dosis de 100 mg (p = 0,03); de 24,2m con una dosis de 50?mg (p = 0,07), y de 29,5 m con el bosentán (p = 0,05), comparada con placebo. Adicionalmente, el sitaxentán mejoró la clase funcional de la OMS (p = 0,04).

Entre los estudios no aleatorizados, se encontró una cohorte retrospectiva del registro español RESCLE¹⁴. De 1.817 pacientes con SSc, 76 tenían SSc-HTP, y estaban recibiendo monoterapia con inhibidores de la fosfodiesterasa o con antagonistas de los receptores de la endotelina como terapia inicial combinada, o como terapia secuencial combinada. Ellos compararon las tasas de mortalidad entre los grupos a uno, tres y cinco años. El grupo de la combinación secuencial tuvo la mortalidad más baja (HR 0,11; IC 95% 0,03-0,5; p = 0,004). La supervivencia a un año fue del 78% para la monoterapia, del 94% para la terapia combinada inicial, y del 95% para la terapia secuencial; la supervivencia a tres años fue del 40% para la monoterapia, del 51% para la terapia inicial combinada, y del 81% para la terapia secuencial; la supervivencia a cinco años fue del 31% para la monoterapia, del 34% para la terapia inicial combinada, y del 56% para la terapia secuencial (p = 0,007). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos con respecto al desarrollo de eventos adversos.

El estudio realizado por Launay et al.¹⁷ también analizó la mortalidad con el uso de la terapia combinada con inhibidores de la fosfodiesterasa. Se compararon los datos de supervivencia con una cohorte del mismo grupo de estudio que fue publicada anteriormente. Las tasas de supervivencia a uno, tres y cinco años fueron del 92%, 89% y 79%, respectivamente con el bosentán; y del 80%, 56% y 51% para los pacientes con SSc-HTP (p = 0,001). Otro estudio que incluyó un análisis de la mortalidad²³ mostró diferencias entre el grupo control y aquellos pacientes que utilizaban el bosentán. Sin embargo, el grupo control estaba utilizando prostaciclinas, y los pacientes tenían una fibrosis pulmonar más severa, y una peor capacidad pulmonar, lo que hizo que los resultados no fueran fiables, ya que estas afecciones no fueron consideradas durante el análisis.

Los demás estudios de casos y controles y de cohortes reunieron a 449 pacientes y mostraron desenlaces variables. Dos estudios en pacientes con SSc-HTP evaluaron los niveles de NT-pro BNP como el principal resultado^17,18, sin descubrir una reducción significativa después del primer o segundo anno utilizando el bosentán. No se encontró una relación con el cambio significativo en la clase funcional de la NYHA (p = 0,01) y la mejoría en la distancia de la caminata de seis minutos (p = 0,04). El otro estudio con menos pacientes encontró una reducción del NT-pro BNP después de siete meses de tratamiento, pero no fue estadísticamente significativa (p = 0,6).

Un tercer estudio²⁰ evaluó los niveles de NT-pro BNP en pacientes con SSc que desarrollaron úlceras digitales y fueron tratados con bosentán. También evaluó el desarrollo de HTP mediante estimación ecocardiográfica, encontrando una reducción de la presión pulmonar media. Ningún paciente del grupo que recibió bosentán desarrolló HTP, comparado con aquellos del grupo control en el que siete pacientes desarrollaron dicha afección. Los pacientes del grupo de bosentán lograron una reducción de los valores de la presión pulmonar, mientras que los del grupo control presentaron un aumento de estos valores (p = 0,001). Los puntajes de disnea de Borg mejoraron en el grupo de bosentán (p = 0,001) y los valores de NT-pro BNP disminuyeron en comparación con los iniciales, en contraste con el grupo control (p = 0,004).

Una cohorte de 98 pacientes¹⁶ de la base de datos del registro PHAROS comparó el efecto de adicionar inhibidores de la fosfodiesterasa a la monoterapia de antagonistas de los receptores de endotelina con bosentán o ambrisentan. El desenlace del tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico se definió como un aumento de los síntomas, muertes, hospitalizaciones o de la necesidad de prostanoides. Elempeoramiento clínico se desarrolló más temprano en el grupo de pacientes con monoterapia, en comparación con aquellos que recibieron terapia combinada o inhibidores de la fosfodiesterasa. El análisis multivariado mostró que el uso inicial de la monoterapia con antagonistas de los receptores de endotelina se asoció con un tiempo más corto hasta el empeoramiento clínico, en comparación con la terapia combinada o con los inhibidores de la fosfodiesterasa (HR 2,63; IC 95% 1,28-5,56; p = 0,009). No se encontraron diferencias significativas entre los grupos al inicio del seguimiento.

Otro estudio analizó la combinación de antagonistas de los receptores de la endotelina con inhibidores de la fosfodiesterasa en pacientes con HTP en quienes fracasó la monoterapia con bosentán. Se encontró que en los pacientes con SSc, la mejoría de la clase funcional de la NYHA y de la distancia de la caminata de seis minutos fue inferior. Esta misma comparación entre los grupos (SSc-HTP vs. HTP idiopática) utilizando la monoterapia con bosentán²⁴ encontró los mismos resultados, con mejores desenlaces de respuesta en los pacientes con HTP idiopática vs. aquellos con SSc, respecto a la clase funcional de la OMS.

Los investigadores intentaron desarrollar un metaanálisis, especialmente para aquellos estudios que utilizaron el bosentán. Sin embargo, la falta de datos específicos y la heterogeneidad en los grupos de comparación no permitió hacerlo para resultados tales como los puntajes de disnea o la clase funcional de la NYHA.

Dos ensayos clínicos del bosentán vs. placebo evaluaron la prueba de caminata de seis minutos como el desenlace principal. En el estudio de Rubin et al.²⁵ los datos pudieron haber sido extraídos en forma inexacta como un gráfico. Sin embargo, en el estudio realizado por Channick et al.²⁶ no se suministraron datos específicos para los pacientes con SSc, lo que imposibilitó el desarrollo de un metaanálisis. En los estudios observacionales, no se hizo un metaanálisis respecto a la distancia de caminata de seis minutos porque: 1) un estudio no utilizó un grupo control como comparación¹⁵, y 2) otro estudio comparó los resultados con los de un grupo de pacientes con HTP idiopática^19,23.

Discusión

Después de la revisión sistemática de la literatura, se encontró que hay evidencia disponible, derivada de ensayos para el tratamiento de la HTP que incluyen pacientes con SSc. Estos ensayos muestran un efecto beneficioso con el uso de diferentes agentes farmacológicos, representado especialmente por la mejora de la distancia de caminata de seis minutos, que fue la prueba utilizada más frecuentemente durante el seguimiento de los pacientes. Los efectos positivos en la prueba de caminata de seis minutos se observaron con el uso de antagonistas de los receptores de endotelina tales como el ambrisentán y el bosentán (este último con la mayor cantidad de estudios), prostanoides, inhibidores de la fosfodiesterasa como el sildenafil, y el riociguat que también presenta mejoras en otros desenlaces incluyendo la clase funcional de la NYHA y el puntaje de disnea de Borg. El desenlace de mortalidad también fue satisfactorio en varios estudios, ya que las tasas de supervivencia presentaron un aumento en comparación con las cohortes históricas e incluso mostraron tasas similares a las de los pacientes con diferentes etiologías de HTP con mejor pronóstico, tales como las de la HTP idiopática. Asimismo, varias mediciones hemodinámicas y marcadores bioquímicos como el NT-pro BNP mostraron mejorías durante el seguimiento.

A pesar de estos hallazgos, aún existen varias dificultades e interrogantes por resolver sobre este tema. Se requieren más datos para resolver las siguientes incógnitas: identificar la mejor terapia para este grupo de pacientes, saber si estos pacientes se benefician más con una terapia combinada temprana, si alguno de los agentes farmacológicos es superior a otros, y el impacto de tratamientos no farmacológicos tales como la rehabilitación. También hay datos limitados sobre pacientes con patologías pulmonares concomitantes, que son frecuentes en los tienen SSc.

Los beneficios presentados por la evidencia disponible deben ser evaluados con herramientas que puedan demostrar también mejoras directas de los síntomas y la calidad de vida, especialmente considerando que el resultado más frecuente evaluado en los estudios fue la prueba de caminata de seis minutos, que tiene alguna relación con la mortalidad en las mediciones iniciales, pero su variación con respecto a la medición inicial tiene un significado pronóstico limitado. Aun así, otros resultados hemodinámicos y bioquímicos tienen mayor valor pronóstico para la mortalidad, pero no fueron utilizados con frecuencia en los estudios incluidos.

La calidad global de la evidencia para los estudios incluidos fue moderada para los ensayos clínicos, según la clasificación GRADE, y en algunos casos fue alta^7,11,12,16, ya que se derivaron de los principales ensayos sobre tratamiento farmacológico. La clasificación GRADE para los ensayos no aleatorizados fue baja, y en algunos casos muy baja debido a su riesgo de sesgo.

En cuanto al desarrollo de un metaanálisis de los estudios seleccionados, no fue posible en ningún caso debido a la heterogeneidad del diseño, al número de los distintos agentes farmacológicos estudiados, a las poblaciones de comparación, a las diferencias en los tiempos de seguimiento para la medición de los desenlaces, y a la ausencia de datos específicos para los pacientes con SSc.

Conclusión

La evidencia disponible sobre el tratamiento farmacológico de la SSc-HTP muestra que el uso de medicamentos aprobados se asocia a una mejora de los desenlaces clínicos y no clínicos, favoreciendo su implementación en los esquemas terapéuticos para esta enfermedad. La mayoría de los estudios sugieren el uso de terapias combinadas con múltiples agentes farmacológicos para lograr una mejor respuesta. Sin embargo, la evidencia disponible sigue siendo limitada para los pacientes con SSc, y se requieren investigaciones futuras para desarrollar recomendaciones específicas con respecto al mejor tratamiento farmacológico y la mejor terapia combinada.