Introducción

Excitación post-anestésica, delirio del despertar, y agitación postoperatoria son términos utilizados indistintamente para el mismo fenómeno, durante el cual el paciente presenta inquietud, agitación, desconsuelo, llanto/gemido, desorientación, incoherencia e inclusive ideación paranoide. Aunque generalmente el delirium es corto y auto-limitado, puede requerir intervención farmacológica (52%), resultar en daño físico, retrasar la reunión padres-niño, y prolongar su estancia en cuidados post-anestésicos (UCPA).^1,2

El hallazgo de incidencias heterogéneas en pacientes pediátricos no sólo ha limitado la generalización del conocimiento, también el estudio y aplicación de medidas preventivas y terapéuticas en el post-anestésico. Al respecto, muchas variables han sido tildadas de facilitarla, sin embargo, solo algunas han sido respaldadas como verdaderos factores de riesgo para Delirium, ("Cirugías de Cabeza-Cuello", "Pacientes menores de cinco años", y "Exposición a halogenados").^1,3-6 En cambio, el dolor ha sido correlacionado como factor de riesgo de Delirium y por ende algunas terapias analgésicas ya han sido experimentadas en búsqueda de reducir su presencia y severidad.^6-11

Aspirando definir la magnitud del problema en esta población, y evaluar diversas variables que podrían modificar su incidencia, se diseñó este estudio, indagando la incidencia de Delirium en población pediátrica y las asociaciones independientes y múltiples, protectoras o de riesgo.

Materiales y métodos

Previa aprobación de los Comités de Investigaciones y Ética del Hospital Infantil Universitario de San José y la FUCS; fue diseñado un estudio observacional prospectivo analítico de cohorte incidente, se incluyeron pacientes entre 2 y 10 años, ASA I-II (Sociedad Americana de Anestesiología), sometidos a cirugías de bajo riesgo quirúrgico (o hemorrágico) (Se incluyeron procedimientos de Cabeza-Cuello, urológicos, ortopédicos, radiológicos, gastroenterológicos, entre otras). Fueron excluidos pacientes con trastornos o secuelas neurológicas, requerimiento de ventilación mecánica postoperatoria, y seguimiento incompleto.

Considerando una incidencia para Delirium=33%,¹ se calculó con una precisión=5% y confianza=95%, una muestra=340. Para ajustar factores de riesgo, basados en una diferencia=20% entre incidencias estratificadas y la cruda propuesta, con una confianza=95% y poder=80%, se calculó n = 59 por factor a analizar (máximo cuatro variables).

La incidencia de Delirium se calculó como porcentaje de casos-expuestos. Dichos casos-incidentes fueron sometidos a diferentes valoraciones estratificadas. Se presentan datos demográficos y variables intra-operatorias. Se anotó el tipo de anestesia, inducción, mantenimiento anestésico, extubación y analgesia. Se establecieron medicamentos empleados en el transoperatorio y se clasificaron, se evaluó y analizó el efecto de confusión mediante análisis estratificado.

Al ingreso (UCPA) se evaluó Delirium (Escala PAEDS/ Paediatric_Active_Enhcmced Disease_Surveillancé) y Dolor (Escala CHEOPS/Children's_Hospital_of_Eastern Ontario_-Pain_Scale). Se estableció Aldrete al ingreso y se estratificaron pacientes con Aldrete=10 puntos en primeros 10 min. Se repitieron dichas evaluaciones al minuto 20 y 40. En caso de presentar Delirium o dolor, se documentaron los tratamientos aplicados (en UCPA).

Los valores PAEDS se estratificaron y se cruzaron con la presencia de dolor agudo postoperatorio, con el fin de explorar el corte diagnóstico de Delirium expuesto a dolor. Se realizó análisis bivariado exploratorio de variables relacionadas en las tablas de resultados, en búsqueda de asociación con Delirium y dolor agudo postoperatorio. Las variables con una p < 0,2 en el análisis bivariado fueron ingresadas a un modelo de regresión logarítmica, para máximo cuatro variables, con el fin de generar un modelo de asociación. Se relacionaron Delirium vs dolor agudo (Chi²), y Remifentanil vs dolor agudo, (Chi²). Se consideraron diferencias estadísticamente significativas si p < 5%. Por último, se calcularon medidas de impacto de variables con significancia estadística (Riesgo Relativo:"RR"; Número Necesario para hacer Daño:"NNH"). Se uso el programa STATA_14 (StataCorp®).

Resultados

Fueron recolectados 340 registros prospectiva y secuencialmente a partir del segundo semestre del 2016. (Ver características demográficas & preoperatorias en Tabla 1). La calidad de las evaluaciones fue asegurada previa capacitación en la realización/interpretación de las escalas en mención. Además, los investigadores, asesoraron y registraron prospectiva y concurrentemente la base de datos secundaria.

Tabla 1 Características Demográficas. 

Valores presentados en medias/medianas y desviaciones estándar o rango

25-75, ó, frecuencias y porcentajes.

Fuente: Autores.

90% de los pacientes fueron sometidos a procedimientos ortopédicos, urológicos, otorrino-laringológicos y de cirugía pediátrica (Tabla 2); y 16,5% fue intervenido de procedimientos en Cabeza-Cuello. Cuatro pacientes (1,2%) recibieron Dexmedetomidina (dosis = 0,97mcg/kg (+/-0,15mcg/kg) y dos Midazolam durante la inducción (dosis = 0,11mg/kg (+/-0,04mg/kg).

Tabla 2 Procedimientos Quirúrgicos. 

Se incluye su frecuencia, tiempo promedio anestésico, quirúrgico y complicaciones; La dispersión se presenta como el Rango Percentil (25%-75%); ^∗ p=0,005 y ^∗∗ p<0,001; con respecto a los otros grupos quirúrgicos.

Fuente: Autores.

El modelo de inducción anestésica más común estuvo compuesto por Sevoflurano-Fentanil-Propofol (54,1%), seguido de Sevoflurano (16,2%), Sevoflurano-Fentanil (13,2%) y Sevoflurano-Propofol (12,4%). El modelo de mantenimiento más común fue Fentanil-Sevoflurano (58,2%), seguido de un modelo inhalatorio total (Sevoflurano)(15,3%), Fentanil-Desflurano (10,9%) y Remifentanil-Sevoflurano (10,3%). Los halogenados más empleados fueron: Sevoflurano (81,5%) y Desflurano (18,5%). Además el 100% empleó halogenado para mantenimiento.

La estrategia analgésica intra-operatoria más utilizada fue bolo único de Fentanil (37,4%), seguido de Fentanil-Remifentanil-Halogenado (31,8%), Sevoflurano (15,3%), y Remifentanil-Halogenado (13,2%). Al 60% les fue aplicado Dexametasona. El 87,7% recibió Anti-inflamatorios No Esteroideos (Diclofenaco (Dosis = 1,1mg/kg (+/-0,025) ó Dipirona (Dosis = 21,4mg/kg (+/-0.9)), adicionalmente 9,1%(27/298) recibió Morfina (Dosis = 0,06mg/kg (+/-0,004)), 13,1% Hidromorfona (Dosis = 0,01mg (+/-0,001)) y 13,8% Tramadol (Dosis = 1,61mg/kg (+/-0,06)). El Tramadol fue empleado en 50 ocasiones (14,7%) pero de manera única en tres pacientes. El 22,1% de los pacientes recibieron analgesia regional (Analgesia de plejos, nervios mayores ó caudal). 20,3% de los pacientes fueron extubados en plano profundo.

Se midió la incidencia de Delirium en UCPA, a los 0, 20 y 40 minutos. Se midió simultáneamente la incidencia de dolor (Tabla 3). El puntaje mediano PAEDS al minuto 0=5 (0-7), minuto 20 = 3(0-5), y minuto 40 = 0(0-3).

Tabla 3 Delirium pediátrico postoperatorio. 

Se realizó análisis bivariado para sexo, edad, menores de 5 años, ASA, y comorbilidades, pero ninguna presentó significancia estadística (p > 0,05). Se realizó análisis bivariado socio-demográfico, quirúrgico y anestésico, allí, el tiempo quirúrgico (p = 0,026) y anestésico (p = 0,037) mostraron asociación con el desenlace de interés. Se excluyeron datos asociados a Dexmedetomidina y Mid-azolam debido a su baja frecuencia de utilización, sin embargo, se resalta que ninguno presentó Delirium. Solo un caso requirió manejo farmacológico específico para Delirium, habiendo sido controlado con Propofol-Ketamina (minuto 20).

Aldrete al minuto cero = 9(8-9). El tiempo promedio de recuperación (Aldrete = 10) fue de 10min (5-20), y 54,1% la alcanzo en menos de 10 minutos (UCPA). Para minutos 020-40 fue valorada la presencia de dolor agudo severo no controlado, definido por puntaje-CHEOPS (Tabla 4). Allí, se evidencian diferencias clínicas en todos los estratos de análisis, sin embargo solo hubo significancias estadísticas en la medición al ingreso a UCPA y en la medición de Delirium Global (Definido como Delirium durante los primeros 40 minutos en UCPA).

Tabla 4 Dolor Vs Delirium en la Unidad de Cuidados Postanestesicos. 

Al estadificar diferentes estratos diagnósticos de delirium postoperatorio pediátrico (10-12/13-16/>16, para efectos prácticos de este estudio: Bajo/Medio/Alto, respectivamente), se encontró que al ingreso a UCPA, 44% de individuos con PAEDS bajo presentaron dolor, 70% con PAEDS medio y 100% con PAEDS alto. Esto reportó diferencias estadísticamente significativas entre el estrato bajo y los estratos medio/alto (p = 0,035). Al minuto 20, 66, 7% de individuos con PAEDS bajo y 75% con PAEDS medio presentaron valores diagnósticos en escala CHEOPS (p = 0,627). Finalmente, ningún paciente al minuto 40 presentó dolor.

Se calcularon incidencias estratificadas de dolor agudo asociadas a la estrategia analgésica intra-operatoria en cirugía. Se adicionó análisis comparativo entre estrategias analgésicas para esta cohorte y su impacto. Llamando la atención las incidencias de dolor agudo no controlado estratificadas al uso de Remifentanil versus otras estrategias analgésicas empleadas (Tabla 5).

Tabla 5 Análisis de la estrategia analgésica intra operatoria Vs Incidencia de Dolor Agudo Severo No Controlado. 

Al realizar control de confusión (regresión logística) para el tipo de Inducción, la estrategia de mantenimiento anestésico y medicamentos intra-operatorios (Hidromor-fona-Midazolam-Dipirona-Morfina-Fentanil-Propofol), ninguna variable presentó significancia estadística para Delirium. Los pacientes que recibieron diversos analgésicos (Hidromorfona-Diclofenaco-Tramadol-Ketamina) fueron analizados por regresión logística múltiple, de esta manera se excluyeron de un modelo de asociación al carecer de impacto estadístico final para la presencia de Delirium.

Aquellos individuos que recibieron Dexametasona aumentaron su incidencia de Delirium (16,7%vs8,1%;p = 0,015;RR = 2,273;IC95% = 1,108-4,660) y (OR = 2,273 IC95% = 1,108-4,660). Al incluir en la regresión logarítmica múltiple, las variables con significancia estadística (p < 0,2) en relación al desarrollo de Delirium, solo Dexametasona (OR=2,398;IC95%=1,139-5,050) mantuvo su asociación, mientras que Cirugías de Cabeza-Cuello (OR= 1,546;IC95%=0,707-3,383) no generaron una asociación múltiple.

Al analizar Dolor agudo no controlado (posquirúrgico), los medicamentos analgésicos no presentaron una significancia estadística vinculante a un análisis estadístico múltiple. Al final, se encontró que los pacientes que recibieron Dexametasona mantuvieron una menor incidencia de dolor no controlado en UCPA (21,6%vs30,9%;p= 0,057;RR = 0,62;IC95% = 0,38-1,008), Durante su análisis (regresión_logística), obtuvimos similar significancia estadística (p=0,054; OR=0,61;IC95%=0,376-1,01). Dichos hallazgos, si bien no podrían considerarse como significativos, son relevantes desde el punto de vista clínico.

Discusión

La presente investigación halló una incidencia baja de Delirium pediátrico (13,2%) asociado a cirugías de bajo riesgo quirúrgico, lo cual controvierte las altas incidencias detectadas por Bock (38%),¹² las calculadas por Smessaert (8%; entre 11-17años),¹³ y las reportadas por Gooden (19,3%).¹⁴ Si bien, la bibliografía mundial ha reportado diversos índices para el citado desenlace, es preciso examinar el origen de estos resultados. Por años, el diagnóstico de Delirium se basó en apreciaciones no consensadas y por lo tanto, la opinión de expertos en la materia fue la única herramienta, lo cual no solo limito la capacidad de inferencia, sino también puso en tela de juicio los criterios diagnósticos de cada estudio. Los estadísticos calculados por Dahmani, JÓHr y Voepel son expresión clara de estas afirmaciones (Incidencias = 2-80%).^1,7,15 No obstante, con la aparición de escalas validadas como PAEDS, las investigaciones incrementaron su objetividad y validez. Es ejemplo el estudio de Pieters et al⁹ quien hallo una incidencia del 18% de delirium aplicando dicha herramienta.

Esta población presentó una tasa inferior a la reportada mundialmente (y para la región). Sugerimos que el haber realizado un cálculo específico para la búsqueda de Delirium, con criterios claros, llevaron a la consecución de una de las más grandes muestras reportadas en la literatura, lo cual permite poseer un estadístico más preciso para su estudio.

Es importante mencionar que el diagnóstico de Delirium no solo se realizó al ingreso a UCPA, pues una importante proporción de pacientes inicio Delirum al minuto 20 (44,4%); es recalcable que 1,2% de casos persistió con criterios diagnósticos de Delirium hasta el minuto 40, lo cual marcó una tendencia hacia la recuperación a corto plazo. A pesar de la severidad de los cuadros, ningún paciente presentó complicaciones, eventos adversos o necesitó tratamiento adicional.

Diversos autores han discutido acerca de múltiples factores de riesgo para Delirium. Durante el análisis bivariado de este reporte solo: Tiempo anestésico (RR = 1,01; 1C95% = 1,002-1,019), Tiempo quirúrgico (RR = 1,013;IC95% = 1,003-1,022) y Dexametasona (RR = 2,273;IC95% = 1,1084,660) se asociaron al desenlace, hecho no reproducible en la regresión logística.

Aono¹⁶ afirmó, que pacientes menores de cinco años expuestos a similares modelos anestésicos con Sevofluorano ostentaron una tasa superior de Delirium (40%vs11.5%; p = 0,032), lo cual difiere a lo reportado en el presente análisis bi-variado (12,6%vs13,8%;p = 0,440). Aono concluyó que la inmadurez del sistema nervioso central y el efecto "despertar temprano" en un ambiente desconocido, eran sus causantes.¹⁶ En el presente estudio, los menores de cinco años no incrementaron su tasa de Delirium; además, se refuta la afirmación relacionada al "despertar temprano" dado a que tanto pacientes con Aldretes de 10 (en primeros 10min en UCPA) y extubaciones en plano con despertar tardío no demostraron diferencias estadísticamente significativas con respecto al Delirium. Sevofluorano, y Desfluorano, han sido proscritos como inductores de Delirium.¹⁷ Viitanen¹⁸ demostró una incidencia mayor de Delirium con Halotano versus Tiopental (Sódico)(29%vs7%; p < 0,01), sin embargo, dicha evidencia no se pudo reproducir al comparar Halotano con Propofol (29%vs23%;p= 0,07); a pesar de ello, sugirió que dicho inhalado presentó una probabilidad superior de Delirium.

En contravía de lo anterior, Pieters et al⁹ comparó Propofol Vs Sevofluorano, en relación a Delirium en pacientes pos-Adenoamigdalectomía. Concluyó que se presentó una alta incidencia-cruda a pesar de cortes diagnósticos más altos (PAEDS-Score>13), y no halló diferencias significativas (63%vs53%;p > 0,05). Su conclusión es respaldada en este estudio, en relación a anestésicos inhalados (solos/combinados; inducción/ mantenimiento; Sevofluorano/Desflurano) los cuales tampoco modificaron la incidencia de Delirium.

Al analizar la variable "Anestesia Endovenosa Total" (Fentanilo-Propofol) versus otras estrategias anestésicas, Delirium presentó un vertiginoso ascenso. Sin embargo, dicho comentario demanda suma atención, debido a que procede de una pequeña muestra de pacientes en este subgrupo (n = 8) y se requiere de una superior para ser analizada.

Por años, la cirugía de Cabeza-Cuello ha sido considerada como factor de riesgo.¹⁷ A pesar de ello, númerosos autores han discutido cifras dispares. Kotiniemi&Holm-Knudsen no lo han referenciado como factor provocador de Delirium,^19-21 e incluso Kain manifestó que existían otros subgrupos de riesgo mayor (Urogenital).²² En concordancia a esto, el sub-grupo de procedimientos en Cabeza-Cuello no se asoció con Delirium significativamente (p = 0,182) en este trabajo.

Dexametasona durante la inducción, fue asociado a Delirium (16,7%vs8,1%;p = 0,015;RR = 2,273;IC95% = 1,1084,660), incluso posterior al análisis logarítmico se publicó una relevante significancia estadística e importante porcentaje explicativo. Para discutir estos hallazgos, se realizó una busqueda sistemática de la literatura en la base de datos Pubmed (Metadatos: Dexamethasone_AND_children_AND/OR_Dexamethasone_AND_Delirium), sin restricciones. Se hallaron cuatro artículos referentes al tema, pero uno aplicó a pacientes pediátricos. Allí, Khalili,²³ mediante un estudio clínico placebo-controlado, evaluó Delirium posterior a Dexametasona (0,2 mg/kg) y reportó incidencias menores de Delirium (60% vs85,7%;p = 0,016). Sin embargo, al analizar Dexametasona versus Acetaminofén-Codeína para Delirium, no estableció diferencias (60%Vs65,7%;p = 0,752). A pesar de existir escasa evidencia acerca de la Dexametasona sobre el desenlace de interés, la literatura no aporta suficientes datos para descartar su rol. Nuestras conjeturas, no solo reaniman un tema controversial, sino también impulsa al debate científico en pos de resolver este dilema.

Aclaráramos que a diferencia de otros escenarios clínicos, en este estudio la estrecha monitoria de las respuestas fisiológicas por estímulo quirúrgico en nuestros pacientes y la administración titulada de analgésicos según múltiples respuestas durante la cirugía, aseguraron una evaluación objetiva de los efectos de las técnicas analgésicas, y por consiguiente esto nos permitió analizar su rol provocador o protector de Delirium postoperatorio. Sin embargo, a pesar de que es imposible considerar que dicha aseveración sea incuestionable, debido a la neuromodulación establecida por hipnóticos y amnésicos en tiempo concurrente, no es ético considerar escenarios experimentales en los cuales los individuos deban ser expuestos a Dolor transoperatorio, en pos de consolidar observaciones y evaluaciones libres de analgésicos fuertes. Por lo tanto, de existir una similar medida de Delirium, consideramos que de manera práctica, ésta es derivada de modelos anestésicos similares y por ende son innecesarias pesquisas adicionales para el estudio de dicha temporalidad.

El dolor agudo postoperatorio es considerado por diversos autores como un importante factor de riesgo pro-Delir-ium.^1,4,8 De hecho, el dolor agudo severo en recuperación se asoció íntimamente con Delirium en esta cohorte. Al minuto cero (ingreso-UCPA) el dolor se comportó como factor de riesgo (55,3% vs 14,6%; p < 0,0001; RR=7,243; IC95% = 3,54414,805; NNH = 3,83). Similar comportamiento estuvo presente al minuto 20 (26,0 vs 2,1%;p < 0,0001; RR=16,623; IC95% = 5,960^6,407; NNH = 4,18). Pero no al minuto 40 (0,0% vs 1,2%; p=0,845). Dicha información es muy clara, y por ende soporta uno de los supuestos principales del estudio: El dolor es tal vez, el más importante factor de riesgo para delirium pediátrico posoperatorio.

Diversos autores han argumentado que una óptima analgesia (preventiva/terapéutica) podría disminuir la incidencia de Delirium en UCPA, de hecho Bock,¹² demostró que Clonidina (3mcg/kg Epidurales ó Intravenosos) puede disminuir la tasa de Delirium (0%y5% vs 39%Grupo Control;p= 0,01). A su vez, Davis⁴ halló una disminución del Delirium para procedimientos cortos con Ketorolaco (Independiente del halogenado - Delirium: Halotano-Ketorolaco=12% vs Halotano-Placebo = 42%; p < 0,05; y, Sevofluorano-Ketoro-laco = 14% vs Sevofluorano/Placebo = 38%;p < 0,05).

Dichas aseveraciones recomendamos tomarlas con precaución. No porque se controvierta el empleo de excelentes estrategias múltimodales para la prevención y tratamiento del dolor en niños, ni estamos contra-diciéndonos al manifestar que algunas analgesias no tengan efecto sobre la tasa de delirium; lo que sugerimos, es que la asociación Dolor-Delirium en este estudio no especifica un posible sesgo de medición debido a la similitud de ítems diagnósticos empleados en cada escala (PAEDS y CHEOPS), y por lo tanto su asociación puede deberse más a similares criterios y no obligatoriamente al acuerdo diagnóstico entre dos cuadros clínicos en un miso paciente. Además, a pesar de usar analgesia regional en un significativo número de pacientes, esta no se asoció a una reducción en la incidencia de dolor agudo postoperatorio, lo que cual es sintónico a un probable mis-diagnóstico de Dolor o Delirium, no equiparable a lo hallado y discutido como válido por otros autores. Por ende, la ejecución de análisis estadísticos adicionales fueron prudencialmente anulados. Consideramos que para discutir dichos efectos, aún son necesarios más ensayos clínicos controlados.

Debido a lo anterior, es imperativo considerar medicamentos protectores contra Delirium y/o Dolor agudo severo postoperatorio, dentro del diseño de investigación. Si bien, no fue objetivo de este estudio la medición de los efectos de alguna estrategia de prevención de dolor, ningún caso recibió dichas medidas pre-inducción. Además, en vocación de fortalecer esta hipótesis de relación causal, recomendamos la inclusión de escalas numéricas que ponderen intensidad del dolor vs Delirium.

Por último, al analizar Delirium frente al uso de Remifentanilo (Inducción y/o mantenimiento), no se estableció causalidad. Sin embargo, se halló asociación entre Remifentanilo y Dolor agudo severo. Si bien, por años se ha discutido la capacidad de Opioides fuertes para provocar Hiperalgesia, hoy en día, son escasos los estudios que hablen de este hito en población pediátrica. La hiperalgesia secundaria a opioides, si bien no es un dato innovador, ha limitado las alternativas de terapia Opioide. Desde los estudios in vitro de Zhao²⁴ los cuales evidenciaron descensos en umbrales de excitación en receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDA) luego de Remifentanilo, diversas indagaciones desde ópticas disimiles han sugerido similar Hiperalgesia.^25-28

Esta evidencia, provee argumentos en pos de controvertir el uso de Remifentanilo en paciente pediátricos, inclusive, puede proponer mecanismos de modulación de su efecto sensibilizador mediante el empleo de medicamentos (analgésicos) de vida media gamma mayor o mecanismo de acción dispar.

A pesar de la magnitud de las diferencias estadísticas, y sus medidas de impacto (RR=45,29/NNH = 1,35), aclaramos que dichos datos provienen de una muestra pequeña, por debajo al mínimo necesario para asegurar una asociación causal. Por lo anterior, sugerimos recaudar una muestra probabilística suficiente para responder esta incertidumbre. Mientras esto sea posible, consideramos de gran valor sopesar el uso concomitante de moduladores de hiperalgesia a la aplicación de Remifentanilo.

Conclusiones

A pesar de no ser el primer trabajo en el tópico de investigación, consideramos que es uno de los primeros en la región que brinda una incidencia clara de Delirium en la población pediátrica. La cual es baja con respecto a otros reportes a nivel mundial. No obstante controvertimos la fortaleza diagnóstica de las escalas empleadas dadas las similitudes en sus parámetros de medición, por lo que sería vital desarrollar un estudio específico en la materia. La Dexametasona actuó como inductor de Delirium, sin embargo son requeridas más evaluaciones para poder concluirlo. La asociación "Dolor-Delirium" es incuestionable, y es acorde a la evidencia mundial. Finalmente, Remifentanil podría facilitar la presencia de Dolor Agudo Severo Postoperatorio (Hiperalgesia), hecho a constatar con una muestra más amplia y un diseño metodológico específico para dicha teoría.

Responsabilidades éticas

Financiación

El estudio contó con financiación de la Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud - FUCS tras participación y cumplimiento de requisitos en convocatoria interna de estudios dentro de la institución educativa.

Conflictos de interés

Ninguno de los autores declara conflictos de interés.