¿Cuál fue el objetivo de la revisión Cochrane?

El objetivo de la revisión de Weibel et al. ² fue comparar la eficacia y la seguridad de diferentes terapias farmacológicas antieméticas, solas o en combinación, versus no dar tratamiento, placebo, u otras terapias para la prevención de NVPO en pacientes adultos sometidos a cualquier tipo de modelo quirúrgico bajo anestesia general y, además, generar una clasificación de las mejores terapias y las dosis más adecuadas.

¿Qué se estudió en la revisión Cochrane?

Se incluyeron adultos sometidos a cualquier procedimiento quirúrgico bajo anestesia general. Los estudios elegibles fueron ECA, que incluyeron como intervención el uso de cualquier medicamento antiemético de las familias: antagonistas de los receptores 5-HT3, antagonistas de los receptores D2, antagonistas de los receptores NKi, corticosteroides, antihistamínicos y anticolinérgicos para los desenlaces de vómito en las primeras 24 horas, eventos adversos graves (EAG) y cualquier evento adverso (EA).

Búsqueda e identificaciónde la literatura de la revisión Cochrane

Los autores de la revisión Cochrane buscaron artículos originales desde 1946 hasta abril 20 de 2020, sin restricciones de idioma, se excluyeron aquellos estudios solo publicados en forma de resumen, en las bases de datos Embase, Medline, CENTRAL, CINAHL, el registro de protocolos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (WHO ICTRP), y la plataforma clinicaltrials. gov; además, se buscaron las referencias de seis revisiones sistemáticas previas.

¿Cuáles son los principales resultados de la revisión Cochrane?

Once revisores de la colaboración, recolectaron 585 estudios, que en total incluyeron 97.516 pacientes, la media de edad de la población fue 42 años, 83 % fueron mujeres, 72 % ASA I y II, y 88 % recibieron opioides en el intraoperatorio. Los estudios evaluaron 44 antieméticos individuales y 51 combinaciones de estos: ondansetrón, dexametasona y droperidol fueron los tres más estudiados, en 246, 120 y 97 estudios, respectivamente. En total, 27 % de los estudios fueron valorados como de bajo riesgo de sesgos y 17 %, como de alto riesgo de sesgos. La Figura 1 muestra la red de comparaciones disponibles entre todos los antieméticos estudiados.

Fuente: Tomada con autorización de Weibel et al ².

Figura 1 Red de comparaciones de la colaboración Cochrane. 

Los autores de la revisión, encontraron que la combinación de medicamentos -en general- tiene mayor eficacia que la monoterapia. Adicionalmente, con una alta certeza de evidencia, cinco fármacos únicos tienen eficacia clínicamente relevante para disminuir NVPO en las primeras 24 horas: aprepitant RR 0,26 (IC 95 % [0,18; 0,38]), ramosetrón RR 0,44 (IC 95 % 0,32; 0,59), granisetrón RR 0,45 (IC 95 % 0,38; 0,54), dexametasona RR 0,51 (IC 95 % 0,44; 0,57) y ondansetrón RR 0,55 (IC 0,51; 0,60).

En relación con los EAG y EA, los autores de la revisión encontraron con una baja a muy baja certeza de la evidencia, que los medicamentos en dosis única estudiados tenían muy bajo o nulo efecto sobre la incidencia de EAG, mientras que, en relación con cualquier EA con baja a moderada certeza de la evidencia, no encontraron aparentes efectos significativos, salvo el aumento de EA con dimenhidrato RR 5,70 (IC 95 % 1,36; 23,93) y escopolamina RR 2,12 (1,71; 2,64) y la disminución del nivel de sedación con ondansetrón RR 0,87 (IC 95 % 0,79; 0,96); es decir, por cada 1.000 pacientes 17 eventos de disminución del nivel de sedación.

¿Cuál es la conclusión de los autores?

Los autores de la revisión concluyen, con evidencia de certeza alta, que cinco fármacos únicos (aprepitant, ramosetrón, granisetrón, dexametasona y ondansetrón) reducen NVPO y evidencia de certeza moderada de que otros dos fármacos únicos (fosaprepitant y droperidol) probablemente reducen las NVPO en comparación con el placebo. Estos resultados son transferibles principalmente a pacientes con mayor riesgo de NVPO, tales como anestesia para cirugía de otorrinolaringología, laparoscópica y pacientes gestantes. No se necesitan más estudios de eficacia contra placebo, ya que hay evidencia de certeza moderada a alta para siete medicamentos con un beneficio relevante para la prevención del vómito. Sin embargo, se requieren estudios adicionales para investigar los posibles efectos secundarios de estos medicamentos a largo plazo, y para examinar poblaciones de pacientes de menor riesgo, tales como población general o población pediátrica.

Adicionalmente, los autores de la revisión también concluyen que las dosis altas y recomendadas de granisetrón (> 3 mg), dexametasona (> 5 mg), ondansetrón (> 4 mg IV) y droperidol (> 1,25 mg) fueron más eficaces que las dosis bajas para prevención del vómito. El efecto de la dosis en los efectos secundarios rara vez se encontró, debido al número limitado de estudios, con excepción de los efectos menos sedantes de las dosis recomendadas y altas de ondansetrón.

En general, la revisión Cochrane encontró baja o muy baja certeza sobre los efectos adversos. Sin embargo, hay evidencia con certeza moderada de que el granisetrón y el amisulprida probablemente no tienen efecto sobre cualquier evento adverso en comparación con el placebo y baja certeza de la evidencia sobre el dimenhidrinato y la escopolamina que podrían aumentar los eventos adversos. Se encontró baja certeza de la evidencia con respecto a los efectos adversos para cada familia de medicamentos; excepto para ondansetrón, que con moderada certeza aumenta el dolor de cabeza y disminuye el nivel de sedación.

¿Cuál es el impacto de esta revisión Cochrane en la práctica de la anestesiología?

Las iniciativas de síntesis, como la Colaboración Cochrane, son de gran importancia para la práctica médica. En primer lugar, permite a los clínicos e investigadores tomar conductas informadas y basadas en la evidencia, al realizar una búsqueda rigurosa, transparente y exhaustiva sobre las evidencias disponibles. Estas, al mismo tiempo, ayudan a resolver incertidumbres y resultados contradictorios, por lo tanto, mejoran la precisión de las estimaciones de los efectos.

El metaanálisis en red, también denominado metaanálisis de comparaciones múltiples, es una técnica estadística avanzada que permite sintetizar toda la evidencia sobre una pregunta que incluye tres o más intervenciones para una misma enfermedad. El metaanálisis en red usa dos innovaciones para comparar todas las intervenciones ⁴. Primero, permite estimar cuáles serían las diferencias en el efecto entre dos intervenciones que no se han comparado entre sí; es decir, permite saber si A y B son diferentes entre sí, utilizando información de estudios que han comparado A y B con un comparador común, C (Figura 2). Por ejemplo, supóngase que ondansetrón y amisulprida no se han comparado entre sí, pero ambos se han comparado con placebo. Con la información de esos estudios, ondansetrón-placebo y amisulprida-placebo, es posible estimar las diferencias entre ondansetrón y amisulprida, evidencia que se denomina indirecta. Segundo, el metaanálisis en red permite combinar la evidencia directa con evidencia indirecta, calcular una evidencia mixta que permite mayor precisión estadística sobre los resultados ^4,5.

^*El grosor indica el número de estudios. Fuente: Autores.

Figura 2 Representación esquemática de metaanálisis en red^*. 

Los metaanálisis en red serán confiables si cumplen unos supuestos clave de transitividad y consistencia. Transitividad quiere decir que la evidencia proveniente de las comparaciones directas, en cuanto a las características de sus poblaciones, intervenciones y desenlaces en los estudios primarios, son lo suficientemente similares para poder obtener el efecto relativo de C basados en los efectos de A y B. Consistencia, se refiere a que la evidencia directa e indirecta debe arrojar resultados similares ⁴. De cumplir supuestos, los metaanálisis en red son herramientas poderosas para ayudar a resolver incertidumbre sobre las diferencias en los efectos en varias intervenciones para la misma indicación.

Los autores de este artículo especial analizaron una revisión sistemática de la literatura, realizada por Weibel y colaboradores que incluyó 585 ECA. La revisión Cochrane, evaluada con la herramienta AMSTAR 2 ⁶, resultó de muy alta calidad, y por lo tanto presenta resultados confiables para ser usados en la práctica. La herramienta AMSTAR-2 (A measurement tool to assess systematic reviews 2, por sus siglas en inglés), es una lista de chequeo que permite discriminar la calidad de una revisión sistemática en cuatro niveles de confianza: alta, moderada, baja y críticamente baja. La aplicación de esta herramienta se realiza en siete dominios: protocolo registrado antes de la revisión, adecuada búsqueda en la literatura, justificación de los estudios excluidos, riesgo de sesgo de los estudios individuales incluidos, métodos metaanalíticos apropiados, consideración del riesgo de sesgo en la interpretación de los resultados de la revisión y evaluación de la presencia y el impacto probable de sesgo de publicación.

Adicionalmente, la revisión Cochrane presenta los resultados con tablas de resumen de evidencia GRADE ⁷ publicadas en la versión completa de la revisión, que facilitan la síntesis e interpretación de estos. Las tablas de síntesis de evidencia GRADE son herramientas que permiten, en un formato riguroso, incluir información detallada sobre una intervención. Contiene una lista de los desenlaces clínicos más importantes, el número de estudios con sus diseños, información de factores sobre la calidad de la evidencia encontrada -por ejemplo, riesgo de sesgo, inconsistencia, imprecisión- o evidencia indirecta, información del riesgo basal -por ejemplo, la incidencia estimada de náuseas y vómito sin tratamientos que la mitiguen-, el riesgo atribuible, el efecto absoluto y relativo de la intervención y finalmente notas al pie que expliquen los juicios sobre el cuerpo de la evidencia.

Las NVPO son un problema vigente en la anestesiología, y hay consensos de diferentes sociedades científicas y gremiales para el manejo de las mismas ^8,9. El primer impacto de la revisión Cochrane es que la alta certeza de evidencia sobre la eficacia de los fármacos: aprepitant, ramosetrón, granisetrón, dexametasona y ondansetrón debería ser un insumo clave para elaboración de recomendaciones, que sumando la eficacia, eventos adversos, relación costo beneficio, las preferencias de los pacientes y otros factores -por ejemplo, los utilizados en la estrategia GRADE ETD ¹⁰-, podrían sugerir estándares de alta calidad de atención en el perioperatorio y posteriormente implementarlas a nivel poblacional, por ejemplo, mediante guías de práctica clínica.

Aunque las combinaciones de medicamentos podrían tener un efecto un poco mayor, la revisión Cochrane sugiere que es posible que la monoterapia sea suficiente para un porcentaje importante de los pacientes, incluso con factores de riesgo.

Los resultados podrían ayudar a dirigir terapias, a mejorar la selección de esquemas de tratamiento con menos eventos adversos medicamentosos y menores costos. Para los pacientes de alto riesgo en quienes ha sugerido el uso de combinaciones, puede tenerse en cuenta, desde el razonamiento fisiológico, combinar diferentes mecanismos de acción, enfocados en aumentar la eficacia o en disminuir eventos adversos. En la revisión sistemática comentada las combinaciones más frecuentes fueron: dexametasona-ondansetrón, dexametasona-granisetrón y droperidol-ondansetrón. Una especial anotación merece la metoclopramida, un antiemético muy popular utilizado en la práctica diaria, que en la revisión Cochrane ocupó el lugar número 62, debido a falta de certeza en los resultados por limitaciones metodológicas de los estudios originales, imprecisión e incoherencia. Por último, cabe resaltar que la revisión Cochrane únicamente incluyó terapias farmacológicas, por lo que sus conclusiones no pueden extrapolarse a otro tipo de intervenciones.

La revisión realizada por Weibel y colaboradores, tiene limitaciones, propias de los metaanálisis en red. Por ejemplo, al tener un alto número de ensayos clínicos incluidos es posible que algunas diferencias entre las poblaciones estudiadas, es decir limitaciones de transitividad, no puedan ser correctamente consideradas y analizadas. Adicionalmente, los tamaños de muestra entre los estudios varían, y para algunas comparaciones la evidencia proviene de estudios con pocos pacientes, creando incertidumbre sobre las diferencias entre las intervenciones. Por esta razón, las clasificaciones evaluadas de forma aislada pueden llegar a ser engañosas. El grupo GRADE propuso recientemente un abordaje para sacar conclusiones de los metaanálisis en red, mediante agrupaciones, para capturar mejor la incertidumbre alrededor de las diferencias entre medicamentos individuales ¹¹, que podría aplicarse a futuras revisiones para sacar conclusiones considerando la incertidumbre descrita. Por último, la clasificación de los tratamientos no incluye variables clínicas ni de contexto, por ejemplo, la disponibilidad de los tratamientos o el costo, por lo que está limitada únicamente a eficacia.

Cabe destacar entre los impactos, el efecto sobre la equipoise clínica y la dirección de los esfuerzos de investigación original. La equipoise clínica significa la genuina incertidumbre, respecto a la superioridad de un tratamiento sobre otro ^12,13. En el presente caso, según los autores de la revisión Cochrane, la incertidumbre sobre la eficacia de cinco medicamentos queda resuelta, por lo que ya no existe duda razonable que justifique futuras investigaciones sobre eficacia de dichos medicamentos contra placebo. En caso de requerirse, se sugiere plantear nuevos ECA sobre, nuevos fármacos contra los ya establecidos como estándar, que mejoren la eficacia (superioridad) o perfil de seguridad de los medicamentos (no inferioridad), o como lo menciona la síntesis, dirigir las nuevas investigaciones sobre estudios de superioridad en eventos adversos de los fármacos usados como profilaxis de NVPO. Por último, se requieren estudios pragmáticos de gran escala y revisiones sistemáticas de estos, que ayuden a evaluar las diferencias entre ellos en cuanto a eventos adversos de los medicamentos en la práctica clínica.