INTRODUCCIÓN

El síndrome Schaaf Yang (SHFYNG) constituye un desorden multisistémico caracterizado por un grupo de signos y síntomas relacionados con alteraciones, congénitas y de expresión clínica multivariable. Fue descrito por primera vez por el Dr. Schaaf y la Dra. Yaping, profesores de Genética Molecular y Humana de la Universidad de Houston y Baylor, respectivamente, en 2013 ¹. Siendo este trastorno una enfermedad de reciente descripción y dado su mecanismo de ocurrencia y sus manifestaciones clínicas ha sido denominada como "Síndrome de Prader Willilike" ^2,3. Actualmente, la similitud de la sintomatología entre estos dos síndromes genéticos se atribuye a la alteración de la región del brazo largo del cromosoma 15 (15q) en ambas patologías con variable afección ^4,5.

El síndrome SHFYNG tiene una herencia autosómica dominante con una mutación presente en el alelo paterno, ya que el gen MAGEL2 tiene una impronta materna y solo se expresa el alelo paterno. A diferencia otras patologías autosómicos dominantes clásicas, el síndrome SHFYNG puede saltar varias generaciones siempre que la mutación resida en el cromosoma materno. Sin embargo, la probabilidad de que la descendencia de individuos masculinos que portan una variante patogénica en el gen MAGEL2 se vea clínicamente afectada es del 50 % ^5,6.

A continuación se presenta un caso clínico de SHFYNG diagnosticado a través del uso de la técnica de exoma trío.

CASO CLÍNICO

Paciente de sexo femenino de 52 meses de vida, nació a las 38 semanas de gestación por cesárea. Presentó un apgar de 7 al minuto y de 8 a los 5 minutos, con peso de 3752 g y talla de 58 cm. Desde el nacimiento presenta pobre succión e hipotonía, es ingresada a UCIN durante 12 días. Posteriormente requirió múltiples hospitalizaciones por bronquitis y neumonía entre los 5 y 8 meses.

Fue la segunda hija de padres no consanguíneos. Su hermana mayor nació a las 37 semanas con Apgar 6 al minuto, fue ingresada a la UCI por alteraciones en los movimientos no bien descritos y paladar hendido; posteriormente falleció a los 5 días de vida por enterocolitis necrotizante (ver figura 1).

Examen físico actual: facies características, cuello corto y obesidad central (ver figura 2).

Fuerza en miembros superiores e inferiores disminuida; se sienta con ayuda, no logra la marcha independiente, presentando retardo global en neurodesarrollo.

Dado el cuadro clínico y el fenotipo se realizan CPK, electromiografía, relación lactato/piruvato, ácidos orgánicos en sangre y orina y aminoacidos cualitativos por cromatografia en orina con resultados normales. La resonancia magnética cerebral muestra atrofia cortical difusa.

Se realizó hibridación genómica comparativa con patrón genómico normal, sexo femenino.

Dada la complejidad del cuadro clínico, se solicita un exoma trío, lográndose identificar variante: c.1996dupC (p.Gln666Profs*47) en el gen MAGEL2, con clasificación patogénica según ClinVar, asociada con el síndrome SHFYNG.

DISCUSIÓN

El síndrome SHFYNG es un desorden genético que tiene afección multisistémica, con una incidencia mundial muy baja, estimándose aproximadamente <1/1.000.000 de nacidos vivos, representando actualmente una prevalencia mundial alrededor de 100 casos ^7,8.

Esta baja incidencia se debe al poco conocimiento del síndrome, al solapamiento de síntomas con el Prader-Willi (SPW), resultando así un subregistro diagnóstico. Lo anterior, sumado al difícil acceso universal que se tiene a la tecnología diagnóstica, impone un reto a la detección del SHFYNG, así como su direccionamiento terapéutico, que haría posible mejorar el pronóstico clínico, la calidad de vida y el asesoramiento preconcepcional.

El SHFYNG es causado por mutaciones en el gen MAGEL2, un gen de un único exón, que se encuentra en el dominio Prader-Willi en la localización cromosómica 15q11.2; codifica para una proteína localizada en los endosomas donde forman parte de un complejo proteico que facilita el reciclaje de proteínas endosomales mediante ubiquitinación. Se predice que la interrupción de la función de la proteína MAGEL2 afectará la autofagia y potencialmente otros procesos celulares dependientes de ubiquitinación. De hecho, se ha demostrado que las variantes en MAGEL2 dan como resultado una disminución de la autofagia y una mayor expresión de mTOR en fibroblastos de individuos afectados. Las neuronas derivadas de iPSC de pacientes que exhibieron una actividad de mTOR elevada presentaban formación de dendrita alterada, lo que explicaría que SHFYNG se manifiesta a nivel celular como un trastorno del desarrollo neuronal ⁹.

En el caso anterior, el alelo mutado es heredado por el padre, por lo que se transmitió de forma autosómica dominante a la paciente desarrollando la enfermedad por el mecanismo de impronta paterna. Esto implica que el padre es portador de una variante patogénica, pero no desarrolló esta condición porque el alelo en cuestión es heredado de su madre, resultando "silenciado" por el mecanismo de impronta genómica. Entre las manifestaciones principales del cuadro clínico descritas en el SHFYNG se encuentran principalmente expresiones perinatales, tales como acinesia fetal, hipotonía neonatal, dificultades de alimentación, disnea, apnea, retraso en el desarrollo y severa discapacidad intelectual ^2,9. También se han documentado trastornos del espectro autista, convulsiones, alteraciones endocrinas, hipogonadismo, constipación crónica, escoliosis y contracturas articulares con compromiso particular de las articulaciones de los dedos, rodillas y los codos, entre otras ⁸. El caso estudiado presentó un episodio convulsivo sin tratamiento; se ha encontrado que las convulsiones febriles en este tipo de población se relacionan con deterioro neurológico ¹⁰.

Teniendo en cuenta que el SPW se produce por una deleción de genes contiguos, entre los que está el gen MAGEL2, mientras que el SHFYNG se produce por una variante puntual de dicho gen, existe una similitud clínica entre ambos síndromes. La literatura indica que en todos los casos en los que esta sea la sospecha diagnóstica de SPW se debe considerar SHFYNG como diagnostico diferencial; resaltando una menor prevalencia de obesidad e hiperfagia en el SHFYNG en comparación con pacientes con SPW ^4,8 (figura 3).

La sospecha clínica es el pilar fundamental para el diagnóstico, apoyado por las pruebas de laboratorio que permiten amplificar hallazgos compatibles, tales como hipotiroidismo, hiperprolactinemia, hipogonadismo, disminución de la hormona del crecimiento junto con marcada intolerancia a la glucosa que condiciona una alta prevalencia de diabetes mellitus ^7,5,11.

La hermana mayor del presente caso falleció a los pocos días de nacer, sin establecer un diagnóstico etiológico del cuadro clínico. Esto demuestra la importancia de realizar estudios moleculares para lograr un adecuado diagnóstico y asesoramiento genético, evitando que se presenten nuevos casos en parejas con antecedentes.

La confirmación diagnóstica se efectúa mediante el análisis molecular del ADN que consiste en detectar la mutación del gen MAGEL2^2,7. Adicionalmente se puede realizar test de metilación para determinar si la mutación se presenta en el alelo activo o inactivo ³. Estos estudios se deben delimitar siguiendo la pertinencia, costo efectividad, partiendo de exámenes de laboratorio, imagenología y electromiografía que permitan orientar hacia el diagnóstico genético adecuado.

CONCLUSIÓN

Se aporta a la literatura médica el caso de un síndrome de Schaaf Yang, siendo este el primer reporte a nivel nacional; se publica poniendo énfasis en fundar sospechas diagnósticas y enfoque diferencial con el SPW, con el objetivo de redireccionar un acertivo y precoz diagnóstico, que atenuaría las graves complicaciones derivadas de la no detección de esta entidad.