Trastornos mentales, estrés y síntomas gastrointestinales en pacientes con SII

El estrés fue definido por primera vez por Hans Selye en 1936¹⁵ como la respuesta fisiológica ante las amenazas, ya sean de carácter psicológico o real. Cuando aparece un factor estresante agudo se activa una respuesta de “lucha o huida” que prepara al cuerpo para defenderse y asegurar su supervivencia. Sin embargo, cuando el factor estresante es crónico, se vuelve dañino, debido a que no permite el alcance de la homeostasis basal.

Se ha observado que los pacientes con SII suelen tener una respuesta aumentada al estrés, lo que ha implicado un posible mecanismo que contribuye a la patología del síndrome^14,16. La razón es que el estrés podría inducir cambios en la motilidad, permeabilidad y secreción intestinal, así como sensibilidad visceral que causa la reactivación de inflamaciones entéricas previas, y estímulos inflamatorios posteriores^16,17; además, puede alterar la composición y la función de la microbiota¹⁸.

De igual manera, se ha encontrado que los traumas que ocurren durante la vida de la persona generan estrés crónico que puede conllevar al desarrollo de SII¹⁵. Especialmente, los traumas vividos durante la edad temprana (abuso sexual, físico o psicológico, enfermedad grave o muerte de algún padre, entre otros) se han asociado con mayores riesgos de sufrir malestar gastrointestinal y mayores probabilidades de sufrir enfermedades inflamatorias del sistema digestivo como el SII. Estos eventos pueden producir cambios epigenéticos a largo plazo en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), resultando en la alteración de la retroalimentación negativa de los glucocorticoides y el aumento de susceptibilidad de sufrir trastornos relacionados con el estrés en la adultez¹⁹.

Asimismo, se ha observado que además de una cantidad frecuente de personas con SII y estrés, las personas que padecen SII muestran una alta prevalencia en el padecimiento de trastornos mentales como la ansiedad y la depresión, y como resultado de una exposición continúa a estímulos estresantes. Entre un 20% y un 90% de los pacientes con SII padece algún síntoma psiquiátrico grave que puede llegar a ser diagnosticado como un trastorno^17,20. En un estudio prospectivo realizado por Koloski y colaboradores²¹, con 12 años de seguimiento a una población de más de 1000 individuos, se encontró que aquellos que presentaban niveles altos de ansiedad y depresión tenían mayores probabilidades de desarrollar SII.

La ansiedad relacionada con los síntomas gastrointestinales se conoce como ansiedad gastrointestinal específica (AGE) e influye en la gravedad de los síntomas y la calidad de vida de las personas con enfermedades gastrointestinales²². Van Oudenhove y colaboradores²³ encontraron una asociación entre la morbilidad psicosocial (ansiedad, depresión y somatización) y el aumento de los síntomas gastrointestinales. Específicamente, detallaron que el aumento de los niveles de ansiedad y de depresión se relacionaban con la aparición de síntomas como la distensión, dolor abdominal y las náuseas en el período posprandial²⁴. Estudios han mostrado que, a mayores niveles de ansiedad y depresión, mayor reducción del umbral del dolor, causado por un reajuste en el sistema nervioso autónomo (SNA) y las rutas neuroendocrinas que aumentan la percepción del dolor²⁵.

Hábitos alimentarios en personas que padecen síndrome de intestino irritable

Estrés y trastornos mentales en síndrome de intestino irritable y su relación con el consumo de alimentos

El estrés y los trastornos mentales incrementan o disminuyen el consumo de alimentos, puesto que la exposición al estrés produce en el cuerpo sustancias tanto orexigénicas como anorexigénicas²⁶. El estrés crónico genera el incremento de la activación de las vías orexigénicas, lo que causa un aumento en la ingesta de alimentos ricos en calorías y carbohidratos que sean “apetecibles” para la persona, y también interrumpe la señalización de saciedad sensorial específica, lo que conlleva al consumo de una comida determinada una y otra vez. En contraste, cuando hay ausencia de alimentos ricos en calorías o que sean apetecibles, el estrés activa las vías anorexigénicas, por lo que disminuye la ingesta de alimentos; la activación de esta vía puede ser aguda o sostenida durante un período de 24 horas²⁷.

De hecho, se ha demostrado que, en condiciones de estrés agudo, la noradrenalina suprime el apetito y, junto a la acción de otras catecolaminas, aumentan la presión arterial y la frecuencia cardíaca, y disminuyen el flujo sanguíneo del sistema digestivo, renal y de la piel²⁸. La alteración de la regulación del eje HHA como resultado del estrés crónico modifica la producción de la proteína de fusión celular 1 (CFR1) que actúa como una sustancia anorexigénica que influye en la ingesta de alimentos y el equilibrio energético. Se cree que la CFR1 disminuye la síntesis de neuropéptido Y (NPY) y su liberación, y aumenta la producción de leptina, conocida por ser la hormona de la saciedad^19,28.

Síntomas gastrointestinales y percepciones negativas con la alimentación

Los síntomas gastrointestinales tienen una alta relevancia en la percepción del placer al comer, la selección de los alimentos y la participación en actividades de la vida cotidiana. Normalmente, los pacientes que presentan alguna enfermedad o síndrome relacionado con el sistema gastrointestinal suelen desarrollar percepciones negativas con la alimentación y un comportamiento evasivo a las situaciones sociales debido a la incomodidad que producen los síntomas gastrointestinales de la misma patología²⁹.

Se ha observado que el miedo y la ansiedad alrededor de los síntomas gastrointestinales al comer aumenta las prácticas de alimentación restrictivas o desordenadas, lo que disminuye el apetito producto de los síntomas gastrointestinales derivados del mismo acto de comer³⁰. La restricción de comida actúa como un factor para el riesgo de desórdenes/trastornos alimentarios que se asocia con una reducción en la calidad de vida, mecanismos de afrontamiento desadaptativos, depresión y estrés percibido.

Cuomo y colaboradores³¹ encontraron que más del 60% de los pacientes con SII informaban la aparición o el empeoramiento de los síntomas gastrointestinales 15 minutos después de las comidas, además de una alta intolerancia alimentaria que se relacionó con una calidad de vida reducida. Según los autores, esta intolerancia suele llevar a los pacientes a identificar y eliminar los alimentos que no toleran, y se encontró que al menos el 62% de las personas que padecen SII limitaban o excluían alimentos de la dieta³². En un estudio realizado con 1717 estudiantes coreanos se encontró que aquellos individuos que sufrían de SII solían saltar sus comidas diarias de forma frecuente, a diferencia de los sujetos sanos. Estos resultados fueron similares a los encontrados en otros estudios realizados con personas de la edad media y a los reportados en un estudio realizado con estudiantes de enfermería y medicina en Japón³³.

Petrillo y colaboradores³⁴ encontraron que el 57% de los individuos que tenían una disminución en el consumo de alimentos reunía los criterios para desórdenes psiquiátricos y se relacionaban también con distensión abdominal, dolor, hábito intestinal irregular, fatiga y dolor de cabeza. Varios estudios que han evaluado los patrones diarios de alimentación encuentran una disminución significativa en la ingesta de calorías, proteínas y carbohidratos, incluida la fibra, al igual que valores bajos comparados con la recomendación diaria de micronutrientes como calcio, tiamina y folatos en las personas con SII, en contraste con los controles sanos^30,34,35. Los individuos con enfermedades gastrointestinales suelen tener horarios irregulares o saltos en las comidas, además de una mayor restricción en la ingesta.

En un estudio realizado por Melchior y colaboradores³⁵ en 2021, el 26% de los pacientes con SII reportaron que frecuentemente no comían cuando tenían hambre debido al mismo trastorno, el 54% reportó que frecuentemente evadían los alimentos y el 31% reportó que tenían aversión a los alimentos. En un estudio de casos y controles realizado por Hayes y colaboradores³⁶ también se encontró que los pacientes con SII tenían un factor de riesgo de 3,96 en el desarrollo de hábitos alimentarios irregulares en comparación con los controles sanos.

Recomendaciones dietéticas en síndrome de intestino irritable

La alimentación es clave considerando que el 60% de los pacientes con intestino irritable afirman que ciertos alimentos empeoran sus síntomas. En general, las indicaciones dietéticas para tratar la sintomatología del SII incluyen la reducción de la ingesta de lactosa, grasas, alimentos productores de gases (como leguminosas, legumbres, brócoli, entre otros), dieta baja en oligosacáridos, disacáridos, monosacáridos y polioles fermentables (FODMAP), que es la más común y un adecuado aporte de fibra, especialmente soluble³⁷. Según la GPC de Colombia de 2016³⁸ con una recomendación fuerte pero baja en evidencia, los profesionales afirman que se recomienda la implementación y adherencia de una dieta baja FODMAP para el tratamiento de los pacientes con SII que cursen con distensión, dolor abdominal y diarrea, debido a que estos carbohidratos aumentan la presión osmótica intraluminal y proveen un sustrato para la fermentación bacteriana, lo que resulta en producción de gases, distensión y dolor abdominal³⁹.

Sin embargo, en algunos artículos se ha observado que, a pesar de la reducción de alguno de estos compuestos en la dieta, algunas personas con SII todavía presentan un grado de aversión y restricción de la comida y reportan una alta gravedad en los síntomas gastrointestinales³⁵. Esto puede relacionarse con el estrés generado al momento de comer debido a los síntomas gastrointestinales percibidos u otras situaciones de estrés externas y los mismos trastornos mentales que causan una desregularización en los hábitos alimentarios y el apetito.

Las dietas basadas en la eliminación de los alimentos percibidos como “intolerantes” por los pacientes que padecen SII pueden incrementar el riesgo de desarrollar desorden restrictivo o de evasión de la ingesta de alimentos (ARFID), definido por la DSM-5 como un desorden que ocurre cuando una alteración en la ingesta de alimentos lleva a la inhabilidad de alcanzar las necesidades apropiadas de nutrientes o energía, lo que lleva a una pérdida de peso o una deficiencia nutricional, y en casos más graves, a la dependencia de alimentación enteral o suplementos nutricionales. Usualmente, este desorden no es motivado por el miedo a ganar peso o insatisfacción con la imagen corporal, sino por el poco interés en comer o hiporexia, la aversión a las características sensoriales de algunos alimentos o la preocupación o miedo a las consecuencias de la ingesta de ciertos alimentos^29,40.

Gran parte de los pacientes que llegan a desarrollar ARFID son pacientes a los cuales se les prescribió una dieta baja en FODMAP, debido a un comportamiento alimentario desadaptativo que los lleva a evitar la fase de reintroducción de alimentos, lo que reduce su dieta a solo 10 “alimentos seguros” ^(29,41. Cabe destacar que más del 70% de estos pacientes ya cumplían criterios de ARFID, bajo peso o algún trastorno mental al prescribir la dieta²⁹. Según los datos obtenidos por Mari y colaboradores⁴², una mayor adherencia a una dieta baja en FODMAP se asocia con los síntomas relacionados a los comportamientos de desórdenes alimentarios, y se encontró que todos los pacientes que dieron positivo a un desorden alimentario tenían un porcentaje de adherencia del 57,4% comparado con el 35,8% en aquellos que dieron negativo a los desórdenes de alimentación.

En general, Kayar y colaboradores⁴³ encontraron que, de 200 pacientes, 118 (59%) eran mujeres y 92 (41%) eran varones. La puntuación en las pruebas de actitudes alimentarias (eating attitudes test [EAT]) fue significativamente superior en el grupo de SII (cociente de probabilidades: 5,3; intervalo de confianza [IC] del 95%: 4,3-9,3; p < 0,001). La cantidad de sujetos con puntuación de EAT > 30 fue significativamente superior en el grupo de SII (p < 0,001). Además, se encontraron mayores puntajes en pacientes mujeres con SII y en edades más jóvenes considerando un rango de edad general entre los 18 y 65 años (p = 0,013 y p = 0,043, respectivamente). A la vez, no hallaron una asociación significativa entre el subtipo de SII y la puntuación de EAT (p > 0,05). Sin embargo, la intensidad y la duración del SII presentaron una correlación positiva con las puntuaciones de EAT, lo que justifica algunos comentarios de otros autores en los que se vincula la presencia de SII con alimentación desordenada e incluso con trastornos alimenticios como anorexia nerviosa, bulimia y trastornos no especificados⁴⁴.

La restricción de alimentos también se ha relacionado con la posibilidad de generar una subadecuación en las necesidades de nutrientes; por ejemplo, el bajo consumo de lácteos conduce a menores aportes de calcio, vitamina B₁₂, riboflavina y vitamina D, o la baja ingesta de grasas en la dieta puede implicar una ingesta inadecuada de vitaminas liposolubles. De hecho, se ha encontrado que los pacientes que padecen SII tienen bajas concentraciones o deficiencia de vitaminas A y riboflavina, y minerales como calcio y potasio³⁷.

Síndrome de intestino irritable y obesidad abdominal

Recientes investigaciones como la de Akhondi y colaboradores⁴⁵ han determinado que el SII es más frecuente entre los individuos con obesidad abdominal en comparación con los sujetos en normopeso (23,8% frente al 19%), condición que se podría relacionar con los hábitos alimentarios. Pero la asociación entre SII, obesidad y sobrepeso dejó de ser significativa después del ajuste por posibles factores de confusión (odds ratio [OR]: 1,09; IC 95%: 0,82-1,44). En las categorías de índice de masa corporal (IMC) no encontraron ninguna asociación significativa entre sobrepeso (OR: 0,89; IC 95%: 0,62-1,27), obesidad (OR: 1,05; IC 95%: 0,58-1,87) y la gravedad del dolor abdominal. El sobrepeso abdominal (OR: 0,96; IC 95%: 0,65-1,40) y la obesidad (OR: 1,61; IC 95%: 0,67-1,63) no se asociaron con la intensidad del dolor abdominal. Por lo anterior se proponen mayores investigaciones a futuro.

Eje cerebro-intestino-microbiota y SII, posible mecanismo para explicar la relación de los síntomas en el SII con los trastornos mentales y los hábitos alimentarios

En el núcleo del eje cerebro-intestino (ECI) se encuentra la conexión entre el sistema nervioso entérico (SNE) y el sistema nervioso central (SNC), que crea una comunicación directa de “abajo hacia arriba” y de “arriba hacia abajo”. De forma descendente, el ECI permite la regulación central de la función intestinal y facilita las respuestas intestinales a las emociones y la cognición; y de forma ascendente, las respuestas a los estímulos derivados del intestino influyen en los centros cognitivos y emocionales del cerebro⁴⁶. Esta modulación ocurre a través de entradas simpáticas y parasimpáticas de las neuronas del SNA y podrían ser parte de los mecanismos que explican las relaciones entre síntomas gastrointestinales de SII, trastornos mentales y cambios en los hábitos de alimentación.

Microbiota intestinal

La microbiota intestinal es el último componente de esta red en ser reconocido. Se ha observado que los organismos comensales del intestino tienen la capacidad de influir directamente en el SNE y modular indirectamente la función del ECI²⁰ por medio de numerosas vías, incluido el sistema inmune, el reclutamiento de señales neuroendocrinas, rutas directas del SNE y el nervio vago, y la producción de metabolitos bacterianos como los ácidos grasos de cadena corta (AGCC), los ácidos biliares, la serotonina, los aminoácidos de cadena ramificada y peptidoglicanos^9,47,48.

Mayer y colaboradores¹⁸ han propuesto que la señalización entre el cerebro, el intestino y la microbiota pueden contribuir a la dispepsia y que la microbiota puede mediar en la modulación de los reflejos entéricos que causan los síntomas relacionados con el SII. Un cambio local en los microbios de la microbiota intestinal lleva a la inflamación que puede permitir la translocación bacteriana junto con el aumento de citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y mediadores como la serotonina, que inducen una mayor sensibilidad al dolor y cambios en la motilidad, posiblemente por medio de los efectos en las células intersticiales de Cajal^17,49,50. Esta situación puede verse reforzada por trastornos mentales como la depresión y la ansiedad que alteran el flujo del SNA con el aumento de los niveles de catecolaminas, que a su vez incrementan la producción de la hormona liberadora de hormona adrenocorticotropa (CRF) y la secreción de cortisol (Figura 2)¹⁷.

Figura 2 Alteración del eje cerebro-intestino-microbiota en el SII. El eje cerebro-intestino-microbiota se conecta por medio del sistema nervioso entérico creando una comunicación bidireccional. De forma ascendente, la alteración de la microbiota por factores como la dieta, los antibióticos o la disbiosis causa un cambio en los niveles de concentración de los metabolitos derivados (AGCC*, 5-HT**), que lleva a un rompimiento de la barrera intestinal, esto genera inflamación crónica y producción de citocinas proinflamatorias que pueden aumentar el estrés y causar un desbalance a nivel cerebral y el posible desarrollo de trastornos mentales como la depresión y la ansiedad. De forma descendente, un desbalance en el eje HHA, genera un aumento en los niveles de cortisol inducido por la CFR, lo que causa el incremento de catecolaminas que impactan en las bacterias intestinales, inflamación intestinal y cambios en la motilidad intestinal. *Ácidos grasos de cadena corta. **Serotonina. CFR: factor de liberación de corticotropina; HHA: eje hipotalámico-hipofisiario-adrenal. Fuente: elaboración propia. 

Por otro lado, se ha encontrado que la composición de la microbiota intestinal en pacientes con SII suele diferir de la de las personas sanas. En varios estudios se ha observado que aquellas personas que padecen el síndrome tienen mayor riqueza bacteriana de Ruminococcus sp, Clostridium spp y proteobacterias, las cuales están ligadas a los síntomas del SII, incluidos la hipersensibilidad visceral y cambios en los valores de AGCC que se asocian con niveles alterados de citocinas fecales. También se presentan deficiencias de Bifidobacterium sp, Roseburia, Faecalibacterium y Lactobacillus, que ayudan a promover la salud intestinal^3,11,49,51. Las bifidobacterium proporcionan una barrera mucosa que ayuda a mantener la homeostasis del intestino y los Lactobacillus son esenciales para aumentar la producción de mucina en el revestimiento intestinal, que evita la adherencia de microbios patógenos. Mientras, Faecalibacterium prausnitzii es un importante productor de butirato que promueve la reducción de la inflamación intestinal y también libera otros metabolitos importantes para mejorar la función de barrera de la mucosa⁴.

La microbiota intestinal juega un papel importante en el neurodesarrollo durante el período pre- y posnatal y el comportamiento afectivo en la edad adulta. La disbiosis de la madre gestante puede alterar las señales del desarrollo normal o inducir estímulos inapropiados del desarrollo⁵². La inflamación causada debido a la interrupción de la microbiota intestinal resulta en un estado proinflamatorio que puede afectar el desarrollo neural y afectar el sistema inmunitario del feto. Entre las causas de la disbiosis materna está el uso de antibióticos, el alto consumo de grasas y el estrés físico o psicológico que pueden suprimir la producción de metabolitos inmunorreguladores como los AGCC o promover la producción de metabolitos proinflamatorios⁵³. La microbiota intestinal de la madre también puede afectar los niveles circulantes de serotonina (5-HT), que a su vez altera el neurodesarrollo fetal debido a que este metabolito regula la división, diferenciación y sinaptogénesis de las células neurofetales⁵⁴.

La interrupción del microbioma en los primeros años de vida influye en los resultados negativos de la salud mental a largo plazo a través de su interacción con el eje cerebro-intestino⁵⁵. En los neonatos nacidos mediante parto natural, el tracto gastrointestinal es colonizado principalmente por bifidobacterias, así como lactobacilos, Bacteroidetes, proteobacterias y Actinobacterias, mientras que en aquellos que nacen por cesárea tienen mayor cantidad de Escherichia coli, Clostridia y menor cantidad de Bacteroidetes y bifidobacterias. De manera similar, los bebés alimentados con leche materna muestran mayor abundancia de bifidobacteria, mientras que en los niños alimentados con leche de fórmula las bifidobacterias, bacteroides, clostridios y estafilococos se encontraron en cantidades equitativas⁵⁶.

La especie Clostridium spp. que, como se mencionó, suele encontrarse en mayores cantidades en niños nacidos por cesárea y alimentados con leche de fórmula, así como en pacientes diagnosticados con trastorno depresivo mayor y SII, es la encargada de producir ácido acético, que también parece estar aumentado en el SII⁵¹. El ácido acético juega un papel relevante al suprimir el apetito activando la acetil-coenzima A carboxilasa y su efecto sobre la expresión de neuropéptidos reguladores en el hipotálamo⁵⁷. Esto podría indicar que cuando se alteran las concentraciones de los AGCC por un cambio en la composición de la microbiota intestinal, también resultan alterados los niveles de estas hormonas. Se ha encontrado que las personas con SII tienen niveles anormales de péptido YY (PYY) y respuestas anormales de la colecistocinina (CCK) a la ingesta de alimentos, lo que aumenta la mecanosensibilidad rectal. De igual forma, se ha identificado que los desórdenes del ánimo, como la depresión, están asociados a polimorfismos genéticos que pueden alterar los niveles de la CCK y de la PYY^24,56.

Ácidos grasos de cadena corta

Los AGCC derivados de la microbiota mantienen la homeostasis intestinal y tienen un papel dual en la inmunidad: antiinflamatorio, al fortalecer la integridad de la barrera epitelial a través de la regulación positiva de los receptores acoplados a proteína G en el intestino, y la inducción y mantenimiento de las células T reguladoras que fortalecen la integridad de la barrera epitelial. En contraste, en casos de disbiosis, los AGCC inducen la inflamación de la mucosa por medio de la transcripción del triptófano hidroxilasa 1 (TPH1) y la producción de 5-HT por medio de la vía serotoninérgica, lo cual justifica la inflamación de bajo grado en la patogénesis del SII⁵⁸.

El 95% de estos AGCC los compone el acetato, el propionato y el butirato que se producen a partir de carbohidratos en el colon. El acetato y el propionato se asocian a la regulación de los ácidos grasos y la energía en el hígado⁵¹; el butirato participa en la modulación de la proliferación epitelial del intestino, la apoptosis y la diferenciación celular en el intestino, y en la inhibición de la factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB) manteniendo la integridad de la barrera intestinal⁴⁹.

En un estudio realizado por Tana y colaboradores⁵⁹ se encontraron niveles significativamente más altos de ácido acético y ácido propiónico en pacientes con SII que en los controles. Sin embargo, otros estudios muestran que los AGCC fecales de los pacientes con SII se caracterizaban por niveles más bajos de AGCC totales, ácido acético y ácido propiónico, y por niveles más altos de ácido butírico^8,60. A pesar de que aún no existe un consenso en las diferencias observadas en los niveles de los AGCC, sí se ha demostrado que las alteraciones de la composición y concentración de los AGCC son evidentes en pacientes con SII, especialmente en pacientes con SII-D, en quienes las diferencias en la producción de AGCC por la microbiota del colon se asocian con una tasa de tránsito intestinal acelerada y disfunción neuromuscular^8,10.

Serotonina

Cerca del 90% de la 5-HT del cuerpo humano se encuentra en el tracto gastrointestinal, principalmente en las células enterocromafines (EC) y las interneuronas mientéricas¹³. Para la peristalsis y secreción intestinal son fundamentales la inflamación y el desarrollo de neuronas. Está relacionada con el dolor, la sensibilidad y los reflejos a través de la activación de las EC y células enteroendocrinas^16,51. Se ha demostrado que las anormalidades en el metabolismo de este neurotransmisor pueden estar asociadas con enfermedades funcionales del intestino y desórdenes de ansiedad. En diversos estudios clínicos se ha observado que los pacientes con SII-C tienen bajos niveles séricos de 5-HT posprandiales, lo que se asocia a tránsito intestinal lento, mientras que las concentraciones altas son más comunes en pacientes con SII-D, lo que se relaciona con una mayor prevalencia de depresión y ansiedad en pacientes con SII-C, probablemente debido al desbalance de la serotonina intestinal y la reducción de la respuesta a la serotonina en las regiones centrales y periféricas^16,61.

En estudios recientes se ha encontrado que la variación polimórfica 5-HTTLPR del gen que codifica la proteína transportadora de serotonina (SERT) aumenta la expresión del transportador y mejora su actividad, lo que conlleva a una mayor absorción de serotonina y, a su vez, disminuye sus efectos en la secreción y motilidad, por lo que es posible que este polimorfismo se encuentre en los pacientes con SII-C^62-65.

Los cambios en las concentraciones de serotonina no solo se reflejan a nivel del metabolismo intestinal, sino que también puede generar alteraciones en la señalización intestinal y los procesos nociceptivos viscerales causando mayor sensibilidad al dolor abdominal^66,67.

Sistema de señalización del factor de liberación de corticotropina

El sistema de señalización del CFR es una vía clave en el mecanismo bioquímico por el cual el cerebro traduce un estímulo en una respuesta física integrada. Este sistema afecta directamente al tracto gastrointestinal produciendo efectos proinflamatorios, especialmente mediados por la CFR1, la cual se expresa en las neuronas entéricas y en la capa de la mucosa intestinal, lo que retarda el vaciamiento gástrico y acelera el tránsito colónico^15,68,69. El CFR también juega un papel primario en la estimulación del eje HHA como respuesta al estrés físico o psicosocial: incrementa los niveles de catecolaminas, que impactan en las bacterias del intestino, y los niveles de cortisol, que estimulan la producción de ácido biliar en el hígado y afectan la microbiota^15,69. Hay evidencia que indica que los pacientes con SII tienen una desregularización en el eje HHA en condiciones basales con una mejora en la respuesta sistémica, lo que produce un aumento en los niveles basales de cortisol y un aumento en los síntomas de ansiedad¹⁶.