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Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología

versão impressa ISSN 0034-7434versão On-line ISSN 2463-0225

Rev Colomb Obstet Ginecol vol.71 no.4 Bogotá out./dez. 2020

https://doi.org/10.18597/rcog.3558 

investigación original

PREVALENCIA DE INFECCIÓN POR VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO DE ALTO RIESGO Y CITOLOGÍA ANORMAL EN LA ZONA DE TRANSFORMACIÓN ANAL EN MUJERES CON DISPLASIA CERVICAL. BOGOTÁ, COLOMBIA, 2017-2019

Prevalence of high-risk human papilloma virus infection and abnormal cytology of the anal transformation zone in women with cervical dysplasia. Bogotá, Colombia, 2017-2019

Cristhiam David Sánchez-Corredor.1 

Mónica Guerrero-Machado.2 

Jorge Andrés Rubio-Romero.3 

Edith Ángel-Müller.4 

Gustavo Rey-Serrano.5 

Luz Amparo Díaz-Cruz.6 

1Especialista en Obstetricia y Ginecología, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá (Colombia).

2Especialista en Obstetricia y Ginecología Universidad Nacional de Colombia; especialista en Cirugía Endoscópica Ginecológica, Fundación Universitaria de Ciencias de la SaludBogotáColombia

3Especialista en Ginecología y Obstetricia; magíster en Epidemiología Clínica. Profesor titular, Departamento de Obstetricia y GinecologíaUniversidad Nacional de Colombia, Bogotá (Colombia).

4Especialista en Ginecología y Obstetricia. Profesora titular, Departamento de Obstetricia y GinecologíaUniversidad Nacional de Colombia, Bogotá(Colombia).

5Especialista en Obstetricia y GinecologíaUniversidad Nacional de Colombia; magíster en Salud Sexual y Reproductiva, Universidad El Bosque, Bogotá (Colombia).

6Especialista en Ginecología y Obstetricia. Profesora asociada, Departamento de Obstetricia y GinecologíaUniversidad Nacional de Colombia, Bogotá (Colombia).


RESUMEN

Objetivo:

Establecer la prevalencia de infección anal por virus de papiloma humano de alto riesgo (VPH- AR) y citología anal anormal en mujeres con displasia cervical confirmada.

Materiales y métodos:

Estudio de corte transversal que incluyó pacientes entre 30 y 65 años con diagnóstico nuevo de displasia cervical por histopatología, en dos unidades de colposcopia y patología del tracto genital inferior (una de carácter público y otra privada) entre diciembre de 2017 y abril de 2019. Se excluyeron mujeres con infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH), inmuno compromiso (uso de esteroides, trasplante, quimioterapia), en embarazo o con malformaciones anorrectales. Muestreo consecutivo. Se evaluaron variables sociodemográficas, tipo de relaciones sexuales, el grado de displasia cervical, resultado positivo de prueba de reacción en cadena de la polimerasa para VPH de alto riesgo en canal anal y tipo de VPH-AR identificado (16-18 u otro). Se utilizó estadística descriptiva.

Resultados:

De 188 candidatas a ingresar se incluyeron 100 pacientes en el análisis, se encontró unaprevalencia de 32 % de infección por VPH de alto riesgo y de 2,8 % de citología anal anormal (ASCUS) en el canal anal. El 68,8 % de las infecciones por VPH-AR en el canal anal correspondió a genotipos de VPH-AR diferentes a 16 o 18.

Conclusiones:

La prevalencia de infección anal por VPH-AR en mujeres con displasia cervical fue del 32 %. Es importante determinar la utilidad del tamizaje del compromiso de la mucosa anal por virus VPH de alto riesgo de cáncer en mujeres con displasia cervical. Se requieren estudios sobre el pronóstico de la infección anal por VPH-AR en las mujeres con displasia cervical.

Palabras clave: virus de papiloma humano; citología; canal anal; displasia cervical; diagnóstico; prevalencia

ABSTRACT

Objective:

To determine the prevalence of anal infection caused by high risk human papilloma virus (HR-HPV) and of abnormal anal cytology in women with confirmed cervical dysplasia.

Materials and methods:

Cross sectional study that included patients between 30 and 65 years of age with a new diagnosis of cervical dysplasia by histopathology attended in two lower genital tract colposcopy and pathology units (one public and one private institution), conducted between December 2017 and April 2019. Women with human immunodeficiency virus (HIV) infection, immune compromise (use of steroids, transplant, chemo therapy), pregnancy or anorectal malformations were excluded. Consecutive sampling. Socio demographic variables, intercourse type, degree of cervical dysplasia, positive results of HR HPV Polymerase Chain Reaction test in anal canal and HR - HPV type indentified (16-18 or others) were evaluated. Descriptive statistics were used.

Results:

Of 188 candidates, 100 were included in the analysis. A 32 % prevalence of high-risk HPV infection and a 2.8 % prevalence of abnormal cytology in the anal canal (ASCUS) were found. Of the HR-HPV infections in the anal canal, 68.8 % corresponded to HR-HPV genotypes different from 16 or 18.

Conclusions:

Prevalence of HR HPV infection in women with lower genital tract dysplasia was 32%. It is important to determine the usefulness of screening for anal mucosa compromise by HPV virus associated with a high risk of cancer in women with cervical dysplasia. Studies are needed on the prognosis of anal HR-HPV infection in women with cervical dysplasia.

Key words: Human papilloma virus; cytology;anal canal; cervical dysplasia; diagnosis; prevalence.

INTRODUCCIÓN

La neoplasia intraepitelial anal (NIA) es una lesión premaligna de la mucosa anal, también denominada displasia anal 1. Al igual que su contraparte, la displasia cervical, la NIA exhibe gran predilección por la zona de transformación (70 a 80 %), al tiempo que se clasifica en NIA de bajo grado y NIA de alto grado 2.

En Estados Unidos se estima que ocurren 7.000 casos de cáncer anal al año, lo que corresponde a una incidencia de 2 por cada 100.000 habitantes 3, con sobrevida a 5 años del 65,7 % 4. En Colombia, para 2018, la incidencia de cáncer anal en mujeres fue de 1,1 por cada 100.000 habitantes 5.

Salem et al. documentaron una incidencia de cáncer anal de 16,4 % (intervalo de confianza [IC] 95 %: 13,7-19,2) en pacientes con diagnóstico de cáncer in situ de cérvix 6. La displasia cervical de alto grado es uno de los factores de riesgo reportados en la literatura para el desarrollo de NIA 7-9. Sand et al. evaluaron el riesgo de desarrollar cáncer anogenital a 25 años en una cohorte de 156.290 pacientes en Dinamarca, con diagnóstico de neoplasia cervical intraepitelial de alto grado confirmada, y encontraron que el Hazard Ratio (HR) en pacientes con NIC 2 fue de 2,8 (IC 95 %: 2,0-4,1), mientras que en las pacientes con NIC 3 fue de 4,1 (IC 95 %: 3,4-5,0) comparado con pacientes que no tenían displasia cervical 10.

La NIA ha sido asociada con el virus del papiloma humano de Alto Riesgo (VPH-AR). Se ha descrito que la prevalencia de VPH-AR anal [16 y 18] es más alta en mujeres con displasia genital, en comparación con su contraparte, las mujeres sin displasia (83 vs. 22 % respectivamente) 11. Por otra parte, se ha informado que en pacientes con NIA de alto grado la prevalencia de VPH-AR es del 95 % y en mujeres con carcinoma escamocelular anal, la prevalencia es del 88 %, asociado directamente con los genotipos 16 y 18 12, mientras que el riesgo de displasia pacientes con infección por otros genotipos oncogénicos es menor 13. Otros factores descritos que incrementan el riesgo de NIA son: tabaquismo 14, hombres que tienen sexo con hombres, presencia de infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y uso crónico de esteroides 15. Se ha descrito que el riesgo de progresión de la NIA a carcinoma invasor en pacientes inmunocompetentes es de 10 % y en presencia de inmunosupresión puede llegar al 50 % en 5 años 16.

De Carvalho et al.17 han sugerido utilizar la tamización de la NIA con citología anal en pobla ciones de alto riesgo para el desarrollo de neoplasia en esta localización, es decir, en pacientes VIH positivos o con displasia cervical asociada a VPH-AR, la citología debe ser informada según el sistema Bethesda. Por otra parte, Pineda et al. han sugerido que, en casos de una prueba de tamización positiva, los pacientes deberían ser llevados a anoscopia de alta resolución y biopsia dirigida para confirmar el diagnóstico de la enfermedad 18. La guía de la Sociedad de Coloproctología del Reino Unido para el manejo de la NIA recomienda que en presencia de lesiones de bajo grado se haga seguimiento anual, en tanto que las lesiones de alto grado sean candidatas a terapia ablativa para disminuir el riesgo de progresión a carcinoma 19.

Es escasa la información acerca de la exactitud de la citología y la prueba de detección del VPH- AR en el diagnóstico temprano de la NIA, sobre la concordancia interobservador para la citologia anal o la efectividad de las pruebas de tamización en términos de sus falsos positivos y falsos negativos 1. Se ha reportado una sensibilidad y una especificidad de la citología anal de 77,3 y 55,5 %, respectivamente, para la detección de NIA 20. Por otra parte, dada la asociación de VPH con la NIA, surge la pregunta sobre si la prueba de detección de VPH-AR podría ser utilizada para la tamización de la NIA de manera similar a como se utiliza para la neoplasia intraepitelial cervical (NIC) 21-23 por lo que un resultado negativo en la prueba de VPH-AR podría evitar procedimientos diagnósticos innecesarios 24. Como paso inicial es importante identificar la prevalencia de la infección del VPH-AR en la región anal en poblaciones de alto riesgo, para determinar la magnitud del problema localmente y, con base en esta prevalencia, evaluar el desempeño operativo de las pruebas de tamización o confirmatorias 25,26. Consecuentemente, el objetivo del presente estudio es hacer una aproximación a la prevalencia del VPH-AR y de citología anal anormal en mujeres con displasia cervical confirmada.

MATERIALES Y MÉTODOS

Diseño y población

Estudio de corte transversal en el que se incluyeron mujeres entre 30 y 65 años, con diagnóstico de lesión intraepitelial de bajo grado (LEI-BG) o lesión intraepitelial de alto grado (LEI-AG) confirmada por histopatología en los tres meses previos al ingreso del estudio, atendidas entre diciembre de 2017 y abril de 2019, en la Unidad de Patología Cervical y Colposcopia de la Subred Integrada de Servicios de Salud Norte ESE de la Secretaría de Salud, y la Unidad de Patología Cervical de Cafam IPS de Bogotá, centros de mediana complejidad de referencia para patologías del tracto genital inferior, que atienden población perteneciente al régimen contributivo y subsidiado del Sistema General de Seguridad Social en Colombia. Se excluyeron mujeres gestantes, con diagnóstico conocido de infección por VIH, uso crónico de esteroides, antecedente de trasplante de órgano sólido o en quimioterapia, con malformaciones o deformidades anorrectales o con antecedente de procedimientos quirúrgicos en la zona anorrectal. Tamaño de muestra y muestreo: se estimó un tamaño de muestra de 162 mujeres con displasia cervical confirmada y una prevalencia esperada de NIA en dichas mujeres del 12 % 27 con una precisión del 5 %, nivel de confianza de 0,95. Se realizó muestreo consecutivo por conveniencia.

Procedimiento

Las pacientes con diagnóstico confirmado de displasia cervical en los centros participantes fueron invitadas al estudio. Verificados los criterios de selección, y luego de firmar el consentimiento informado, se diligenció un cuestionario donde se registraron las características sociodemográficas y clínicas de las mujeres y se procedió en el consultorio, sin preparación previa, a tomar la muestra del canal anal para la tipificación de VPH-AR y el procesamiento de la citología. Para ello, la participante se colocó en posición ginecológica y se insertó un citocepillo de dacrón de cinco centímetros dentro del canal anal, girándolo 360 grados de cinco a diez veces. El cepillo se retiró y se introdujo en un recipiente de base líquida para el procesamiento simultáneo de la prueba de reacción en cadena de la polimerasa para VPH (PCR-VPH) y la citología. La muestra se rotuló, se empacó y se envió al laboratorio especializado para su procesamiento. Los procedimientos de recolección de datos, toma, procesamiento y almacenamiento de la muestra fueron estandarizados mediante capacitación al personal por parte de uno de los investigadores. No se almacenaron muestras para estudios futuros. El reporte de la citología en base líquida fue realizado según el sistema Bethesda 2015 28 por patólogos entrenados. La tipificación del VPH-AR se realizó mediante PCR en tiempo real (Cobas 4800® de Roche, Canadá), que reporta la presencia de los genotipos de alto riesgo 16 o 18 y otros VPH- AR (genotipos 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59,66 y 68), siguiendo las instrucciones del fabricante.Los resultados de la prueba de VPH se reportaron como positivos (16 o 18 u otros virus AR), negativos o inválidos empleando como control de la reacción completa el gen de B-globina 29.

Las participantes con reporte de citogía anal anormal (ASCUS, ASC-H, ASIL-L y ASIL-H) o prueba de VPH-AR positiva fueron referidas a cirugía general o coloproctología por su entidad administradora de planes de beneficios (tercer pagador) en salud (EAPB) para la realización de anoscopia de alta resolución y tratamiento según los protocolos institucionales de cada EAPB.

Variables medidas

Las variables demográficas evaluadas fueron: edad, estado civil, nivel educativo, tipo de seguridad social (subsidiado, contributivo, vinculado), tabaquismo, paridad, uso de métodos anticonceptivos en el último año, antecedente de infecciones de transmisión sexual, orientación sexual, historia de sexo anal receptivo, historia de vacunación contra el VPH, presencia de VPH-AR cervical y grado de displasia cervical (LEI-B, LEI- AG) al momento del ingreso al estudio. Las variables de resultado fueron la presencia de VPH-AR en el canal anal (presente o ausente) y anormalidades en la citología anal (negativa, insatisfactoria, ASC-US, ASIL-L, ASIL-H).

Análisis estadístico

Las variables cuantitativas se resumieron con medidas de tendencia central de acuerdo con su distribución, y las variables cualitativas en frecuencias absolutas y proporciones. El análisis se realizó con el software Epi Info.7.2. Se estimó la prevalencia de citología anal anormal y de la infección por VPH-AR en la zona de transformación anal.

Aspectos éticos

El presente estudio se consideró de riesgo mínimo y fue aprobado por el comité de ética de la Universidad Nacional de Colombia (Acta 003-019-17) y por los Comités de Investigación de la Subred Integrada de Servicios de Salud Norte ESE y Cafam IPS (Acta ES-DI-F-04-01). Todas las pacientes firmaron el consentimiento informado para ingresar al estudio. Se garantizó la confidencialidad de la información.

RESULTADOS

Durante el periodo de estudio asistieron a las entidades participantes 188 pacientes elegibles con reporte de biopsia cervical LEI-BG o más, de las cuales 69 (36 %) no aceptaron participar. Se excluyeron 6 pacientes: 2 con diagnóstico de inmunosupresión y 4 embarazadas. Se tomaron muestras a 113 pacientes, de 13 de estas no se tuvo información de los resultados del VPH-AR ni de la citología anal. De esta forma, se incluyeron en el análisis 100 mujeres (53 %) (figura 1).

Figura 1 flujograma 

La tabla 1 muestra los hallazgos relacionados con las variables demográficas de la población estudiada. La mediana de edad fue de 38 (rango intercuartílico [RIC]: 34-43) años. El 74 % había terminado su educación media, el 63 % convivía con sus parejas y solo el 9 % eran nulíparas. El 17 % de las mujeres fumaba, con una mediana de consumo de 2 (RIC: 1-3) cigarrillos/día. Un total de 31 pacientes refirieron relaciones sexuales anales en algún momento de su vida y dos pacientes mencionaron un antecedente de infección de transmisión sexual (ITS) además de la infección por VPH. El 54 % de las mujeres ingresó al estudio por un reporte de biopsia cervical con LEI-AG y el 46 % restante con diagnóstico de LEI-BG. El 5 % de la población estaba vacunada para VPH.

Tabla 1 Datos sociodemográficos y clínicos pacientes con neoplasia intraepitelial cervical sometidas a tamización de VPH de alto riesgo anal en dos instituciones de salud en Bogotá, Colombia 

Variable Valor (n = 100)
Edad (años) 38 (RIC*: 34-43)†
Estado Civil
Casada 15 (15 %)
Soltera 26 (26 %)
Unión libre 48 (48 %)
Separada 9 (9 %)
Viuda 2 (2 %)
Escolaridad
Primaria 18 (18 %)
Secundaria 56 (56 %)
Técnico 14 (14 %)
Tecnológico 3 (3 %)
Universitario 8 (8 %)
Ninguno 1 (1 %)
Tabaquismo
17 (17 %)
No 83 (83 %)
Orientación sexual
Heterosexual 96 (96 %)
Homosexual 4 (4 %)
Paridad
Multíparas 91 (91 %)
Nulíparas 9 (9)
Uso de métodos anticonceptivos
77 (77 %)
No 23 (23 %)
Antecedente de ITS
2 (2 %)
No 75 (75 %)
NS/NR 23 (23 %)
Relaciones sexuales anales
31 (31 %)
No 69 (69 %)
Biopsia cervical
LEI BG 46 (46 %)
LEI AG 54 (54 %)
Tipificación de VPH-AR cervical
2 (2 %)
No 98 (98 %)

†mediana

* Rango intercuartílico

Con respecto a la presencia de VPH-AR en el canal anal en mujeres con displasia cervical confirmada, se obtuvo un resultado positivo en 32 (prevalencia de 32 %). La distribución de la presencia de VPH-AR en el canal anal según el grado de displasia cervical se muestra en la tabla 2. En estas mujeres con VPH AR positivo, el 45 % reportó relaciones sexuales anales y el 41 % reportaron ser fumadoras. Se encontró que 10/32 (31,2 %) de las mujeres positivas para VPH-AR tuvieron presencia de genotipos 16 o 18, mientras que en 22/32 (68,8 %) la infección encontrada se debió a otros genotipos de alto riesgo diferentes a 16 o 18.

Tabla 2 VPH-AR en mucosa anal según el grado de displasia cervical 

Biopsia cervical Presencia de genotipos de VPH-AR* VPH-AR negativo Total
LIE-AG 17 (31,5 %) 37 (68,5 %) 54 (100 %)
LIE-BG 15 (32,6 %) 31 (67,4 %) 46 (100 %)
Total 32 (32 %) 68 (68 %) 100 (100 %)

* Genotipos 16,18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 o 68.

Con respecto a la prevalencia de citología anal anormal, durante el periodo de estudio se obtuvo un reporte insatisfactorio en el 26 % de las muestras debido a la presencia de células a nucleadas. De las 74 citologías anales 2 (2,8 %) fueron positivas por ASCUS, ambas procedentes de mujeres con LEI-BG en el cérvix y una de las cuales fue concurrente con una prueba positiva para VPH-AR.

DISCUSIÓN

En el presente estudio, en las mujeres con displasia cervical confirmada por biopsia se determinó una prevalencia de prueba de ADN VPH de alto riesgo positiva anal del 32 % y una prevalencia de citología anal anormal del 2,8 %.

Nuestros resultados son similares a los informados por Véo et al., quienes en un estudio de prevalencia realizado en Brasil, que incluyó 40 pacientes con displasia cervical (NIC 3), detectaron VPH en el canal anal en un 35 %, mientras que en pacientes sin displasia cervical solo se identificó VPH anal en un 10 % 30. Sin embargo, estudios realizados en Europa muestran prevalencias de VPH en mujeres con displasia cervical superiores a las encontradas en el presente estudio: Nasioutziki et al., entre 2015 y 2016, en un estudio de corte transversal en Grecia evaluaron 118 mujeres con citología cervical anormal o que se encontraban en seguimiento colposcópico posterior a procedimientos quirúrgicos asociados a NIC. Se les realizó test de VPH cervical, anal y oral, y se encontró una prevalencia de VPH- AR anal del 54,2 % 31. Por su parte, Sehnal et al., en un estudio transversal en República Checa, reportaron una prevalencia del 48 % de infección anal por VPH en un grupo de 172 mujeres con NIC de alto grado o cáncer microinvasivo cervical. La prevalencia de genotipos de alto riesgo fue mayor en este grupo y las infecciones concurrentes de cérvix y ano se presentaron 5,3 veces más que en las mujeres sin lesión intraepitelial cervical 32. Donaire et al., en una cohorte en España publicada en 2017, reportaron la presencia de VPH en el canal anal en 64,5 % de 166 mujeres con patología ginecológica asociada con esta infección genital. Sin embargo, el 50,5 % de los genotipos encontrados fueron de virus de alto riesgo diferentes a 16 y 18, hallazgo similar al del presente estudio 33.

Respecto a la citología anal, Hosseini et al., en un estudio transversal realizado en Irán, encontraron que el 25 % de 39 mujeres con LEI-AG en la citología cervical y el 30,8 % de 61 mujeres con NIC III presentaron anormalidades citológicas anales concurrentes 34. Por su parte, en España, Donaire et al. reportaron un 3,6 % de citologías anales anormales en mujeres con patología ginecológica asociada al VPH 33.

El presente estudio se realizó en unidades de patología cervical, en mujeres con diagnóstico nuevo de displasia cervical. Se estandarizó la toma de muestras para citología y VPH-AR mediante entrenamiento previo, las cuales fueron interpretadas por patólogos entrenados. Dentro de las limitaciones de este estudio se encuentran el limitado tamaño de la muestra debido a la baja aceptabilidad en la toma de las pruebas por dolor, razón por la que solo se logró el análisis de 100 pacientes sin completar el número esperado durante el periodo de estudio. Esta situación también ha sido reportada en Canadá, en donde la aceptación para realizar las pruebas es cercana al 80 %, donde la mayor barrera reportada para hacerlas es el dolor 35. Dado que no se realizó un muestreo aleatorio, las conclusiones solo se aplican a la población estudiada, que tiene un alto nivel de selección. Asimismo, la presencia de resultados insatisfactorios puede subestimar la prevalencia de las alteraciones en la citología anal. Igualmente, la ausencia de información sobre la presencia y genotipo del VPH a nivel cervical limita la posibilidad de establecer la coexistencia sincrónica de la infección en ambos sitios anatómicos.

CONCLUSIONES

La prevalencia de infección anal por VPH en mujeres con displasia cervical fue del 32 %, con un mayor porcentaje de infecciones correspondientes a genotipos de alto riesgo diferentes al 16 y 18 (68,8 %). Es importante determinar la utilidad del tamizaje del compromiso de la mucosa anal por virus VPH de alto riesgo de cáncer en mujeres con displasia cervical. Se requieren estudios sobre el pronóstico de la infección anal por VPH-AR en las mujeres con displasia cervical.

AGRADECIMIENTOS

A la Subred Integrada de Servicios de Salud Norte ESE por su apoyo incondicional. Al doctor Jairo Amaya Guío por su direccionamiento y acompañamiento; a los residentes de Obstetricia y Ginecología de la Universidad Nacional de Colombia por la búsqueda activa y toma de muestras, y muy especialmente a Paola Gutiérrez, su gestión hizo posible este trabajo.

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Notas:

FINANCIACIÓN Este trabajo recibió financiamiento de la Dirección de Investigación de la Universidad Nacional de Colombia, Sede Bogotá., Código DIB: 35975.

CONTRIBUCIÓN DE LOS AUTORES Cristhiam David Sánchez Corredor: elaboración y desarrollo del protocolo de investigación, gestión de aval de comités de ética e investigación, recolección de datos y análisis de resultados, elaboración del informe final. Mónica Guerrero Machado: elaboración y desarrollo del protocolo de investigación, gestión de aval de comités de ética e investigación, recolección de datos y análisis de resultados, elaboración del informe final. Jorge Andrés Rubio Romero: elaboración y desarrollo del protocolo de investigación, gestión de aval de comités de ética e investigación, análisis de resultados y revisión del informe final. Edith Ángel Müller: asesora temática y revisión del in- forme final. Gustavo Rey: elaboración del protocolo de investigación. Luz Amparo Díaz Cruz: elaboración y desarrollo del protocolo de investigación, gestión de aval de comités de ética e investigación, recolección de datos y análisis de resultados, elaboración del informe final.

Conflicto de intereses: ninguno declarado

Recibido: 12 de Junio de 2020; Aprobado: 03 de Noviembre de 2020

Autor de correspondencia: Mónica Guerrero Machado, Carrera 30 #1-63, apto. 303. Teléfono: 300 488 53 37. moguerreroma@unal.edu.co

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