Introducción

La hipercalcemia maligna (HM) es el trastorno electrolítico más común en adultos con cáncer, con una prevalencia entre 3 y 30% ^1,2. Se presenta con mayor frecuencia asociada a estadios avanzados de la enfermedad y en 80% el mecanismo fisiopatológico es la activación de la proteína relacionada con la hormona paratiroidea ^1,3-5. Su frecuencia de presenta ción varía según el tipo de cáncer y distintas series reportan al carcinoma escamocelular (CEC) como el más frecuente (30-62%), de los cuales el cáncer de pulmón es el principal (35%), seguido por el cáncer de mama (25%), las neoplasias hematológicas (14%) destacándose el mieloma múltiple ^6-8.

Por su potencial compromiso neurológico, renal y cardiovascular amerita un estudio y manejo oportunos, su corrección limita las complicaciones que amenazan la vida y permite continuar el manejo oncológico ^2,9-11. El tratamiento de la HM está centrado en la hidratación, el uso de bifosfonatos y denosumab en casos de refractariedad o insuficiencia renal ^1,2,9,12-14. En general la HM es marcador de mal pronóstico con una mortalidad intrahospitalaria entre 18% y 22% y tiempo medio de supervivencia entre 30 y 50 días ^2,15-19.

Aunque se ha demostrado mayor frecuencia en pacientes con ciertos tipos de cáncer y se han descrito algunos facto res de riesgo relacionados con mayor mortalidad como son enfermedad de órgano sólido, género masculino, compro miso neurológico secundario y presentación por encima de los 140 días, tras el diagnóstico del cáncer ^{2,12,15,18,20} no existe información que demuestre la asociación con factores tales como edad, género, enfermedad renal, estado nutricional, inmovilidad, entre otros, que puedan modificar el riesgo de HM.

El comportamiento clínico de la HM, los diagnósticos neoplásicos vinculados a la misma, la estancia hospitalaria y los factores de riesgo relacionados con su presentación en la población oncológica colombiana se desconocen. Este estudio se enfocó en obtener dicha información, que resul taría de gran utilidad para el abordaje clínico y para generar medidas que controlen los factores de riesgo asociados a su aparición. Para ello se estudiaron de manera retrospectiva pacientes tratados en Instituto Nacional de Cancerología (INC), centro de referencia nacional colombiano.

Material y métodos

Criterios de exclusión de casos y controles

Se excluyeron las mujeres embarazadas, aquellos con datos faltantes en más de 20% de las variables y aquellos con un periodo de observación < 48 horas en urgencias u hospitalización en el INC.

La Figura 1 muestra los pacientes incluidos en el estudio luego de aplicar los criterios de inclusión y exclusión.

Figura 1 Diagrama de Flujo. Selección de los pacientes. 

Resultados

Los grupos de estudio presentaron similiares caracterís ticas en relación a las variables edad y sexo. El índice de Karnofsky en el grupo de casos presentó una mediana de 60% (RIC 50%-80%) y el grupo de controles una mediana de 80% (RIC 60-90%) (p < 0.00001). El promedio de los niveles de albúmina en el grupo de casos fue de 2.8 g/dL (DE 0.72) vs. 3.5 g/dL (DE 0.70) en el grupo control (p < 0.00001). La mediana de niveles creatinina en el grupo de casos fue de 1.09 mg/dL (RIC 0.77-1.76) y en el grupo control de 0.87 mg/dL (0.62-1.3), (p = 0.0001). La mediana de calcio corregido inicial en los casos fue de 12.98 mg/dL (RIC 11.64 14.42) y en los controles de 9.4 mg/dL (RIC 9.02-9.74). Con respecto a las características histopatológicas, la proporción de CEC fue de 34.34% en los casos y de 28.69% en los controles (Tabla 1). La distribución de las neoplasias asociadas a HM se muestra en la Figura 1, encontrando un claro predominio del CEC de cérvix (16.52%), cáncer de mama (13.04%), mieloma múltiple (10%) y linfoma (8.69%).

La mediana de días de estancia hospitalaria fue de 16 días para los casos y nueve días para los controles y la muerte intrahospitalaria presentó una marcada diferencia, 48.70% de los casos vs. 16.59% de los controles.

La proporción de metástasis fue mayor en los casos con 60 vs. 39.91% en los controles. En los casos se reportaron 50 resultados de PTH con valores bajos o normales.

Se encontró un caso de hiperparatiroidismo primario asociado a adenocarcinoma de paratiroides con niveles de PTH de 1474 pg/mL. El 70% de los casos presentaron manifestaciones clínicas relacionadas con hipercalcemia. Las más frecuentes fueron neurológicas en 54.34% de los casos, 13.91% presentaron manifestaciones gastrointestinales y 3.04% cardiovasculares. En relación al tratamiento de los casos de hipercalcemia 99.56% recibió hidratación intravenosa con solución salina normal. El 46.08% recibió adicionalmente un bifosfonato (86.79% ácido zolendrónico y 13.2% ácido ibandrónico). La mediana de calcio corregido inicial fue de 12.98 mg/dL, a las 72 horas de 12.27 md/dL y entre las 72 horas y los siete días de seguimiento fue de 10.72 mg/dL. Durante el seguimiento intrahospitalario se observó resolución de las manifestaciones clínicas iniciales en 41.61% de los pacientes (Tabla 2)

Discusión

La HM es una urgencia oncológica que incide en la calidad de vida y mortalidad a corto plazo de los pacientes ^21-23.

En los pacientes que desarrollaron HM el tipo histológico predominante fue el CEC, consistente con lo descrito en la literatura ^1,3,24. En nuestro caso principalmente el CEC de cérvix, adenocarcinoma de mama, mieloma múltiple y los linfomas. En Estados Unidos los tres tipos de cáncer más frecuentes en HM son el de pulmón, mieloma múltiple y de mama ²⁵, en Reino Unido el de pulmón, mieloma múltiple y el cáncer renal ^6,16, y en Brasil los tumores de cabeza y cuello, pulmón y mama ²⁴. La malignidad ginecológica se describe como causa poco habitual de HM; sin embargo, en otros estudios se asoció principalmente a CEC de vulva y cérvix ^26-28. Estas diferencias pueden deberse a que en el INC predominan pacientes con cáncer de piel, gastrointestinal, de mama y cuello uterino, con una menor prevalencia de cáncer de pulmón y de tumores hematológicos ²⁹. Este hallazgo sugiere la necesidad de fortalecer y mejorar las estrategias de prevención, tamización y educación sobre el cáncer de cérvix, con el desarrollo de políticas de salud pública que permitan el acceso a la vacu nación y el diagnóstico oportuno para evitar la progresión a estadios avanzados.

En Estados Unidos el 45% de los pacientes con HM tiene metástasis ²⁵. En nuestro estudio el 60% presentó metástasis y la presencia de metástasis ósea fue de 28.26%, acorde a lo descrito internacionalmente (26-46%) ^8,16,24,30. La metástasis extra ósea fue más frecuente en los pacientes fallecidos con 40.93%. Este hallazgo puede estar relacionado con la mayor proporción de pacientes con enfermedad avanzada que reciben manejo en el INC al ser centro de referencia nacional.

En contraste con lo descrito mundialmente, en nuestro estudio se encontró una menor proporción de pacientes con tratamiento oncológico activo (70 vs. 47.6%), posiblemente en relación a que una gran proporción se encontraba en manejo con intención paliativa ^25,31.

En un estudio de pacientes con HM (Ramos RE, et al) el valor de calcio inicial promedio fue mayor a 12 mg/dL y 55% de los pacientes con HM presentó un estado mental al terado, hallazgos similares a los encontrados en este estudio ²⁴. Por otra parte, en un análisis de supervivencia el 25% de los pacientes tuvieron manifestaciones neurológicas, el 92% mejoró sus niveles de calcio con el uso de hidratación, bisfosfonatos y diuréticos y el 8% falleció ⁸. En nuestro estudio este grupo de pacientes presentó una mortalidad intrahospitalaria de 66.4%, siendo mucho más alta que lo previamente descrito, lo cual puede relacionarse con la mayor frecuencia de estadios avanzados del cáncer.

Aunque no se ha demostrado disminución de la mortalidad con el uso de bifosfonatos, la mejoría de los síntomas tiene un impacto significativo en la calidad de vida del paciente con cáncer. En un estudio de la prevalencia de HM, el 31% de los pacientes recibieron bisfosfonatos o denosumab, ha llazgo similar a lo encontrado en nuestro estudio ^32-35. El bifosfonato más utilizado fue el ácido zoledrónico (86.79%) seguido del ácido ibandrónico (13.2%). En los pacientes con tasa de filtración menor de 30 ml/min/1.72 m² se consideró el uso de ácido ibandrónico por su menor riesgo de nefrotoxicidad ^33-37 y se reservó el denosumab como fármaco de segunda línea en caso de refractariedad al manejo inicial.

La hipercalcemia en la población general se asocia con mortalidad de 6%, con un HR de 1.88 (1.184; 2989, P = 0.007) ³⁸, en el paciente con HM la mortalidad a 30 días supera el 50%, similar a lo encontrado en nuestro estudio (48.69%) ^{8,15,31,37,39}.

La mediana de tiempo de estancia hospitalaria descrito en nuestro estudio mayor al visto en otras publicaciones (16 días vs. cuatro días) ^16,26,40.

Este es el primer estudio en Colombia que buscaba evaluar los factores clínicos y paraclínicos asociados a la presentación de HM que identificados de manera oportuna puedan ser intervenidos para cambiar el curso de la enfer medad, encontrándose el índice de Karnofsky > 70% y la albúmina normal como factores protectores y la presencia de metástasis como factor de riesgo.

Por ejemplo, realizar un diagnóstico oncológico y op timizar el estado nutricional de manera temprana podría disminuir el riesgo de presentación de HM, conllevando a una mejoría en la calidad de vida, disminución de la estancia hospitalaria ⁴¹.

Como limitaciones de este estudio, no fue posible obtener en todos los casos de HM los valores de PTH que pudiesen permitir una mejor caracterización de la enfermedad. No se pudo obtener con precisión los registros electrocardiográficos para caracterizar las manifestaciones cardiovasculares adecuadamente.