Introducción

En diciembre de 2019, en Wuham China, surgió un nuevo virus conocido como el SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Sindrome Coronavirus), un virus RNA similar al SARS-CoV y el MERS-CoV, el cual es el agente etiológico de la enfermedad COVID-19, denominada así por la OMS y declarada pandemia en 2020 ^1-4. En la mayoría de los casos la enfermedad es leve cursando con síntomas respiratorios altos, malestar general y fiebre generalmente autolimitada ⁴; sin embargo, en 15% de los casos puede tener un curso severo con neumonía, requerimiento de hospitalización y hasta en 5% un curso severo con disfunción orgánica, falla ventilatoria y necesidad de ingreso a unidad de cuidados intensivos con una mortalidad entre 1.4 y 5% ^4-6. La infección ocurre posterior al contacto estrecho con pacientes o portadores asintomáticos, principalmente por gotas, aerosoles, contacto directo o con superficies ^4,7. Hasta enero del 2022, a escala mundial, la COVID-19 ha causado 306 millones de casos y 5.4 millones de muertes ⁸. En Colombia se han confirmado 5.3 millones de casos y 130 000 fallecimientos ^8,9.

La proteína S expresada por el SARS-CoV-2, media la entrada del virus a las células hospederas uniéndose a la enzima convertidora de angiotensina tipo 2 (ECA2). Diferentes células en el cuerpo humano expresan ECA2, por ejemplo, las células del sistema respiratorio, digestivo, renal, cardiaco, hematológico y neurológico ¹⁰, haciéndolas susceptibles a la infección ^2,11. En el sistema gastrointestinal hay alta expresión de la ECA2 en células de la mucosa esofágica, enterocitos de íleon, colon e hígado, lo cual permite que el SARS-CoV-2 tenga la capacidad de infectar estas células y causar diversos síntomas gastrointestinales ^2,10,12. Se ha descrito anorexia hasta en 98% de los casos, diarrea hasta en 49% con una duración promedio de cuatro días y tres episodios diarios, náuseas y vómito en 10%, dolor abdominal en 9% y sangre oculta positiva o leucocitos en materia fecal en 7% ^3,5,10,12,13. En un metaanálisis con más de 4000 pacientes asiáticos con COVID-19, se demostró RT-PCR positiva en materia fecal en 50% de ellos y desarrollo de síntomas gastrointestinales en cerca de 20%; además, los pacientes con COVID-19 severo tuvieron más síntomas gastrointestinales que los casos no severos (17.1 vs 11.8%) ¹⁴. El SARS-CoV-2 puede generar daño sobre el hígado tanto por infección directa secundaria a la expresión de ECA2 en los colangiocitos y hepatocitos, como por la tormenta de citoquinas, la hepatitis isquémica o los efectos tóxicos de medicamentos ^3,15,16. Se ha documentado elevación de las transaminasas hasta en 53% de los pacientes, de bilirrubinas en 17% y fosfatasa alcalina en 2% ^3,17.

En Colombia no se disponen de suficientes datos sobre la prevalencia y características del compromiso gastrointestinal en pacientes con COVID-19. Este estudio busca determinar la prevalencia de compromiso gastrointestinal en pacientes con COVID-19 atendidos en dos hospitales de una subred de servicios de salud de Bogotá (Colombia), tanto al ingreso como durante la hospitalización y adicionalmente determinar la asociación del compromiso gastrointestinal por COVID-19 con estancia hospitalaria, severidad y mortalidad de COVID-19.

Material y métodos

Este es un estudio de corte transversal realizado en una red hospitalaria de Bogotá (Colombia) desde febrero de 2020 hasta marzo de 2021. Se incluyeron pacientes mayores de 18 años con diagnóstico confirmado de infección por SARS-CoV-2 por RT-PCR respiratoria. Se excluyeron a los pacientes con historia clínica no accesible, incompleta o con incongruencias significativas, remitidos y gestantes. Se clasificó la severidad de COVID-19 como crítico si hubo falla ventilatoria con ventilación mecánica invasiva, choque o disfunción multiorgánica; severo si había saturación de oxígeno <90%, frecuencia respiratoria >30 respiraciones por minuto, infiltrados pulmonares >50% de los campos pulmonares; moderado si había compromiso pulmonar dado por disnea o alteraciones en la radiografía de tórax con saturación de oxígeno >90% y leve si no había disnea ni hipoxemia y fue manejado en casa ¹⁸. Se obtuvo la aprobación del comité de ética e investigación de la red hospitalaria donde se realizó el estudio y del comité de ética de la Universidad Nacional de Colombia.

Análisis estadístico

Se calculó el tamaño muestral usando el software de la Organización Panamericana de la Salud EPIDAT versión 3.1, con una prevalencia estimada de compromiso gastrointestinal en los pacientes con COVID-19 de 20%, un nivel de confianza de 95% y un error alfa de 5% en 246 pacientes a incluir.

Para el análisis de los datos se construyó una tabla de Microsoft Excel^®, la cual posteriormente fue depurada y analizada usando el software estadístico SPSS® de IBM.

El análisis descriptivo se desarrolla a partir de frecuencias y porcentajes para las variables cualitativas categóricas. Para las variables cuantitativas se presentan medidas de tendencia central (media y desviación estándar). Para determinar diferencias en el perfil hepático se realizó prueba chi² y determinación del valor de p.

La prevalencia fue expresada en proporciones con intervalos de confianza de 95% y la asociación del compromiso gastrointestinal con los desenlaces clínicos se expresó en OR con intervalos de confianza de 95%. Se construyó un modelo multivariado a partir de un análisis de regresión entre las variables con significancia estadística y los desenlaces de interés.

Resultados

En total 1715 pacientes mayores de 18 años con CO-VID-19 confirmado por RT-PCR fueron evaluados para el estudio (900 pacientes pertenecen al primer hospital y 815 pacientes al segundo hospital). Se excluyeron 539 pacientes (398 con historia clínica incompleta, incongruencias en la historia clínica, dudas del diagnóstico de COVID-19 o historias clínicas no accesibles, 133 fueron remitidos y ocho gestantes), para un total de 1176 pacientes incluidos en el estudio. El 54% fueron hombres y la edad promedio fue 58 años. En la Tabla 1 se muestran las características basales de los pacientes incluidos.

La prevalencia de las manifestaciones gastrointestinales en la población estudiada fue 50% (IC95% 47-52%). Las manifestaciones gastrointestinales más frecuentes fueron la diarrea (18.4% IC95% 15.3-19.5% y 7.14% IC95% 5.4-8.2%, al ingreso y durante la hospitalización, respectivamente), la odinofagia al ingreso (17.6% IC95%14.6-18.8%) y la anorexia al ingreso (14.7% IC95%12.0-15.8%). En la Tabla 2 se muestran las características del compromiso gastrointestinal tanto al ingreso como durante la hospitalización.

En el análisis multivariado, se demostró asociación de la diarrea desarrollada durante la hospitalización con una estancia hospitalaria prolongada (>14 días) (OR de 1.93, IC95% 1.19-3.13). El sangrado gastrointestinal, sea al ingreso o durante la hospitalización, se asoció con mortalidad, falla ventilatoria, ingreso a UCI, estancia hospitalaria prolongada y curso crítico de la enfermedad. No se demostró asociación estadísticamente significativa de la anosmia, disgeusia o el dolor abdominal con peores desenlaces clínicos. En la Tabla 3 se muestra la asociación del compromiso gastrointestinal con desenlaces clínicos.

Se realizó endoscopia digestiva alta en 34 pacientes (2.8%). Los principales hallazgos fueron gastritis crónica (32 pacientes) y gastritis erosiva (12 pacientes), documentando cuatro pacientes con úlceras gástricas, tres úlceras Forrest III y dos úlceras Forrest IIb, uno de ellos con requerimiento de inyección de adrenalina. Se realizó una ligadura de várices esofágicas en un paciente masculino de 67 años con cirrosis, COVID-19 crítico y sangrado gastrointestinal, lamentablemente el paciente falleció. Se realizó colonoscopia en 11 pacientes (1%), los hallazgos más frecuentes fueron hemorroides internas ⁸ y diverticulosis ⁵. Se realizó CPRE en tres pacientes (solo se dispone de dos informes) y gastrostomía en 10 pacientes (0.85%). En la Tabla 4 están los procedimientos endoscópicos realizados.

De la población estudiada, 11 pacientes (0.93%) presentaron pancreatitis aguda. Según la clasificación de Atlanta fueron cuatro casos de pancreatitis severa, cuatro moderadamente severa y tres leve. Solo a 2.2% del total de pacientes se le realizó alguna imagen diagnóstica intra-abdominal al ingreso y ninguno presentó dilatación de la vía biliar. A 3.5% de los pacientes se les realizó alguna imagen diagnóstica intraabdominal durante la hospitalización, de estos cuatro pacientes presentaban dilatación de la vía biliar.

Las alteraciones del perfil hepático se presentaron en 46% de los pacientes estudiados (IC95% 43-49%). La alteración más frecuente fue la elevación de las transaminasas, con ALT > 45 U/L en el 30.1 % (IC95% 27-32%) al ingreso y 40.2% (IC95% 27-43%) durante la hospitalización, AST > 45 U/L en el 36.2% (IC95% 33-39%) al ingreso y 42.6% (IC95% 39-45%) durante la hospitalización. La elevación de la bilirrubina total > 1.5 mg/dL fue 2.89% (IC95% 1.93.9%) al ingreso y 8.7% (IC95% 7.2-10.4%) durante la hospitalización. En la Tabla 5 se muestran las alteraciones del perfil hepático en la población estudiada. En general las alteraciones de las transaminasas, bilirrubinas y fos-fatasa alcalina fueron leves. En la Tabla 6 se muestra las diferencias de los niveles de transaminasas, bilirrubinas y fosfatasa alcalina según la severidad del COVID-19, con realización de la prueba chi² para determinación del valor de p. Se demostraron diferencias estadísticamente significativas en las tres pruebas, con valores más altos según sea mayor la gravedad de la enfermedad o la presencia de mortalidad.

Se demostró asociación estadísticamente significativa de la elevación de transaminasas con falla ventilatoria, choque, estancia hospitalaria prolongada, curso crítico de la enfermedad y mortalidad, con una tendencia a mayor fuerza de la asociación con niveles mas altos de las transaminasas (Tabla 7). La elevación severa de la fosfatasa alcalina (≥ 600 U/L) se asoció a mortalidad (OR 2.32 IC95% 1.09-4.95). Una limitación importante fue el gran porcentaje de pacientes a los cuales no se les cuantificó la albúmina (86.2%) y el tiempo de protrombina (80.5%); sin embargo, fue suficiente para demostrar una asociación estadísticamente significativa de la hipoalbuminemia con malos desenlaces, por ejemplo, la albúmina <2.5 g/dL al ingreso se asoció a mortalidad (OR 8.9 IC95% 2.9-27.5). No se demostró asociación significativa de la alteración del TP con desenlaces clínicos.

Discusión

En el presente trabajo se han incluido más de 1000 pacientes con COVID-19 confirmado con RT-PCR en muestras respiratorias, lo cual es a conocimiento de los autores, el estudio con más pacientes publicado en nuestro país sobre las manifestaciones gastrointestinales de esta enfermedad. La severidad de la COVID-19 en la población estudiada fue crítico 30.8%, severo 26.1%, moderado 29.6% y leve 13.2%, con falla ventilatoria 35.2%, requerimiento de UCI 31.8% y una mortalidad de 25.9%, lo cual es mayor a la reportada en otros trabajos ^4,19,20; sin embargo, esto puede ser debido al escenario en donde fue realizado el trabajo (servicios de urgencias de instituciones de segundo y tercer nivel). Debe tenerse en cuenta que en los pacientes con COVID-19 moderado y severo es en donde será mayor la importancia clínica de conocer las manifestaciones gastrointestinales de la enfermedad, dado el riesgo de presentar un curso crítico, complicaciones o mortalidad.

Tabla 3  Manifestaciones gastrointestinales y desenlaces clínicos en COVID-19 (OR con IC95%) (análisis multivariado).  

Tabla 4  Procedimientos endoscópicos realizados en los pacientes con COVID-19.  

Tabla 5  Alteraciones del perfil hepático en los pacientes con COVID-19.  

Tabla 6 Perfil hepático, severidad y mortalidad por COVID-19. 

Este estudio incluyó pacientes de dos hospitales diferentes de una misma red hospitalaria, brindando los beneficios de un estudio multicéntrico y de diferentes niveles de complejidad. Las comorbilidades más frecuentemente reportadas en la población estudiada fueron hipertensión arterial sistémica (38.8%), obesidad (23.9%), diabetes mellitus (20%), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (17.6%) y tabaquismo (15.4%), lo cual es similar a lo reportado en otros estudios y series de pacientes con COVID-19 ^20,21 La prevalencia de patologías gastrointestinales fue menor a 1% para varias enfermedades (cáncer del tracto gastrointestinal, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis, hepatitis B crónica, hepatitis C crónica, hepatitis autoinmune e hígado graso), existiendo un posible subregistro de algunas entidades como el hígado graso.

La prevalencia de las manifestaciones gastrointestinales en la población estudiada (50%) está dentro del rango descrito en otros estudios ^3,10,13,20. En un metaanálisis la prevalencia del compromiso gastrointestinal en pacientes con COVID-19 fue de 20% ¹⁴ y en otro metaanálisis fue 15%; sin embargo, con un rango de 2-57% y una alta heterogeneidad (I²=96%) ²². Las manifestaciones gastrointestinales más frecuentes al ingreso hospitalario fueron la diarrea (18.4%) con una duración promedio de cinco días, la anorexia (14.7%), la odinofagia (17.6%) y el dolor abdominal (8.8%). Estos datos son similares a los observados en estudios de otras poblaciones ^3,5,10,13. El compromiso gastrointestinal en la COVID-19 está relacionado a la capacidad que tiene el SARS-CoV-2 para infectar diversas células del tracto gastrointestinal, por la presencia del receptor (ECA2) que se une a la proteína S del virus ^2,10,23.

Tabla 7  Alteraciones del perfil hepático y desenlaces clínicos en pacientes con COVID-19 (datos expresados en OR con IC95%).  

En la atención de los pacientes con COVID-19 en nuestro país no está recomendada la toma de RT-PCR en materia fecal para hacer diagnóstico ni vigilancia de la enfermedad ²⁴; sin embargo, en estudios realizados en otros países se ha demostrado la presencia del SARS-CoV-2 en materia fecal incluso después de negativizar la RT-PCR en muestras respiratorias ¹⁴. La disgeusia y la anosmia, que han sido descritos como síntomas sugestivos de COVID-19 ⁴, se demostraron entre 7.14 y 9.77% respectivamente. Estos síntomas no tuvieron asociación con malos desenlaces en la población estudiada.

En el análisis multivariado se encontró asociación estadísticamente significativa entre algunas manifestaciones gastrointestinales y malos desenlaces clínicos en pacientes con COVID-19. La diarrea durante la estancia hospitalaria se asoció con una estancia hospitalaria prolongada (OR 1.93 IC95% 1.19-3.13). Lo anterior puede estar asociado a la infección con Clostridioides difficile, una bacteria de alto impacto en todo el mundo ²⁵. Los pacientes con COVID-19 pueden llegar a tener varios de los factores de riesgo conocidos para la infección con Clostridioides difficile como la estancia hospitalaria, ingreso a UCI o la administración de antibióticos. En este estudio no se determinó la prevalencia de infección por Clostridioides difficile debido a la poca disponibilidad de las pruebas diagnósticas en nuestro medio. También la diarrea puede ser producto del daño directo ejercido por el virus hacia los enterocitos o alteraciones de la microbiota ³. La diarrea con sangre fue una entidad de muy baja frecuencia (<1%). Solo 1.44% y 3.57% de los pacientes con COVID-19 presentó sangrado gastrointestinal al ingreso o durante la estancia hospitalaria, respectivamente. La presencia de sangrado gastrointestinal tanto al ingreso o durante la hospitalización, se asoció a peores desenlaces clínicos incluido mayor mortalidad (OR 3.13, IC95%1.1-9.1 al ingreso y OR 3.3, IC95% 1.77-6.15 durante la hospitalización). El sangrado gastrointestinal puede ser secundario a un compromiso sistémico grave por la infección por SARS-CoV-2. Se requirió endoscopia digestiva alta en 34 pacientes y colonoscopia en 11 pacientes, con necesidad de intervenciones endoscópicas hemostáticas solamente en tres pacientes (una inyección con adrenalina para úlcera gástrica, una ligadura de várices esofágicas y una inyección con adrenalina de úlcera periostomal de colon). Lo anterior sugiere que la mayoría de los pacientes con COVID-19 que presentan hemorragia digestiva no requieren de una terapia endoscópica hemostática, el tratamiento estaría dado principalmente por el manejo de soporte, administración de inhibidores de bomba de protones, soporte hemodinámico, transfusional y manejo de su enfermedad de base. Solo se realizó CPRE en tres pacientes (un paciente con necesidad de extracción de micro cálculos del conducto biliar, un paciente con hallazgo de vía biliar normal y un caso sin informe disponible). Solamente será necesaria la realización de un procedimiento endoscópico en casos seleccionados y verdaderamente urgentes (ejemplo: sangrado con inestabilidad hemodinámica, colangitis, cuerpo extraño, etc.); además, estos procedimientos son liberadores de aerosoles y pueden aumentar el riesgo de contagio en el personal de salud ²⁶.

El vómito durante la hospitalización se asoció con falla ventilatoria (OR 2.41, IC95% 1.19-4.88), choque (OR 3.54, IC95% 1.74-14.82), ingreso a UCI (OR 3.05, IC95% 1.50-6.19), estancia hospitalaria prolongada (OR 2.66, IC95%1.32-5.36) y enfermedad crítica (OR 2.14, IC95%1.05-4.34); lo cual sugiere que el vómito además de ser una manifestación de la infección y daño directo del SARS-CoV-2 en el tracto gastrointestinal también puede ser una manifestación de compromiso sistémico grave con un mayor riesgo de deterioro clínico tanto respiratorio como hemodinámico.

En este estudio se determinaron las alteraciones del perfil hepático tanto al ingreso como durante la hospitalización, lo cual puede permitir aclarar si el compromiso hepático es por acción directa del SARS-CoV-2 (al ingreso) o de origen multifactorial (durante la hospitalización), en donde los pacientes están más expuestos a medicamentos, otras infecciones, desarrollo de sepsis, tormenta de citoquinas, choque y disfunción multiorgánica ³. Se demostró que las alteraciones del perfil hepático al ingreso tienen una alta prevalencia, aunque menor a la observada durante la estancia hospitalaria.

La prevalencia de alteraciones del perfil hepático fue de 46%, la cual está dentro del rango reportado en la literatura, por ejemplo, en un meta-análisis se demostró alteración del perfil hepático en 19% de los pacientes con COVID-19, con un rango amplio de 1-53% y una alta heterogeneidad (I²=96%) ²².

Se encontraron diferencias significativas en los niveles de transaminasas, bilirrubinas y fosfatasa alcalina según las diferencias en la severidad del COVID-19, siendo mayor la alteración del perfil hepático en los pacientes con mayor severidad de la enfermedad (incluyendo aquellos con mortalidad).

Las alteraciones más frecuentemente observadas en este estudio fueron la elevación de transaminasas y bilirrubinas, siendo en la mayoría elevaciones leves. Se encontró ALT ≥ 45 U/L en 30.1% al ingreso y 40.2% durante la hospitalización, AST ≥ 45 U/L en 36.2% al ingreso y 42.6% durante la hospitalización. Al ingreso hospitalario se observó ALT o AST > 300 U/L, solamente en 0.6% y 1.1%, respectivamente. Se demostró que la elevación de la AST al ingreso se asoció a malos desenlaces clínicos como mortalidad y curso crítico de la enfermedad, además se documentó que a mayor concentración de AST en sangre es mayor la fuerza de asociación, por ejemplo, tener la AST > 300 U/L se asoció con mortalidad (OR 6.8 IC95% 1.67-20.1).

La bilirrubina total > 1.5 mg/dL se encontró en 2.89% (IC95% 1.9-3.9%) al ingreso y 8.7% (IC95% 7.2-10.4%) durante la hospitalización y solamente 0.6% al ingreso y 1.1% durante la hospitalización presentaron bilirrubina total > 6 mg/dL, encontrando asociación con falla ventilatoria, choque y estancia hospitalaria prolongada (OR 3.7, 4.8 y 4.5, respectivamente).

La elevación de la fosfatasa alcalina fue poco frecuente (2.5% y 5.5% de los pacientes con resultado > 200 U/L al ingreso y durante la hospitalización, respectivamente) y generalmente fue leve (menos del 0.5% de los pacientes con elevación severa > 600 U/L). Tener una elevación severa de la fosfatasa alcalina se asoció a mayor mortalidad (OR 2.32 IC95% 1.09-4.95). En algunos estudios se ha demostrado la presencia del receptor de la proteína S del SARS-CoV-2 en los colangiocitos, posiblemente explicando la presencia de la colestasis intrahepática documentada en estos pacientes ²⁷. Solo se documentó dilatación de la vía biliar en cuatro pacientes hospitalizados (ninguno al ingreso), aunque los pacientes a los cuales se les realizó imagen diagnóstica intra abdominal fueron pocos (2.2% al ingreso y 3.5% en la hospitalización).

En este trabajo se demostró que la hipoalbuminemia al ingreso se asocia a malos desenlaces clínicos en pacientes con COVID-19, incluso con mortalidad (OR 8.9 IC95% 2.9-27.5 con niveles de albúmina < 2.5 g/dL). La hipoalbuminemia puede ser un marcador de desnutrición y esta relacionada a malos desenlaces clínicos, además, la albúmina se ha descrito como un reactante de fase aguda negativo (se disminuye en presencia de inflamación) ²⁸, lo cual puede reflejar un compromiso sistémico más severo en pacientes con infección por SARS-CoV-2. No se demostró alguna asociación de las anormalidades del TP con desenlaces clínicos.

Este estudio tiene fortalezas como el gran tamaño muestral, su carácter multicéntrico (dos hospitales), la evaluación de las manifestaciones gastrointestinales y alteraciones del perfil hepático tanto al ingreso como durante la hospitalización y el estudio amplio de casi todas las posibles manifestaciones gastrointestinales en COVID-19. Se demostró que las concentraciones de transaminasas, bilirrubinas y fosfatasa alcalina fueron más altas en los pacientes con mayor severidad de COVID-19, si bien esto también ha sido demostrado en otros estudios ^29-31, este trabajo adicionalmente determina y cuantifica el riesgo (OR) de las alteraciones del perfil hepático con desenlaces clínicos, lo cual no es frecuentemente evaluado en otros estudios.

Dentro de las limitaciones de este trabajo están su carácter retrospectivo, limitado a la información consignada en las historias clínicas. En la determinación de las alteraciones del perfil hepático en esta población, la principal limitación estuvo en el gran porcentaje de pacientes a los cuales no se les realizó el perfil hepático completo, siendo los exámenes más frecuentemente omitidos la albúmina (86%), tiempo de protrombina (80%) y fosfatasa alcalina (67%), esto podría explicar la incapacidad para demostrar asociación de las alteraciones del TP con desenlaces clínicos.

En conclusión, la prevalencia de las manifestaciones gastrointestinales en pacientes con COVID-19 fue de 50%, siendo las más frecuentes diarrea, anorexia, odinofagia y dolor abdominal. La diarrea se asoció a una mayor estancia hospitalaria, el sangrado gastrointestinal se asoció a falla ventilatoria y mortalidad. Las alteraciones del perfil hepático se observaron en 46% de los pacientes, siendo la elevación de transaminasas el hallazgo más frecuente. Se demostró que la elevación de la AST desde el ingreso se asocia a mayor mortalidad.