Historia

En 1932 el patólogo holandés Joannes Cassianus Pompe describió el caso de una niña de 7 meses con debilidad muscular severa, en cuya autopsia hizo hallazgos de una miocardiopatía hipertrófica y acumulación generalizada de glucógeno en varios tejidos del cuerpo ^4,8. Putschar informó ese mismo año un caso similar, de un niño con debilidad muscular severa y cardiomegalia que murió en la infancia ⁹.

A principios de la década de 1960, después de la identificación de los lisosomas por parte de Duve, Hers reconoció que la EP era causada por la ausencia de la enzima lisosomal α-glucosidasa ácida en los lisosomas del hígado, el corazón y los tejidos musculares en 5 bebés; adicionalmente, fue la primera en reconocer la alteración en la autofagia. Dichos estudios ayudaron al descubrimiento de una familia de errores del metabolismo, caracterizados por defectos en la síntesis, el transporte y los tipos de enzimas lisosomales ^6,8.

En los últimos años se han logrado avances importantes en el campo de la EP. Se ha podido caracterizar de manera más clara los diferentes fenotipos de la enfermedad, con nuevas herramientas diagnósticas y nuevos enfoques terapéuticos. La investigación constante ha permitido diagnósticos más oportunos y mejores tratamientos. Dentro del tratamiento de los pacientes con EP, la terapia de reemplazo enzimático (TRE) ha demostrado efectividad clínica; además, se avanza en opciones para mejorar la calidad de vida de los pacientes y sus familias, mediante un tratamiento multidisciplinario e intervenciones de tipo no farmacológico ^5,6,10.

Epidemiología

La EP tiene una incidencia mundial de 1/40.000, sin embargo, al ser una enfermedad huérfana de difícil diagnóstico y con subregistro, no se conoce con exactitud el número total de pacientes afectados; algunos estudios prospectivos indican prevalencias tan altas como 1:9000 ^7,11. Asimismo, existen diferencias étnicas y regionales en la incidencia de la glucogenosis tipo II. Por ejemplo, en un estudio holandés, la incidencia estimada de la GSDII fue de 1/40.000 nacidos vivos ^10,12, mientras que en un estudio de tamizaje neonatal austriaco la incidencia fue de 1/8.684 ¹³. En el estudio de tamizaje neonatal en Taiwán, China, la incidencia de la GSDII fue de 1/57.000 ¹⁴.

No hay datos sobre la incidencia o prevalencia de la GSDII en Colombia, los estudios realizados a escala local son de tipo descriptivo, tipo reporte o serie de casos, y no hay estudios poblacionales a gran escala ^15,16,17. Además, existe un estudio de laboratorio extenso, donde se describe el papel del diagnóstico de muestras en sangre seca en papel filtro (DBS) en 4.700 casos durante 7 años. En este trabajo realizado en el laboratorio del Centro de Investigaciones en Bioquímica (CIBI), del Departamento de Ciencias Biológicas de la Universidad de Los Andes, Uribe et al. registraron los valores normales de referencia para 9 enzimas lisosomales y detectaron 242 pacientes con deficiencias enzimáticas en ese nivel, dentro de ellos 16 casos con EP en el 2014 ^2,3,18.

La EP es considerada una patología de alto costo, tanto en su forma infantil como tardía, estos costos se derivan tanto de la necesidad de emplear medidas no farmacológicas, como fisioterapia, terapia ocupacional, dispositivos de deambulación y asistencia respiratoria, como también de los costos atribuibles directamente a la terapia de reemplazo enzimático ¹⁹. El costo anual del cuidado de un paciente con EP de inicio tardío en el Reino Unido, excluyendo el costo de la terapia de reemplazo enzimático, es de aproximadamente 8.989 dólares ¹².

Fisiopatología

La EP es un trastorno hereditario autosómico recesivo causado por mutaciones del gen de la α-glucosidasa ácida (GAA), que codifica para la enzima lisosomal α -glucosidasa ácida ( GAA), también llamada maltasa ácida. El gen de la α -glucosidasa ácida tiene aproximadamente 18,3 kb de largo y contiene 20 exones. La GAA cataliza la hidrólisis de los enlaces glucosídicos α 1-4 y α 1-6 de la molécula de glucógeno a un pH ácido (4,0-5,0), esta enzima se dirige principalmente al lisosoma a través de los receptores manosa-6-fosfato ¹⁹. La enzima se expresa en la mayoría de los tejidos, incluidos el músculo esquelético, el corazón, el hígado, la vejiga, las paredes de los vasos sanguíneos, el riñón, el bazo, las células endoteliales, las células de músculo liso del tracto gastrointestinal y el sistema nervioso central (SNC), con predominio en la médula espinal y el tallo cerebral ^1,6,7.

La aparición de diferentes variantes patogénicas dentro del gen GAA, que son la causa de diferentes niveles de expresión de la enzima, y por ende de una actividad enzimática anormal, influyen en la gravedad de las manifestaciones clínicas, con un espectro fenotípico variado, y constituye un factor principal que contribuye a las diferencias observadas en la edad de presentación, la gravedad y la velocidad de progresión ²⁰.

A la fecha se han detectado más de 300 variantes en el gen GAA, incluidas 116 mutaciones patogénicas consideradas muy graves, 91 potencialmente menos graves, 23 menos graves y 18 potencialmente leves ⁷.

Se han observado mutaciones sin sentido, reordenamientos génicos grandes y pequeños, así como defectos de empalme que comprometen las regiones codificadoras del gen y otras áreas críticas. Las mutaciones dan como resultado inestabilidad del ARNm o de la enzima ¹⁹. Los pacientes que heredan dos mutaciones graves y las combinaciones de mutaciones, presentan ausencia completa de la actividad enzimática de la GAA, lo que se observa con mayor frecuencia en las formas de inicio temprano ^7,20,21. Aquellas combinaciones que permiten algo de actividad transcripcional propician una función enzimática parcial y se asocian a la forma de inicio tardío. Las mutaciones más severas dan como resultado una proteína no detectable en análisis de inmunotransferencia tipo Western; estos se denominan negativos para material inmunológico de reacción cruzada (CRIM negativo), mientras que en los que se detecta una actividad residual se denominan CRIM positivo ^7,19,20,22.

Los lisosomas desempeñan un papel central en el procesamiento y la eliminación de sustratos celulares, por medio de múltiples rutas dentro del sistema endosómico-autofágicolisosómico. El papel de la autofagia en la EP, especialmente en LOPD, es relevante y cada vez más evidente. La autofagia es un proceso degradativo lisosomal, cuya función principal es reciclar los componentes celulares y eliminar organelos y conjuntos de proteínas dañados. ^19,20. La autofagia es vital en el desarrollo celular y en la inmunidad, y se induce en respuesta a diversas situaciones de estrés, como disminución en los nutrientes, temperaturas desfavorables y estrés oxidativo. La autofagia anormal en la EP daría lugar a la acumulación de gránulos y la degeneración de la fibra muscular de manera secundaria, y también de otros órganos ^21,23,24.

Características clínicas

La EP, según su edad de inicio, se puede manifestar como una forma infantil (IOPD) que se caracteriza por cardiomiopatía hipertrófica, disfunción respiratoria y disfunción muscular severa. También se puede manifestar como una forma de aparición tardía (LOPD), que es más benigna y heterogénea ^11,22.

La IOPD aparece dentro del primer año y se caracteriza por la falta grave de la enzima. Afecta principalmente al músculo esquelético y al miocardio, y conlleva hipotonía sistémica y miocardiopatía. En la mayoría de los niños hay un inicio de la enfermedad entre el periodo neonatal y los 3 meses después del nacimiento, que se manifiesta como hipotonía distal, retraso en el desarrollo motor y dificultad para alimentarse, tragar y respirar.

El examen físico muestra hipotonía, cardiomegalia, hepatomegalia y macroglosia. A menudo se acompaña de pérdida de peso, neumonía repetitiva, disnea, reflujo gastroesofágico, retraso en el vaciamiento gástrico, entre otros, y también se pueden observar párpados caídos y estrabismo ^17,25.

La radiografía de tórax y la ecografía cardíaca muestran hipertrofia cardíaca. Los niños con formas infantiles progresan rápidamente. En ausencia de tratamiento con terapia de remplazo enzimático el desenlace es mortal en el primer año, sin lograr ningún hito del desarrollo motor. Por otra parte, el tratamiento farmacológico ha demostrado mejorar el pronóstico de los pacientes, al disminuir su mortalidad y la velocidad de progresión de la patología ^1,7. En un pequeño número de niños, la enfermedad aparece más tarde y progresa más lentamente, con un menor grado de compromiso cardiaco.

En la LOPD las manifestaciones clínicas inician después del año. Desde el punto de vista muscular, los síntomas iniciales suelen incluir mialgias, intolerancia al ejercicio y fatiga, seguidos de debilidad muscular proximal de mayor severidad en cintura pélvica en relación con la escapular. Algunos pacientes pueden debutar con insuficiencia respiratoria súbita, con un compromiso selectivo del diafragma, de mayor severidad en relación con los músculos intercostales o los abdominales, lo que se manifiesta clínicamente como infecciones respiratorias a repetición, tos inefectiva, disnea, síndrome de apnea hipopnea obstructiva del sueño con hipersomnia diurna y cefalea matutina ^26,27. Estas alteraciones pueden ir acompañadas por elevación de la creatinquinasa sérica (CK). El dolor es otro síntoma temprano, muchas veces pasado por alto y subestimado ⁵. La debilidad tiene un predominio proximal, clínicamente manifestado como caídas frecuentes, inestabilidad para la marcha, debilidad del cuello, atrofia de musculatura paraespinal, disfagia, debilidad facial, ptosis y un compromiso respiratorio restrictivo ^1,11. En niños, afecta principalmente a los músculos del tronco, los músculos proximales de las extremidades y los músculos respiratorios, con ausencia de cardiomiopatía, un importante retraso del desarrollo motor grueso y falta de compromiso social o en el lenguaje.

La afectación de los músculos del tronco a menudo da lugar a lumbalgia, escoliosis o rigidez de la columna ²⁷. Algunos niños también pueden experimentar debilidad muscular con signos menos frecuentes como ptosis, paresia facial, oftalmoplejía, debilidad escápulo-húmero-facial, compromiso aislado de músculos peroneos, escápula alada o atrofia de los músculos paraespinales; algunos niños pueden tener dificultad para deglutir o reflujo gastroesofágico.

En las fases avanzadas, los pacientes se quejan de dificultad para caminar, correr, hacer deporte o pararse del suelo o de la silla. Los síntomas progresan de manera lenta y afectan los músculos axiales, de la cintura y respiratorios. Los miembros inferiores y los músculos paraespinales son los afectados en un inicio, seguidos por los miembros superiores y respiratorios. Cuando los músculos fijadores de la escápula, el músculo subescapular y los flexores del cuello se ven alterados, se nota claramente en reposo una protuberancia de la escápula definida como "escápula en forma de ala" o escápula alada (scapula alata) ^18,22. La progresión de la debilidad puede conducir a la aparición de escoliosis y la posterior hiperlordosis lumbar por reducción de la fuerza en los músculos del tronco. Los pacientes con EP de inicio tardío también pueden tener debilidad facial y bulbar. La afectación de los músculos bulbares provoca disfagia y disartria. En las últimas etapas, los pacientes van a requerir dispositivos de ventilación asistida. La causa de muerte generalmente es por insuficiencia respiratoria ^5,28,29.

Compromiso respiratorio

En la LOPD el compromiso de los músculos abdominales y del diafragma resulta en un deterioro progresivo de la función pulmonar. Los síntomas iniciales son alteración del sueño, somnolencia diurna y disminución de la capacidad respiratoria. El compromiso de estos músculos causa disminución en la tos y eliminación de secreciones ^5,7,29. En autopsia se ha visto acumulación del glucógeno en la región ventral de la médula espinal cervical que da origen a las fibras motoras del nervio frénico, y también se ha observado acúmulo de glucógeno en los músculos lisos de las vías respiratorias inferiores. La insuficiencia respiratoria sigue siendo una de las principales causas de muerte por esta enfermedad ^15,29.

Afectación cerebrovascular

Se ha demostrado la acumulación de glucógeno lisosomal en el cerebro, las células de la asta anterior de la médula espinal y los nervios periféricos ³⁰. En autopsias de pacientes con LOPD destacaron la presencia de glucógeno lisosomal dentro de las células del músculo liso de la túnica media de arterias y arteriolas cerebrales. Adicionalmente, hubo evidencias de múltiples dilataciones aneurismáticas. Los miocitos del músculo liso vascular, llenos de glucógeno, pueden generar dolicoectasia, reducir el flujo sanguíneo y causar estenosis ^31,32. Las anomalías cerebrovasculares en pacientes con EP aumentan el riesgo de ACV isquémicos o hemorrágicos. La incidencia de anomalías cerebrovasculares en pacientes con LOPD es mayor en comparación con la población general ^31,32,32). Los informes de casos de afectación cerebrovascular juvenil son raros ³⁴.

Neuropatía de fibra pequeña

La neuropatía de fibras pequeñas (SFN, por su sigla en inglés) afecta tanto a nervios mielinizados como amielínicos responsables del dolor y la temperatura. Se ha evidenciado la presencia de glucógeno lisosomal en axones de nervios intramusculares, células de Schwann y fibras amielínicas ⁵. La SFN en estos pacientes se caracteriza por parestesias dolorosas, principalmente distal en las extremidades inferiores. La presencia de SFN con dolor neuropático podría ser una pista importante para alertar una posible disfunción autonómica que ocasiona ortostatismo, alteraciones gastrointestinales, ojo seco y disfunción sexual ³¹.

Compromiso cognitivo y emocional

Se ha encontrado deterioro cognitivo con menos frecuencia en los pacientes con LOPD que en aquellos con IOPD. En pacientes con LOPD, aparte de una leve disfunción en la atención y en las funciones ejecutivas superiores, no hay alteraciones. La mayor parte del deterioro cognitivo se cree que es secundario a una patología cerebrovascular ocasionada por la EP. No hay una relación causal entre depresión y ansiedad en pacientes con LOPD ^5,30.

Audición

La hipoacusia neurosensorial está presente con frecuencia en la LOPD y se relaciona con la duración de la enfermedad, la cual suele ser leve. uno de los mecanismos que pueden contribuir a ella es el deterioro del músculo estapedio ^29,30.

Compromiso cardiovascular

Tal como describió Pompe en 1932, en la IOPD el corazón está casi siempre afectado de forma grave, debido a una miocardiopatía hipertrófica severa. Por el contrario, en la LOPD solo una minoría de los pacientes tiene compromiso cardíaco. Sin embargo, los pacientes con LOPD pueden presentar hipertrofia cardíaca, alteraciones en el ritmo como arritmias sinusales, taquicardia supraventricular, síndrome de Wolff-Parkinson-White o bloqueos auriculoventriculares que incluso requieran marca-pasos ^5,29,33.

En algunos pacientes con LOPD se ha observado un aumento de la rigidez aórtica y afectación del músculo liso, lo que se debe a la acumulación de glucógeno. Esta última deriva en rigidez aórtica y dilatación de la aorta torácica ²⁹.

Afectación hematológica

Una característica única de la EP es que los linfocitos se tiñen con la técnica del ácido peryódico de Schiff (PAS), lo que indica almacenamiento de glucógeno. Esta prueba puede realizarse fácilmente, es muy económica, por lo que se ha propuesto como posible herramienta de detección de la enfermedad. Adicionalmente, el número de vacuolas llenas de glucógeno en los linfocitos disminuye con la TRE, lo que convierte al extendido de sangre en un posible método para monitorizar la eficiencia terapéutica ⁵.

Manifestaciones oftalmológicas

Dentro de las manifestaciones oftalmológicas en individuos con LOPD, se encuentran el estrabismo, la ptosis y la oftalmoplejía. La ptosis es la manifestación más reportada en los estudios ²⁹.

Manifestaciones gastrointestinales y genitourinarias

Los pacientes con LOPD pueden presentar síntomas que incluyen dolor abdominal, diarrea crónica, estreñimiento, síndrome de intestino irritable, saciedad temprana, disfagia, baja ganancia de peso y disminución del reflejo nauseoso ^5,29. También presentan síntomas como incontinencia fecal y urinaria, así como urgencia miccional, debido al compromiso del músculo liso. Estos síntomas tienden a pasarse por alto, sin embargo, tienen un impacto importante en la calidad de vida ³⁵. La diarrea y el estreñimiento son relativamente raros en población pediátrica ²⁵.