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Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) una RAM es cualquier reacción nociva, no intencionada, que aparece con dosis usadas normalmente por el ser humano para profilaxis, diagnóstico, tratamiento o para modificar funciones fisiológicas 1. Además, las IM clasificadas como RAM de tipo A 2, pueden neutralizar, disminuir o incrementar la acción de los fármacos, sin embargo, la mayoría son perjudiciales para el paciente, pues pueden presentarse en diferentes niveles de severidad 3,4. Se estima que entre el 0,3% y el 23% de las RAM son responsables de hospitalizaciones, de las cuales el 50% podrían ser prevenibles 5, no obstante, son detectadas tardíamente e incluso atribuidas a cuadros clínicos de otras enfermedades, por lo que frecuentemente son subnotificadas 1,4,6,7.
Los medicamentos, además de contribuir al tratamiento de una enfermedad, pueden originar RAM e IM con impacto negativo en diferentes ámbitos, especialmente en el hospitalario 3,4. Sin embargo, pocos estudios informan sobre su dimensión y los factores predictores que incrementan su incidencia, prevalencia y severidad 8,9. Por ende, su identificación temprana permitiría prevenir y reducir su manifestación 8,10, disminuir la morbimortalidad, otorgar mejores resultados terapéuticos y disminuir gastos innecesarios en asistencia sanitaria 8,11.
El accidente cerebrovascular es la pérdida repentina de la función neurológica como consecuencia de una alteración focal o global de la irrigación sanguínea cerebral debido a una isquemia o hemorragia 12,13. Debido a la complejidad de su fisiopatología, demanda una farmacoterapia eficiente con el objetivo de preservar la integridad de las neuronas que aún no presentan daño y prevenir secuelas o resolver posibles complicaciones dependiendo del tipo de enfermedad cerebrovascular. Además, ocupa el segundo o tercer lugar como causa específica de muerte en el adulto mayor en el mundo 12.
Por todo lo anterior, el objetivo de la presente investigación fue identificar los predictores clínicos y farmacoterapéuticos asociados a los niveles de severidad de las potenciales RAM e IM en pacientes post accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico en el Hospital Regional de Ayacucho.
MÉTODOS
La investigación de tipo transversal y retrospectiva se realizó mediante la evaluación de 992 prescripciones médicas de 97 historias clínicas de pacientes con diagnóstico de accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico que fueron hospitalizados en el servicio de medicina del Hospital Regional Miguel Ángel Mariscal Llerena Ayacucho, nosocomio público de nivel III-1 del Ministerio de Salud ubicado en la sierra central de Perú, para una población de más de 600.000 habitantes. El estudio se ejecutó entre el año 2019 y 2020 con datos recabados de pacientes ingresados al servicio de medicina entre enero y diciembre del 2016.
El tipo de muestreo fue no probabilístico e intencional, basado en los siguientes criterios: historias clínicas de pacientes adultos mayores de 18 años, con más de 24 horas de hospitalización, con terapéutica establecida y epicrisis completa. Se excluyeron historias clínicas sin terapia farmacológica y los transferidos a otros servicios y hospitales. Se consideraron 3 variables de estudio, las cuales se detallan a continuación:
El nivel de severidad de las potenciales RAM e IM se evaluó mediante la base de datos Drugs.com de acceso libre, que permitió clasificarlos como leve, moderada y grave. Leve, cuando los signos y síntomas que podrían manifestarse en el paciente solo requieren la interrupción del tratamiento farmacológico. Moderada, cuando demandan tratamiento médico u hospitalización. Grave, cuando amenazan directamente la vida del paciente 1. Se registraron todas las IM potenciales y cada pareja de medicamentos responsables de dichas interacciones.
Los predictores farmacoterapéuticos se agruparon como: número total de medicamentos prescritos, polimedicación, dosis, tiempo de tratamiento y grupo farmacológico según la Clasificación Anatómica Terapéutica Química (ATC) 14. Esta información se recabó de las prescripciones médicas en denominación común internacional (DCI) basadas en una lista oficial de medicamentos esenciales del Perú denominado Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME); las principales vías de administración de los medicamentos fueron vía enteral y parenteral.
Por otro lado, los predictores clínicos considerados fueron: signos y síntomas de alarma al momento de la hospitalización, las comorbilidades y los factores de riesgo cardiovascular modificables y no modificables. Estos últimos podrían incrementar la severidad de las potenciales RAM e IM. Además, se consideraron la edad y el género como factores de riesgo.
El acceso a los datos analizados en el presente estudio se obtuvo con la autorización de la dirección del Hospital Regional de Ayacucho, Perú, y fue aprobado por el comité de ética y la unidad de investigación e innovación de la Universidad Nacional de San Cristóbal de Huamanga con RDN°022-2019-FSAUNSCH/D. Todos los datos fueron procesados y tratados con confidencialidad y de forma anónima de acuerdo con el código ético formulado por la OMS (Declaración de Helsinki)15.
Los datos se tabularon en un libro Excel y el análisis estadístico se realizó con IBM SPSS. Se utilizó la prueba de Chi2 de Pearson y de tendencia lineal para variables categóricas. Además, se utilizó el modelo de regresión lineal múltiple (MRLM) por el método de pasos sucesivos. En este último, la variable dependiente fue la severidad de las potenciales IM y RAM y las variables independientes los predictores clínicos y farmacoterapéuticos. La intensidad de la asociación o el porcentaje de explicación de las variables se describieron a través del coeficiente de correlación múltiple (R2) y el coeficiente beta (P), con un nivel de confianza del 95%.
RESULTADOS
La evaluación de 992 prescripciones médicas de 55 (56,7%) mujeres y 42 (43,3%) varones, con predominio de adulto mayor (60-74 años) evidenció 988 grupos de medicamentos según ATC y un total de 5183 dosis de fármacos utilizados por los pacientes. Se identificaron 87 (89,7%) de prescripción en polifarmacia, especialmente en el grupo post accidente cerebrovascular isquémico. Además, se encontraron 11 790±46,8 RAM potenciales con un promedio de 121,6±146,7 por paciente y sobresalieron 6598 RAM graves y una media de 68,0±27,9 por paciente. Por otro lado, se cuantificaron 1 034 potenciales IM con una media de 10,7±9,9 por paciente, de los cuales destacaron 689 IM moderadas con un promedio de 7,1±7,1 por paciente (Tabla 1).
Tabla 1 Características de las reacciones adversas medicamentosas (RAM) e interacciones medicamentosas (IM) según severidad en pacientes post accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, Perú
| Predictores farmacoterapéuticos | Total | Accidente cerebrovascular | |
|---|---|---|---|
| n (%) | Isquémico n (%) | Hemorrágico n (%) | |
| Fármacos prescritos | 5 177 (100,0) | 3 507 (67,7) | 1 670 (32,3) |
| Fármacos según ATC | 988 (100,0) | 609 (61,6) | 379 (38,4) |
| Fármacos implicados en RAM | 5 104 (100,0) | 3 457 (67,7) | 1 647 (32,3) |
| Fármacos implicados en IM | 940 (100,0) | 594 (63,2) | 346 (36,8) |
| Polifarmacia ausente | 10 (10,3) | 8 (8,2) | 2 (2,1) |
| Polifarmacia presente | 87 (89,7) | 54 (55,7) | 33 (34,0) |
| Reacciones adversas medicamentosas (RAM) potenciales | |||
| N°RAMs potenciales | 11 790 (100,0) | 7 247 (62,7) | 4 543 (37,3) |
| Media de RAMs por paciente, ± DE | 121,6±46,8 | 116,9±45,9 | 129,8±45,9 |
| RAMs potenciales según severidad | |||
| Grave | 6 598 (100,0) | 4 219 (63,9) | 2 379 (36,1) |
| Moderada | 4 432 (100,0) | 2 602 (58,7) | 1 830 (41,3) |
| Leve | 760 (100,0) | 426 (56,1) | 334 (43,9) |
| Promedio de RAM por paciente | |||
| Promedio grave, ± DE | 68,0±27,9 | 68,1±29,3 | 67,9±25,8 |
| Promedio moderada, ± DE | 45,9±18,6 | 41,9±15,8 | 52,3±15,8 |
| Promedio leve, ± DE | 7,8±3,8 | 6,9±3,4 | 9,5±4,0 |
| Interacciones medicamentosas (IM) potenciales | |||
| N°IMs potenciales, n°(%) | 1 034 (100,0) | 653 (63,2) | 381 (36,9) |
| Media de IM paciente | 10,7±9,9 | 10,5±9,1 | 10,9±11,2 |
| IM potenciales según severidad | |||
| Grave, n°(%) | 172 (100,0) | 98 (56,9) | 74 (43,0) |
| Moderada, n°(%) | 689 (100,0) | 443 (64,3) | 246 (35,7) |
| Leve, n°(%) | 168 (100,0) | 107 (63,7) | 61 (36,3) |
| Promedio IM por paciente | |||
| Promedio grave, ± DE | 1,8±1,9 | 1,6±1,6 | 2,1±2,5 |
| Promedio moderada, ± DE | 7,1±7,1 | 7,2±6,7 | 7,0±7,9 |
| Promedio leve, ± DE | 1,7±1,9 | 1,7±1,8 | 1,7±2,1 |
DE: desviación estándar; ATC: clasificación anatómica terapéutica y química.
Los antibióticos estuvieron implicados en la mayoría de las IM y RAM, seguidos de medicamentos para trastornos relacionados con ácido gástrico, agentes antitrombóticos, antihipertensivos, sustitutos de sangre y soluciones de perfusión (Tabla 2). Además, estos medicamentos fueron los más prescritos en la población de estudio.
Tabla 2 Medicamentos implicados en interacciones medicamentosas (IM) y reacciones adversas medicamentosas (RAM) potenciales según clasificación ATC en pacientes post accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, Perú
Los predictores farmacoterapéuticos significativos como la prescripción en polifarmacia y el uso de antibióticos influyeron en el 77% de las potenciales RAM graves (Fcal,6/90=48,81; R2=0,77) y el 78% de RAM moderadas (Fcal,6/90=54,55; R2=0,78). Mientras que el uso de los antibióticos y analgésicos opioides se relacionó en un 63% con las potenciales IM graves (Fcal,6/90 = 25,79; R2=0,63) y en un 65% con las RAM moderadas (Fcal,7/89=23,17; R2=0,65) (Tabla 3).
Tabla 3 Predictores farmacoterapéuticos de severidad de potenciales reacciones adversas medicamentosas (RAM) e interacciones medicamentosas (IAM), Perú
Modelo de regresión lineal múltiple (MRLM).
Dentro del grupo de predictores clínicos más relevantes, el 57% de las potenciales RAM graves se asociaron con la presencia de signos y síntomas de alarma como trastorno de la conciencia y del sensorio, factor de riesgo cardiovascular como hipertensión arterial y la comorbilidad como infarto agudo al miocardio (IAM) (Fcal,9/87=12, 57; R2=0,57). Por otro lado, el 39% de las potenciales IM graves se relacionó con la presencia de IAM y el síndrome de disfunción multiorgánica (Fcal,3/93= 17,3 5; R2=0,39); además, el tiempo de hospitalización prolongado influyó en las RAM e IM (Tabla 4).
Tabla 4 Predictores clínicos de severidad de potenciales reacciones adversas medicamentosas (RAM) e interacciones medicamentosas (IAM), Perú
Modelo de regresión lineal múltiple (MRLM); Hipertensión endocraneana (HIC), fibrilación auricular con respuesta ventricular adecuada (FARVA), infarto agudo al miocardio (IAM), insuficiencia renal crónica (IRC), neumonía intrahospitalaria (NIH).
DISCUSIÓN
No existen estudios sobre los niveles de severidad de potenciales reacciones adversas medicamentosas (RAM) e interacciones medicamentosas (IM) en pacientes hospitalizados post accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, además, ninguno asociado a predictores clínicos y farmacoterapéuticos.
Se evidenció una elevada cantidad de medicamentos prescritos en los pacientes hospitalizados post enfermedad cerebrovascular, hallazgo que puede explicarse por el tiempo prolongado de estancia hospitalaria y la considerable cantidad de signos y síntomas de alarma al momento de la hospitalización que requirieron de un tratamiento precoz y especializado. Así como a un número elevado de factores de riesgo cardiovascular y comorbilidades adicionales al diagnóstico principal que posiblemente agravaron el estado de salud de dichos pacientes 16, especialmente debido a la compleja fisiopatología de la enfermedad, sobre todo del accidente cerebrovascular hemorrágico 12,13, cuya manifestación clínica es más grave y de peor pronóstico. Además, requiere periodos largos de tratamiento que condicionaron cambios necesarios y constantes en la farmacoterapia 12,13,17.
Del grupo de las potenciales RAM identificadas sobresalió el tipo grave y de las IM potenciales destacó la severidad moderada, semejante a lo reportado por Hernández et al. 18. Por su parte, en un estudio retrospectivo, Caribé et al. 19 informaron una media de interacciones potenciales inferior a la de este estudio y de mayor gravedad. Del mismo modo, reportaron que las principales asociaciones de medicamentos implicados en las IM potenciales fueron los antihipertensivos, antiinflamatorios no esteroideos, antibióticos y anticoagulantes 19.
Los medicamentos implicados en RAM e IM de mayor frecuencia en la presente investigación y en otras publicadas fueron los antibióticos para uso sistémico 9,10,20, medicamentos para trastornos relacionados con ácido y agentes para el estómago e intestino 19), antitrombóticos 18,19, agentes que actúan en el sistema renina-angiotensina y bloqueantes de canales de calcio. Además, estudios señalan que los pacientes que utilizaron cinco o más medicamentos tenían un riesgo significativamente mayor de presentar RAM en comparación con los pacientes que consumieron menos de tres medicamentos 21. La prescripción en polifarmacia también influye en la manifestación de las RAM e IM 9,22.
La severidad de las RAM e IM se asocia además de la farmacoterapia con las variables clínicas. Es así como otros investigadores también lo relacionaron con múltiples diagnósticos 9, como la existencia de diversos factores de riesgo cardiovascular modificables y no modificables, y comorbilidades 21,10 como insuficiencia renal y enfermedades cardiovasculares6 que incrementan las secuelas de las enfermedades crónicas no transmisibles. También se lo relacionó con el género femenino, la presencia de algún riesgo vital, la hospitalización prolongada 18,19 y la edad mayor de 60 años 9,23.
Las RAM e IM representan un problema de salud pública que pasa desapercibido por la población y es ignorado por profesionales de la salud. Por lo tanto, la RAM y la IM son subnotificadas 6,9,23 o erróneamente imputadas a los cuadros clínicos de enfermedades crónicas. Además, no existen estándares para cualificar los niveles de severidad, lo cual dificulta su valoración en la práctica clínica 1,4.
Es importante comunicar algunas limitaciones provenientes de la naturaleza retrospectiva y transversal del estudio. Dado que se evaluaron las potenciales RAM e IM, no se confirmó que efectivamente se hayan manifestado en el paciente, razón por la cual no se utilizó ningún algoritmo de causalidad. Además, no se hallaron investigaciones previas de RAM e IM en pacientes post accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico. Otros estudios presentaron diferencias metodológicas y características sociodemográficas variables. Tal fue así, que algunos son prospectivos y de cohortes pequeñas, con diferentes diagnósticos, servicios de hospitalización y estancia hospitalaria. Por ende, las prescripciones médicas se hicieron con grupos farmacológicos variados y medicamentos en combinación de dos o más principios activos, razón por la cual, los resultados de la investigación deben extrapolarse con prudencia a otras enfermedades.
Sin embargo, la fortaleza del presente estudio radica en que se utilizaron historias clínicas completas para la recolección de datos, las cuales se analizaron exhaustivamente sin el riesgo de perder pacientes que se corre en investigaciones prospectivas. Además, es el primer estudio que aborda el análisis de posibles RAM e IM en pacientes post accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, que reporta el perfil clínico y farmacoterapéutico de modo detallado (como la cantidad de medicamentos utilizados en el tratamiento del diagnóstico principal), así como sus comorbilidades adicionales. Esta información enriquece la investigación y sienta las bases para futuras investigaciones prospectivas. Otra fortaleza fue la utilización de Drugs. com, una base de datos de acceso libre que proporciona información más detallada y especializada de las reacciones adversas e interacciones medicamentosas según órganos y sistemas, que no abordan otras bases de datos.
Se concluye que las potenciales RAM e IM son alarmantemente numerosas y la magnitud de la severidad de estos eventos estuvieron asociados en mayor frecuencia a los factores de riesgo cardiovascular (HTA, IAM, NIH), comor-bilidades como alcalosis metabólica y signos y síntomas de alarma como el síndrome de disfusión multiorgánica y el trastorno de conciencia. Del mismo modo, se identificaron los principales predictores farmacoterapéuticos más asociados a la gravedad de RAM e IM como la polifarmacia, el uso de antidiabéticos, diuréticos y analgésicos opioides. Por esta razón, es importante implementar un programa de farmacovigilancia activa en todo el establecimiento de salud que incluya modelos de predicción para la detección de potenciales RAM e IM, dado que la mayoría son prevenibles y medibles en magnitud o duración 1,4. Además, se debe hacer énfasis en las enfermedades crónicas transmisibles y no transmisibles de pacientes adultos mayores, ancianos, aquellos con comorbilidades múltiples y manifestaciones clínicas graves (enfermedades renales y hepáticas preexistentes) (farmacoterapia compleja, como estrecho margen terapéutico, administración especial y polifarmacia) 8,9 ♣
