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Colombian Journal of Anestesiology
versão impressa ISSN 0120-3347
Rev. colomb. anestesiol. vol.47 no.3 Bogotá jul./set. 2019 Epub 06-Jul-2019
https://doi.org/10.1097/cj9.0000000000000121
Investigación científica y tecnológica
Uso perioperatorio de levosimendán en pacientes sometidos a cirugía cardiaca: revisión sistemática de la literatura y metaanálisis
a Universidad de la Sabana, Chía, Colombia.
b Hospital Militar Central, Bogotá, Colombia.
c Universidad Militar Nueva Granada, Bogotá, Colombia.
Introducción:
Los pacientes llevados a cirugía cardiaca tienen riesgo de desarrollar síndrome de bajo gasto cardiaco posoperatorio (SBGC). Estudios previos han encontrado una menor mortalidad con levosimendán respecto a placebo u otros inotrópicos; sin embargo, tres experimentos clínicos no encontraron beneficio frente a este desenlace.
Objetivo:
Evaluar la evidencia del levosimendán sobre la mortalidad y los desenlaces secundarios en pacientes sometidos a cirugía cardiaca, y determinar las fuentes de heterogeneidad.
Métodos:
Mediante una revisión sistemática y metaanálisis de los experimentos clínicos que evaluaron la eficacia del levosimendán en los pacientes llevados a cirugía cardiaca, se evaluó la eficacia en la mortalidad y en otros desenlaces, como lesión renal y SBGC, utilizando los modelos de efectos fijos y aleatorios.
Resultados:
De 47 estudios identificados, fueron seleccionados 14 (n = 2752). Respecto al desenlace de mortalidad y el uso de levosimendán solo se encontró una disminución en los estudios de baja calidad (OR 0.30; IC 95%, 0.18-0.51), mientras que para los de alta calidad no hubo efecto protector (OR 0.99; IC 95%, 0.70-1.40) con un I2=0%. La calidad de los estudios y la fracción de eyección fueron las principales fuentes de heterogeneidad.
Conclusión:
el uso del levosimendán en los pacientes llevados a cirugía cardiovascular no tiene efectos sobre la mortalidad a 30 días en los estudios de alta calidad. Hubo efecto protector sobre la falla renal postoperatoria con necesidad de diálisis.
Palabras clave: Metaanálisis; mortalidad; Gasto cardiaco bajo; Lesión renal aguda; Diálisis; Fibrilación auricular posoperatoria
Introduction:
Patients undergoing cardiac surgery frequently develop low cardiac output syndrome (LCOS). Multiple interventions including levosimendan have been used in the prevention and treatment of LCOS. Preliminary studies reported lower mortality respect to placebo or other inotropes, however, recently, 3 clinical trials found no benefit against this outcome.
Objective:
Our objective was to evaluate the evidence of levosimendan on mortality and secondary outcomes in patients undergoing cardiac surgery, and to determine the sources of heterogeneity.
Methods:
We conducted a systematic review and meta-analysis of the clinical trials that evaluated the efficacy of levosimendan in patients undergoing cardiac surgery. We obtained the odds ratio (OR) of mortality and other outcomes such as kidney injury with dialysis requirement and LCOS, using fixed and random effects models. The risk of bias was assessed and the sources of heterogeneity were explored.
Results:
Of 47 studies identified, 14 studies were selected (n=2752). Regarding the mortality outcome and use of levosimendan, only a decrease was found in the studies of low quality (OR 0,30; CI 95%, 0,18 to 0,51). While high-quality studies, there was no protective effect (OR 0.99,95% CI 0.70-1.40) with an I2 = 0%. The quality of the studies and ejection fraction were the main sources of heterogeneity.
Conclusion:
In high-quality studies, the use of levosimendan in patients undergoing cardiovascular surgery has no effect on 30-day mortality. There was a protective effect on postoperative renal failure with dialysis.
Keywords: Meta-analysis; Mortality; Cardiac Output; Low; Acute Kidney Injury; Dialysis; Atrial fibrillation
Introducción
El número de pacientes sometidos a cirugía de corazón ha aumentado en todo el mundo. En Europa y Estados Unidos se realizan al año cerca de un millón de cirugías cardiacas con bomba de circulación extracorpórea.1 Aunque se han desarrollado procedimientos menos invasivos para el manejo de la enfermedad coronaria compleja y las valvulopatías, la cirugía cardiovascular sigue siendo fundamental en el tratamiento. Los pacientes que son sometidos a estas intervenciones usualmente cursan con comorbilidades que aumentan el riesgo de desenlaces adversos en el perioperatorio.2 Entre 1994 y 2009, la mortalidad luego de cirugía cardiaca disminuyó del 2.4% al 1.5%, pero fue mucho mayor en el subgrupo de pacientes con síndrome de bajo gasto cardiaco posoperatorio (SBGC), pues alcanzó valores que van del 17% al 24%.3 A su vez, la incidencia del SBGC se ha reportado entre el 3% y el 14%; sin embargo, en presencia de fracción de eyección prequirúrgica < 40%, este riesgo se duplica cuando se compara con aquellos pacientes con FE (Fracción de eyección) preservada (OR 2.0 IC 95% 1.7-2.4).3
Una vez se instaura el SBGC, existen varias intervenciones terapéuticas, que incluyen el uso de agentes inotrópicos y dispositivos de asistencia circulatoria mecánica; sin embargo, los resultados han sido poco alentadores. El soporte con diferentes fármacos inotrópicos de primera línea se ha asociado a aumento de la morbimortalidad.4-6 En relación con la asistencia circulatoria mecánica, el uso prequirúrgico del balón de contrapulsación intraaórtico (BCIAO) se estudió en dos metaanálisis que mostraron reducción de la mortalidad posoperatoria, pero con limitaciones en el diseño individual de los ensayos clínicos incluidos.7,8 Así mismo, se han estudiado dispositivos de asistencia ventricular izquierda con capacidad de proveer flujos mayores que el BCIAO. El Impella 5.0® fue evaluado en pacientes con choque cardiogénico refractario de diferentes etiologías9 y en sujetos con SBGC,10 y así se documentó mejoría de los parámetros hemodinámicos y reducción en la dosis de inotrópico. Un estudio comparó el uso de TandemHeart ® con BCIAO en pacientes con choque cardiogénico de distintas causas, incluyendo el SBCG, y encontró un mayor impacto sobre las variables hemodinámicas, pero sin afectar la mortalidad.11 La oxigenación por membrana extracorpórea (en inglés, ECMO, por las iniciales de Extra Corporeal Membrane Oxygenation) es una estrategia de rescate aceptada, pero la sobrevida es apenas del 16% al 41%.12 El levosimendán es un fármaco que actúa mediante la sensibilización del calcio por la troponina C, lo que produce un efecto protector frente a la isquemia y el daño miocárdico por el fenómeno de isquemia-reperfusión, gracias al papel sobre los canales de K mitocondriales, y por su acción vasodilatadora al promover la apertura de los canales de K-ATP dependientes en la membrana celular del musculo liso.13,14 En cirugía cardiaca se lo ha venido utilizado antes de la intervención en pacientes con disfunción sistólica previa, o como parte del manejo cuando se instaura el SBGC.15 En 2013, Harrison et al. publicaron un metaanálisis16 que evaluó el papel del levosimendán sobre la mortalidad en pacientes sometidos a cirugía cardiaca con o sin disfunción sistólica izquierda, entendida como Fracción de Eyección Ventricular Izquierda (FEVI) < 40%, y documentaron una reducción de la mortalidad a favor de levosimendán en el subgrupo de pacientes con FEVI disminuida. En contraste con estos hallazgos, se han publicado recientemente tres ensayos clínicos17-19 que no demostraron beneficio sobre la mortalidad. El objetivo de esta revisión sistemática es evaluar el impacto del uso de levosimendán sobre la mortalidad y otros desenlaces, como el desarrollo de lesión renal aguda en los pacientes sometidos a cirugía cardiaca, además de evaluar las posibles fuentes de heterogeneidad de los estudios.
Métodos
Selección de los estudios
Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura para identificar los experimentos clínicos controlados que utilizaron el levosimendán en pacientes sometidos a cirugía cardiaca, sin restricción de idioma. Se siguieron las recomendaciones de la declaración PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).20 Para la identificación de los estudios se consultaron las siguientes bases de datos electrónicas, hasta la semana 26 de 2018: Medline, Medline In-Process & Other Non-Indexed Citations, Medline Daily Update, Embase, PsycINFO y Lilacs. Se complementó la busqueda de manera manual con la estrategia de bola de nieve, Google Scholar y la busqueda en literatura gris a través de OpenGrey. La búsqueda incluyó los términos que identificaran a los pacientes de cirugía cardiovascular, tratamiento en el transoperatorio con levosimendán y que reportaran como desenlaces la mortalidad a 30 días y otros desenlaces intermedios, como fracaso renal agudo y SBGC (Anexo 1).
Criterios para incluir los estudios en esta revisión
Tipo de estudio: experimentos clínicos controlados.
Población: pacientes mayores de 18 años sometidos a cirugía cardiaca.
Intervención: uso de levosimendán vs. terapia estándar.
Desenlace primario: mortalidad a 30 días.
Desenlaces secundarios: lesión renal aguda posoperatoria con necesidad de terapia de reemplazo renal, y SBGC.
Eventos adversos: fibrilación auricular posoperatoria.
Extracción de la información
La selección de los artículos se hizo de forma independiente por dos revisores (HO y CR), de acuerdo con los criterios de búsqueda previamente mencionados. Los desacuerdos fueron resueltos a través de consenso.
Análisis estadístico
La calidad de los estudios y el riesgo de sesgo se evaluaron siguiendo las instrucciones de la colaboración de Cochrane para evaluar experimentos clínicos.21 Se determinaron los valores de OR para variables dicotómicas, y para las variables continuas se obtuvieron las diferencias de medias estandarizadas con sus respectivos valores de desviaciones estándar. La heterogeneidad de los estudios fue evaluada mediante la Q de Cochran y el I2; tomando en cuenta las limitaciones de estos dos estadísticos con un bajo poder, se consideró una elevada heterogeneidad con un I2> 50%. Para cada una de las medidas de resumen fueron obtenidos los valores de OR de la mortalidad a 30 días, utilizando para el modelo de efectos fijos el estadístico de Mantel y Hansen, y para el modelo de efectos aleatorios, el estadístico DerSimonian-Laird; adicionalmente, para el desenlace de mortalidad se estratificó la calidad de los estudios, y se combinaron aparte los estudios de baja y de alta calidad. Todos los análisis fueron realizados utilizando el paquete estadístico STATA versión 14 (StataCorp, College Station, TX).
Resultados
Hallazgos generales y evaluación de la calidad de los estudios
Mediante la estrategia de búsqueda fueron identificados 47 artículos. De los estudios, 13 fueron excluidos luego de revisar título y resumen. De los 34 artículos revisados a texto completo se excluyeron 20, por no cumplir con los criterios de inclusión. Se seleccionaron finalmente 14 estudios para el análisis (Figura 1).17-19,22-32
Fuente: Autores.
Figura 1 Flujograma de identificación y selección de los estudios que cumplieron con los criterios de inclusión.
Las características de los estudios se muestran en la Tabla 1. Respecto a la fracción de eyección, se la consideró baja < 40%, y preservada, > 40%, por ser ese el punto de corte más frecuentemente utilizado en los ensayos clínicos incluidos, dado que se asocia a mayor riesgo de SBGC.3 De los 14 estudios incluidos, 11 se llevaron a cabo en pacientes con FE < 40%, y 3 en sujetos con FE > 40%. Al evaluar la calidad de los estudios y el riesgo de sesgo,21 se encontraron 4 estudios de alta calidad, y 10 de calidad baja.
Tabla 1 Características de los estudios que incluyeron los desenlaces de mortalidad a 30 días, lesión renal aguda posoperatoria con necesidad de diálisis y fibrilación auricular posoperatoria.
FAP=fibrilación auricular posoperatoria; FE=Fracción de eyección; LRA=lesión renal aguda, a En el estudio de Tritapepe et al. no hubo eventos. Calidad: para asignar la calidad de los estudios en alta y baja se tuvo en cuenta la clasificación de riesgo de sesgo bajo y alto, respectivamente.
Fuente: Autores.
Mortalidad a 30 días
El efecto del levosimendán sobre la mortalidad a 30 días se evaluó en 14 estudios (n = 2752). La medida de resumen mostró una reducción significativa del riesgo de mortalidad en el grupo expuesto (OR 0.69; IC 95%, 0.52-0.93 - 12 = 24%); sin embargo, cuando se estratificó dicho desenlace de acuerdo con la calidad de los estudios mediante la evaluación de riesgo de sesgo bajo y alto, se encontró efecto protector solo en los estudios de baja calidad por riesgo de sesgo alto (OR 0.30; IC 95%, 0.18-0.51), sin encontrar diferencias estadísticamente significativas en los estudios de alta calidad con bajo riesgo de sesgo (OR 0.99; IC 95%, 0.70-1.40). Por otra parte, la estratificación redujo la heterogeneidad (I2 = 0% en cada subgrupo) (figuras 2 y 3A). Cuando se analizó la mortalidad de acuerdo con la FEVI, se encontró reducción del riesgo de mortalidad entre los expuestos a levosimendán cuando la FEVI era < 40% (OR 0.53; IC 95%, 0.36-0.78 - I2=10.7%); sin embargo, cuando se incluyeron solo los estudios de alta calidad no se encontraron diferencias (OR 0.95; IC 95%, 0.55-1.65). No hubo beneficio sobre la mortalidad con el uso de levosimendán en el grupo de sujetos con FEVI preservada (Figura 3B).
Fuente: Autores.
Figura 2 Evaluación del riesgo de sesgo de los estudios incluidos en el metaanálisis. Notas: En rojo: alto riesgo; en verde: bajo riesgo, y casilla en blanco: no es claro.
Fuente: Autores.
Figura 3 Efecto del tratamiento con levosimendán vs. terapia estándar en la mortalidad a 30 días en pacientes sometidos a cirugía cardiaca. (A) Estratificación según la calidad de los estudios. (B) Estratificación según la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) prequirúrgica: baja: < 40%; alta: > 40%.
Desenlaces secundarios
Hubo 10 estudios que reportaron el desenlace de lesión renal aguda posoperatoria con requerimiento de terapia de reemplazo renal. Aunque individualmente ninguno encontró efecto protector a favor del levosimendán, la medida de resumen obtenida mostró una reducción significativa en el riesgo de requerir diálisis (OR 0.69; IC 95%, 0.49-0.96 - I2 = 0%) (Figura 4A). Hubo 12 estudios que reportaron el desenlace de FAP, sin que se hallaran diferencias significativas entre los grupos (OR 0.97; IC 95%, 0.82-1.15 - 12 = 63%) (Figura 4B). El desarrollo de SBGC en el posoperatorio fue reportado en 5 estudios. Se encontró un menor riesgo en aquellos expuestos a levosimendán (OR 0.46; IC 95%, 0.35-0.60), pero la heterogeneidad entre los estudios fue alta (I2 = 75.5%) (Anexo 2).
Sesgo de publicación
La evaluación del sesgo de publicación se hizo mediante el gráfico del embudo y la prueba de correlación de Egger's; no se rechazó la hipótesis nula con un valor de P = 0.14, por lo cual se deduce que no hay una asimetría importante en los estudios con menor precisión (Figura 5).
Discusión
En el presente metaanálisis, el uso de levosimendán en pacientes sometidos a cirugía cardiaca mostró disminución del riesgo de mortalidad a 30 días en los estudios de baja calidad, sin encontrar diferencias significativas en los estudios de alta calidad. En el subgrupo de pacientes con FEVI < 40%, la mortalidad fue menor entre los expuestos a levosimendán; sin embargo, el resultado no fue consistente cuando se analizaron solo los estudios de alta calidad. En la evaluación de los desenlaces secundarios se encontraron diferencias significativas a favor de levosimendán en la reducción del riesgo de lesión renal aguda posoperatoria con requerimiento de diálisis, y en el desarrollo de SBGC. No hubo diferencias en la instauración de fibrilación auricular posoperatoria con el uso de levosimendán en comparación con el grupo de control.
El SBGC es una complicación frecuente en el escenario de la cirugía cardiaca, con una incidencia del 3% al 14%.3 La definición más comúnmente utilizada incluye índice cardiaco < 2.0L/min/m2, presión sistólica < 90 mmHg y signos de hipoperfusión en ausencia de hipovolemia.33 Cuando la FE preoperatoria es < 40%, el riesgo de SBGC aumenta 2 veces (OR 2.0 IC 95% 1.7-2.4), y más de 3 veces en el caso de FE < 20% (OR 3.5 IC 95% 2.7-4.6).3 Una vez se instaura el SBGC, es mayor el riesgo de complicaciones posoperatorias y mortalidad,33 por lo que se han implementado intervenciones farmacológicas y no farmacológicas, que no han demostrado mejoría significativa.4-6,12
Desde su introducción en el manejo de pacientes con falla cardiaca, y posteriormente, como parte de la terapia en cirugía cardiovascular, el levosimendán ha mostrado de forma aislada beneficios en la mortalidad y algunos desenlaces secundarios; en parte, gracias a un efecto protector miocárdico basado en el preacondicionamiento isquémico.13 Los resultados de dichos estudios iniciales fueron resumidos en varios metaanálisis que reportaron disminución de la mortalidad a favor de levosimendán en pacientes sometidos a cirugía cardiaca; fue mayor el beneficio en aquellos con FE < 40%.16,34,35 Una de las limitaciones descritas en esas publicaciones fue la deficiente calidad de los ensayos clínicos incluidos. En consecuencia, 3 experimentos clínicos con adecuada calidad fueron publicados recientemente. Ninguno de ellos evidenció disminución de la mortalidad con el uso levosimendán.17-19 Elbadawi et al. llevaron a cabo un metaanálisis que incluyó 2 de los estudios ya citados.17,19 Allí evaluaron la administración profiláctica de levosimendán en pacientes que iban a cirugía de corazón, sin encontrar diferencias significativas en la mortalidad a 30 días. Este hallazgo fue independiente de la FE.36 Algunos autores sugieren que tales datos deben ser interpretados de forma cuidadosa, pues en los estudios con mayor tamaño de muestra, el levosimendán se administró luego de la inducción anestésica, lo cual deja poco tiempo para el preacondicionamiento cardiaco.15,37 En 2017, Sanfilippo et al. publicaron otro metaanálisis donde se valoró el impacto del levosimendán en pacientes con FE disminuida o SBCG, y así documentaron menos mortalidad solo dentro del subgrupo con FE, < 35%.38 En nuestro metaanálisis se incluyeron los 3 ensayos clínicos recientemente publicados. Cuando se analizaron los datos en conjunto, se encontró disminución en la mortalidad a 30 días (OR 0.69; IC 95%, 0.52-0.93 - I2 = 24%), pero al estratificar por calidad no se establecieron diferencias significativas dentro de los estudios de alta calidad (OR 0.99; IC 95%, 0.70-1.40 -12 = 0%), y ello pone de manifiesto la falta de impacto del levosimendán sobre la mortalidad. La estratificación controló la heterogeneidad, y se concluyó que las diferencias en la calidad de los estudios eran fuente de heterogeneidad. Esta es una fortaleza del presente metaanálisis, pues el hallazgo de la sobrestimación de los resultados en los estudios de baja calidad ya ha sido reportado en otros escenarios clínicos, mientras que los de alta calidad habitualmente son más conservadores en los desenlaces.39
Dentro de los desenlaces secundarios se encontró menor riesgo de lesión renal aguda posoperatoria con necesidad de diálisis entre los pacientes expuestos a levosimendán. Varios estudios han reportado beneficio en desenlaces renales36,38 y en falla renal aguda con necesidad de diálisis.40 Se han propuesto diferentes mecanismos que explican ese beneficio, tales como el incremento del gasto cardiaco, que lleva a la mejoría de la perfusión renal,41 y la acción sobre canales de potasio ATP dependientes, que producen vasodilatación de la arteriola renal aferente, lo cual incrementa la presión del glomérulo y la tasa de filtración glomerular.42 Será necesario evaluar qué grupo específico de pacientes podría beneficiarse en mayor medida de este efecto protector. Se han descrito efectos hemodinámicos favorables a favor del levosimendán respecto a otros inotrópicos; en particular, mayor aumento del índice cardiaco y disminución de la resistencia vascular sistémica y pulmonar.43,44 Ante esas consideraciones, se ha sugerido que disminuye la incidencia de SBGC.38 Nuestros hallazgos muestran que, si bien hubo reducción del riesgo de SBGC, la heterogeneidad entre los estudios fue muy alta (I2 = 75.5%).
El presente estudio tiene varias limitaciones. El uso de bolo inicial de levosimendán, así como la dosis de mantenimiento y el momento de administración, no fue igual en todos los estudios. Además, el comparador del grupo de control incluyó placebo u otro agente inotrópico. Adicionalmente, la mayoría de los estudios ajustan los desenlaces de acuerdo con la fracción de eyección, sin considerar ajuste por otras variables como la severidad de los pacientes, con base en modelos pronósticos (EuroSCORE II y STS), ni el tipo de cirugía al cual fueron llevados, ya sea revascularización o cirugía valvular; en esta última es necesario definir el tipo de valvulopatía, pues los cambios adaptativos ventriculares pueden determinar diferentes respuestas al fármaco en estudio.
Conclusión
En el presente metaanálisis, el uso de levosimendán en pacientes sometidos a cirugía cardiaca mostró una menor mortalidad a 30 días, en comparación con los controles; sin embargo, cuando se analizaron los estudios de alta calidad no hubo diferencias significativas. Se encontró una disminución en el desenlace de lesión renal posoperatoria con requerimiento de diálisis en los pacientes que recibieron levosimendán.
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Cómo citar este artículo: Oliveros H, García H, Rubio C, Navarrete J. Perioperative use of levosimendan in patients undergoing cardiac surgery: systematic review and meta-analysis. Colombian Journal of Anesthesiology. 2019;47:142-153.
Copyright © 2019 Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación (S.C.A.R.E.). Published by Wolters Kluwer. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
Anexo No. 1. Estrategia de búsqueda de los estudios
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