HEMOSTASIA BÁSICA ENFOCADA EN EL MODELO CELULAR

La respuesta prohemostática precisa de fenómenos fisicoquímicos, biológicos y mecanoeléctricos en respuesta a diferentes estímulos relacionados con la lesión vascular. Su principal objetivo es la producción eficiente de coágulos ricos en fibrina a partir de concentraciones optimas de fibrinógeno ¹. La teoría celular de la coagulación ha incluido la participación del endotelio, las plaquetas y la generación de trombina como elementos esenciales ^2,3. Esta interacción no se establece como una secuencia ⁴, sino mediante fases básicamente superpuestas que incluyen una "iniciación", caracterizada por la exposición del factor ti-sular (FT) subendotelial y la generación del primer pulso de trombina (factor IIa [FIIa]) que estimulará las primeras plaquetas; una "amplificación" (masiva) de plaquetas y factores de la coagulación que crea el escenario propicio para la generación a gran escala de FIIa y una "propagación" de grandes cantidades de FIIa sobre la superficie plaquetaria responsable de clivar el fibrinógeno a fibrina con su subsecuente polimerización.

El concepto de la tríada mortal surgió como una descripción de eventos terminales asociados con alto riesgo de muerte en el contexto del sangrado traumático, que posteriormente se expandió a escenarios de sangrado no traumático (ginecológico, digestivo, perioperatorio, neurológico). La tríada original describía que coagulopatía, hipotermia y acidosis metabólica eran condiciones que permitían determinar la probabilidad de muerte ^5,6.

Esta propuesta de concepto revisa los componentes del modelo fisiopatológico actual de choque hemorrágico grave, sus causas y elementos por intervenir, para finalizar en un patrón causal que incluye los determinantes de mortalidad durante el sangrado mayor, entendiendo que este fenómeno no es exclusivo del trauma y que solo cuando sea imprescindible se abordará este escenario en particular.

MÉTODOS

Para la elaboración de este modelo explicativo se revisaron ensayos controlados, revisiones sistemáticas y estudios obser-vacionales que estuvieran reportados en MEDLINE, Embase y Cochrane, mediante de una búsqueda estructurada que incluyó los siguientes términos: ((("Hemorrhage"[-Mesh]) AND "Shock, Hemorrhagic"[Mesh]) AND "Shock, Hemorrhagic/mortality"[Mesh]) AND ("Shock, Hemorrhagic/diagnosis"[-Mesh] OR). ((("Calcium/analysis"[Mesh]) AND "Acidosis/analysis"[Mesh]) AND "Hypother-mia"[Mesh]) AND ("Hyperglycemia/analy-sis"[Mesh] oR "Hyperglycemia/blood"[-Mesh]), hasta julio de 2021. Se consideraron estudios que incluyeran sujetos adultos con sangrado o hemorragia crítica.

CONSTRUYENDO LA PENTADA

En 2014, Quintana et al. propusieron que la hipoxia y la hiperglucemia eran factores independientes que debían adicionarse a la tríada letal ⁷. Lo anterior suponía un concepto impreciso con potencial de mejora dada la existencia de mecanismos subyacentes solapados, donde la coagulopatía pasa a ser un epifenómeno tras del cual se encuentran factores modificables ampliamente descritos. Algunos de estos mantienen un rol poco evidente o no preponderante dentro del contexto terapéutico actual. En esta vía, se considera que la hipoxia tisular es la falla que origina disfunción metabólica (representada por la hiperglucemia y la hipocalcemia como marcadores de gravedad). La deuda tisular resulta en disfunción endotelial, acidosis metabólica e hipotermia, conduciendo a la generación de coagulopatía refractaria. Así las cosas, el concepto de gravedad deja de ser una terna de componentes "distantes", para convertirse en un proceso concéntrico de dependencia fisiopatológica, donde la magnitud del compromiso hipóxico definirá en gran medida la gravedad de los demás fenómenos sobre los cuales se asienta la alteración hemostática terminal (Figura 1).

Fuente. Autores.

Figura 1 Transición del concepto de tríada a pentada asociada a coagulopatía. 

Durante la exanguinación masiva, el suministro de oxígeno a los tejidos es insuficiente para satisfacer la demanda, por lo que las células hacen una transición al metabolismo anaeróbico (caracterizado por la generación de ácido láctico, fosfatos inorgánicos y radicales de oxígeno) que culmina en lesión y/o muerte celular. La hipoxia y las alteraciones tisulares desencadenadas por la disminución del adenosín trifosfato (ATP), terminan por incitar fracaso celular con disrupción de la membrana mitocondrial y celular, apoptosis o necroptosis ⁸. Estos eventos derivados de la hipoxia por hipovolemia o por vasoconstricción reactiva llevan a falla multiorgánica progresiva, donde casos letales de hipoperfusión cerebral y de miocardio causarían anoxia cerebral y arritmias fatales en cuestión de minutos ⁸. Paralelamente a la falla orgánica múltiple durante el choque hemorrágico se añade la activación y el daño sistémico endotelial, bajo la expresión de choque distributivo ⁸. La liberación masiva de catecolaminas cataliza la lesión celular endotelial y la destrucción del glicocálix ⁸. (Figura 2).

Fuente. Autores.

Figura 2 Componentes fisiopatológicos de la coagulopatía e interacción entre hemostasia, perfusión 

DÉFICIT MICROCIRCULATORIO, ACIDOSIS Y COAGULOPATÍA

Los factores de coagulación son proenzimas de origen endotelial y hepático que se convierten en su forma activada gracias a su afinidad específica por otras proteasas. Esta afinidad resulta en fenómenos de clivaje y formación de complejos (conjunciones) bienzimáticos, capaces de clivar de manera aún más eficiente otros cimógenos. Las proteínas implicadas y las reacciones asociadas a su activación son afectadas por el pH. La desviación de los rangos de pH sanguíneos usuales puede incitar cambios conformacionales y estequiométricos de estos complejos protéicos, pudiendo incitar un efecto negativo sobre la hemostasia ⁹. Valores de pH < 7,3 se asocian a afectación en la producción de FIIa e inhibición de la modulación de la fibrinolisis. Un valor de 7,1 se asoció con un aumento en la tasa de degradación del fibrinógeno hasta 1,8 veces en comparación con los controles ¹⁰. Esta disregulación entre el consumo y en la producción del fibrinógeno durante el sangrado mayor apoyan la suplementación de fibrinógeno como eje de la reanimación hemostática.

En un estudio publicado por Endo et al. ⁶, se evaluaron de manera retrospectiva los predictores de mortalidad en pacientes con trauma. Los mejores predictores de mortalidad fueron la productos de degradación del fibrinógeno (≥ 90 µg/mL), el déficit de base (< -3 mmol/L) y la temperatura (≤ 36 °C). Sin embargo, la influencia de estas tres variables en el desenlace primario no fue de la misma magnitud. El poder predictivo de la hiperfibrinólisis y de la acidosis como marcadores independientes para mortalidad fue aproximadamente tres y dos veces mayor que el de la temperatura corporal central, respectivamente.

HIPERGLUCEMIA

La hiperglucemia se ha definido como predictor de peor pronóstico, especialmente en pacientes con trauma craneoencefálico ¹¹. En el estudio publicado por Kassum et al. ¹², se encontró que los niveles plasmáticos de glucosa al ingreso funcionaron como predictores de mortalidad, estancia prolongada hospitalaria y en UCI en sujetos de trauma. Se determinó un valor de glucosa sérica ≥ 200 mg/dL como punto de corte para malos desenlaces, con base en datos in vitro extrapolados al ámbito clínico.

La hiperglucemia durante el estrés tisular se ha atribuido al incremento de glucagón asociado a la secreción masiva de catecolaminas e inhibición de insulina ¹³. Los mecanimos por los cuales la hiperglucemia genera lesión tisular por toxicidad incluyen la generación de especies reactivas de oxígeno, estrés oxidativo, alteración de las especies de nitrógeno y regulación a la baja de Bcl-2 ¹⁴, elementos relacionados con inicitación apoptótica ¹⁵. La hiperglucemia en pacientes con trauma define de forma independiente un mayor riesgo de muerte. En el estudio publicado por Yendamuri et al., el aumento de la glucemia (leve > 135 mg/dL o moderado > 200 mg/dL) se asoció a mayor tiempo de estancia hospitalaria y mortalidad ^16,17.

El estudio retrospectivo publicado por Alexiou et al. demostró la asociación entre hiperglucemia y peor pronóstico en pacientes con trauma cráneoencefálico ¹⁸. Este análisis, que incluyó sujetos atendidos durante cuatro años, concluyó que la coagulopatía (identificada en el 23 % de los sujetos) se asoció de forma significativa con valores bajos de hemoglobina, aumento del valor del índice internacional normalizado (INR) y altos niveles de glucemia al ingreso. Los pacientes con lesión cerebral traumática más grave presentaron niveles séricos de glucosa significativamente más altos que los pacientes con lesiones menores. Se planteó un umbral de 151 mg/dL para discriminar los pacientes que desarrollaron coagulopatía.

La hiperglucemia se asocia con un incremento en la expresión de FT ¹⁹, que facilita la trombosis microvascular. Este patrón tardío de lesión tisular está asociado con hiperreactividad plaquetaria y leucocitaria, que resulta en la producción de macroagregados no disolubles, responsables de isquemia tisular perenne y disfunción orgánica. No es infrecuente la combinación de coagulopatía e hipercoagulabilidad en un mismo sujeto con fenotipos que simulan coagulación intravascular diseminada ¹⁶. Se han descrito fenómenos de microtrombosis, lesiones isquémicas y daño neurológico focalizado en sujetos con coagulopatía asociada a hiperglucemia ²⁰.

DISREGULACIÓN DE LA FIBRINÓLISIS

Las alteraciones de la fibrinólisis asociadas al trauma fueron descritas por primera vez por Morgagni en 1769. Estas observaciones fueron confirmadas posteriormente por John Hunter (1794), quien las asoció con eventos hemorrágicos y alteración en la coagulación en sujetos con muerte violenta. Biggs y MacFarlane describieron la liberación de adrenalina como evento asociado al incremento de la fibrinólisis.

Los fallecimientos asociados a traumatismos graves se producen en mayor proporción durante las primeras 24 horas. La hemorragia masiva no controlada y las lesiones cerebrales graves son sus causas más frecuentes ²¹. En estos sujetos se han podido describir varios fenotipos de lesión fibrinolítica. En un estudio observacional de 180 pacientes, Moore et al. ²² demostraron patrones dinámicos asociados a mortalidad en trauma relacionados con fibrinólisis aumentada, hallazgo confirmado posteriormente en un estudio multicéntrico más amplio que incluyó a 2.540 pacientes. Se describieron diferentes fenotipos de fibrinólisis, siendo la más común la denominada "supresión" (shutdown) de fibrinólisis en el 46 % de los sujetos, seguido de la fibrinólisis fisiológica en el 36 % e hiperfibrinólisis en el 18 %. El fenotipo más asociado a mortalidad fue el de hiperfibrinólisis (34 %), seguido de la fibrinólisis suprimida (22 %) ²³. Estos hallazgos persistieron, a pesar de ajustar el modelo por edad, puntuación de gravedad, causa de muerte y presión arterial. La causa más común de muerte fue la lesión cerebral, seguida de hemorragia y falla orgánica.

La identificación de fenotipos de disfibrinólisis es importante en el abrodaje de pacientes traumatizados. Múltiples ensayos clínicos sugieren el beneficio del tratamiento con antifibrinolíticos. El estudio CRASH-2 ²⁴ informó reducción en la mortalidad (14,5 % frente a 16 % en los controles) y disminución en la proporción de hemorragias mortales (4,9 % frente a 5,7 %). El beneficio asociado al uso de ácido tranexámico se observó cuando este se administró de forma precoz (primeras 3 horas del evento desencadenante), a pesar de no haberse estudiado la actividad fibrinolítica de los pacientes incluidos. En el estudio MATTERs ²⁵, se observaron resultados similares en sujetos de trauma militar. Sin embargo, el beneficio asociado a los antifibrinolíticos parece no aplicar para todos los pacientes con trauma, lo que hace imperativo comprender el mecanismo de la respuesta fibrinolítica individual, tanto en las fases iniciales como en las posteriores, con el objetivo de implementar medidas dirigidas a optimizar eventos de alteración fibrinolítica extrema.

HIPOCALCEMIA

El choque hemorrágico por sí mismo y algunas de las intervenciones para su manejo alteran directamente la disponibilidad del calcio necesaria para la activación y optimización de procesos vitales de compensación ²⁶. Algunos de estos incluyen (pero no están limitados a) mecanismos de reactividad plaquetaria, activación de enzimas de la coagulación, procesos de dinámica vascular y contractilidad miocárdica. Se ha sugerido que durante el shock hemorrágico, la hipocalcemia puede ser el resultado del flujo intracelular alterado secundario a los fenómenos de isquemia y reperfusión ^27,28. Las grandes pérdidas sanguíneas también son una causa importante de pérdida de componentes plasmáticos, entre ellos el calcio ²⁷, lo cual se suma al deterioro de su homeostasis y al aumento de la actividad simpática directamente responsable de su utilización y consumo masivo. La hipocalcemia es una característica común en múltiples tipos de shock y enfermedad crítica terminal.

La alteración del calcio ionizado se ha descrito de manera suficiente en pacientes críticos como un trastorno metabólico altamente frecuente (incidencia descrita entre 62-97,3 %) ²⁹. Zhang et al. demostraron que la hipocalcemia temprana moderada a intensa era un evento especialmente relacionado con enfermedad grave y pobre supervivencia en pacientes críticos, con un poder discriminativo alto (área bajo la curva [AUC]; característica operativa del receptor [ROC] 0,78) ³⁰, en tanto que la suplementación del calcio podría funcionar como un factor protector para mortalidad. Múltiples estudios han mostrado una asociación entre hipocalcemia, alta mortalidad y transfusión masiva, incluso luego de controlar algunos factores de confusión ³¹. También se ha descrito una asociación significativa entre hipocalcemia y coagulopatía (razón de probabilidad [OR] 2,9; IC 95 % [1,01-8,3]). Una revisión sistemática reciente concluyó que en pacientes de trauma, la hipocalcemia al ingreso (iCa < 1,0 mmol/L) se asoció de manera significativa con alta probabilidad de muerte global (26,4 % vs. 16,7 %) y temprana ³².

HIPOTERMIA

El compromiso termogénico motivado por la isquemia tisular, la inmovilidad inducida por medicamentos y las pérdidas por irradiación durante el choque hemorrágico se encuentra asociado a mayores requerimientos de fluidos, transfusiones y peores resultados ^33,34. En un estudio retrospectivo con 38.000 pacientes, Wang et al. ³⁵ encontraron que la hipotermia se asoció de forma independiente con un aumento de la probabilidad de muerte (OR 3,03; IC 95 % [2,62 - 3,51]). La hipotermia espontánea es un indicador de agotamiento energético y homeostasis celular interrumpida que se correlaciona con lesiones graves ^36,37. Una temperatura corporal <35 °C al ingreso se asoció de forma independiente con un aumento de la mortalidad en dos estudios retrospectivos que estratificaron sus resultados según la gravedad de la lesión ^5,6. Lo anterior convierte la hipotermia en un factor preponderante de carácter dual al presentarse como una consecuencia del daño celular por isquemia, y también como incitador de emporamiento del daño sistémico generado por el choque hemorrágico.

DIAGNÓSTICO Y MANEJO DE LA COAGULOPATÍA: APROXIMACIÓN BAJO EL CONCEPTO DE PENTADA

Al ser la coagulopatía el resultado de una cadena de fenómenos incitados por la isquemia tisular durante el choque hemorrágico, es necesario centrarse en la reversión de este fenómeno primario desencadenante ⁸. Los objetivos primordiales serán controlar la fuente de la hemorragia y restaurar tanto el volumen como la composición del contenido intravascular lo antes posible ^8,38-40. La evaluación y corrección del mínimo necesario de masa eritrocitaria para garantizar el transporte de nutrientes y la extracción tisular de desechos orgánicos es fundamental durante las fases iniciales del choque hemorrágico.

La restitución con fluidos como complemento a la terapia transfusional debe cumplir unas metas que abarcan aspectos físicos (parámetros hemodinámicos, temperatura de infusión, efecto dilucional, etc.) y moleculares (restitución de la electroneutralidad, aporte iónico, osmolaridad) con el propósito de alcanzar tempranamente un mínimo vital de perfusión orgánica capaz de corregir progresivamente la deuda metabólica ^8,41. La administración excesiva de soluciones cristalinas ácidas empeora la acidosis causada por hipoxia, deteriorando aún más la función de múltiples sistemas incluida la hemostasis. Lo anterior hace necesario que la terapia hídrica sea basada en metas dinámicas como el índice de choque, la variabilidad de la presión de pulso (o sus derivados) y la valoración por ultrasonido para reducir la probabilidad de sobrerreanimación. En sitios donde esto no sea posible, se recomienda plantear un límite de fluidos ≤ 3 L durante las 6 primeras horas de atención (Tabla 1) ^5,6,8.

La evaluación secuencial de la repercusión metabólica del choque hemorrágico a través de la monitorización de los niveles séricos de calcio ionizado y glucosa como complemento a la vigilancia de otros marcadores de deuda tisular de oxígeno (déficit de base, ácido láctico, etc.) en la práctica usual, adiciona un gran valor a la estratificación del compromiso sistémico y permite corregir estos dos factores suficientemente relacionados con mortalidad. Se recomienda intervenir niveles de calcio ionizado <1,0 mmol/L y de glucosa >180 mg/dL como parte de la resucitación hemostática integral en estos pacientes. En ambientes donde estas valoraciones no sean posibles, es recomendable realizar la suplementación empírica de calcio (20-25 mg/kg como cloruro y 40-50 mg/ kg como gluconato) por cada 4-6 unidades de cualquier hemocomponente ³¹.

La protección térmica permanente y la evaluación de la temperatura central durante todas las fases de atención del sangrado mayor, impone la necesidad de establecer políticas institucionales sólidas en torno a los ambientes de manejo y a los mecanismos de calentamiento activo. Idealmente las zonas de reanimación y de quirófanos deben precalentarse para lograr temperaturas ambientales entre 22-24 °C. Los sistemas para termoprotección activa (aire forzado o colchonetas de gel o agua precalentadas por consola) y sistemas para calentamiento de fluidos pueden ser necesarios para lograr temperaturas > 36 °C en la mayoría de pacientes.

La proporción de plasma en relación con los demás hemocomponentes ha sido un tema de amplio debate. La mayoría de estudios coinciden en que una relación plasma:GRE:plaquetas entre 1:1-2:1 se asocia con reducción de la mortalidad a corto plazo y control temprano del sangrado ⁴². Sin embargo, en los últimos años, el dogma sobre el uso del plasma como estrategia central en el manejo de la coagulopatía crítica ha virado hacia otras intervenciones como la utilización temprana de antifibrinolíticos, restitución temprana del fibrinógeno, concentrados de factores ⁴³ y plasma acelular en solvente/detergente. Estas estrategias se han asociado con menores tasas de falla terapéutica, disminución de los índices de transfusión masiva y menor proporción de terapia sustitutiva renal postoperatoria. Aunque estos resultados son prometedores, se requieren mayores estudios que den claridad acerca del uso apropiado de estas intervenciones en pacientes con sangrado agudo.

La corrección de la hemostasia durante el sangrado crítico está influenciada por el tiempo en la obtención de resultados. Las pruebas visco-elásticas (tromboelastogra-fía: TEG®, tromboelastometría rotacional: ROTEM®) aportan información más específica y rápida que las pruebas de laboratorio convencionales, con un ahorro de tiempo de 30-60 minutos. Las pruebas visco-elásticas también puede ser útiles en la detección de anormalidades de la coagulación de manera dinámica con identificación temprana de patrones de coagulopatía relacionados con disfunción en la generación de trombina, cinética del fibrinógeno y el componente plaquetario ⁴⁴. En general, las pruebas visco-elásticas proporcionan una evaluación rápida de la hemostasia para la toma de decisiones clínicas y optimización del uso de hemocomponentes durante la reanimación hemostática ⁴⁵.

Como conclusión, el modelo propuesto de pentada ubica la coagulopatía en una posición de desenlace explicativo de mortalidad dentro de una secuencia de eventos que inician con la hipoxia tisular resultante de las graves alteraciones microcirculatorias durante el sangrado crítico. La hipocalcemia y la hiperglucemia se adicionan a esta secuencia de eventos por su doble papel como marcadores y promotores tempranos del deterioro sistémico.

RECONOCIMIENTOS

FA, MQD y MGF: Participaron en la planificación, elaboración de la tabla y figuras, revisión y redacción final del manuscrito.