Introducción

Para el 2020, el cáncer de cuello uterino fue la tercera causa de incidencia y la quinta de mortalidad por cáncer en las mujeres colombianas. Se reportaron 4,742 nuevos casos y 2,490 muertes, con una tasa de incidencia cruda de 18.3 casos por 100,000 mujeres y una mortalidad de 10.1 por 100,000 mujeres ¹. De otra parte, para el año 1990 también ocupó el tercer puesto en incidencia y mortalidad, con una tasa cruda de 22.3 por 100,000 mujeres y de mortalidad de 6.2 por 100,000 mujeres ², por lo tanto, a pesar de observarse una clara disminución tanto en la incidencia, continúa siendo una patología de gran importancia que requiere de mejoras en los planes de tamización, estrategias de prevención y mejora en las oportunidades de acceso al tratamiento, así mismo, resulta relevante el análisis del comportamiento de las frecuencias del mismo.

En Latinoamérica, Colombia ocupa el puesto 21 (entre 32) en incidencia con una tasa estandarizada por edad de 14.9 por 100,000 mujeres, igual a la tasa de toda la región, mientras que en mortalidad ocupa el puesto 21 con una tasa ajustada por edad de 7.4 por 100,000 mujeres ¹.

El análisis de la tendencia de mortalidad por cáncer se ha estudiado en diferentes regiones del mundo, tomándose incluso como un indicador de la calidad de vida ³. Las tasas de incidencia y mortalidad por cáncer se monitorean de cerca para rastrear la carga del cáncer y su evolución en las diferentes poblaciones ^4,5, proporcionar teorías e hipótesis etiológicas de los diferentes tipos de cáncer ^6-9, revelar desigualdades ^10,11 y evaluar la diseminación, implementación y posibles efectos de las diferentes modalidades de detección temprana, diagnóstico ^12,13 y las innovaciones terapéuticas ¹⁴.

Se ha desarrollado una "caja de herramientas" estándar de métodos gráficos y cuantitativos para el análisis de la incidencia y mortalidad por cáncer. Quizás los métodos más ampliamente utilizados incluyen gráficas descriptivas clásicas basadas en el diagrama de Lexis ¹⁰, tasas directas estandarizadas por edad, cambio porcentual anual estimado y el método de regresión joinpoint ¹⁵. Sin embargo, este tipo de metodologías no permiten discriminar los efectos de la edad, el periodo y la cohorte. El modelo edad-período-cohorte (APC, por sus siglas en inglés) se ha desarrollado en la literatura estadística como un contrapunto matemático a los enfoques puramente descriptivos ¹⁰. El modelo de APC se basa en la teoría del modelo lineal generalizado fundamental; en principio, permite que el epidemiólogo descriptivo genere y pruebe hipótesis.

Los modelos edad-periodo-cohorte (APC) identifican si los cambios en el comportamiento de la enfermedad, en términos de incidencia o mortalidad, se deben a efecto del cambio de la edad de la población; a factores localizados en un momento del tiempo y que influyen a todos los grupos de edad simultáneamente, asociados generalmente a efectos de periodo (fecha de defunción); o a factores que afectan a una generación (cohorte de nacimiento), los cuales muestran los cambios de magnitud en las tasas de los diferentes grupos de edad en periodos sucesivos. Así mismo, los modelos APC se ajustan para determinar el efecto de cada uno de estos factores, por separado, en la evolución de un evento en el tiempo ¹¹.

En Colombia este tipo de modelos no han sido ajustados para el análisis de la mortalidad por cáncer de cuello uterino. El presente artículo tiene por objetivo determinar los efectos temporales, mediante un modelo APC, que han tenido influencia en el comportamiento de las tendencias de la mortalidad por cáncer de cuello uterino en Colombia, durante el periodo 1985-2014, siguiendo la metodología propuesta por Carstensen ¹⁰.

Materiales y Métodos

La información de mortalidad por cáncer de cuello uterino para el periodo 1985-2014 se obtuvo de los registros oficiales de los certificados de defunción procesados por el DANE ¹⁶. De cada registro se usó la información de edad, fecha de defunción, lugar de residencia y causa básica de defunción. Se incluyó la información de las muertes por cáncer en mayores de 20 años.

La causa básica de muerte fue codificada por el DANE de acuerdo con la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE) ¹⁷; hasta 1997 se usó la CIE-9 y posteriormente la CIE-10. Los códigos CIE usados fueron 180.0 y 180.1 para el CIE-9 y C53.0, C53.1 para el CIE-10. Se eliminaron los casos sin información de edad y los casos con residencia en el extranjero. Se utilizaron las proyecciones de población para Colombia realizadas por el DANE para estimar la población a riesgo ¹⁶. Las edades y los periodos fueron agrupados en grupos quinquenales desde los 20 años hasta llegar a la categoría de 80 años o más.

Se calcularon las tasas ajustadas por edad truncadas, a partir de los 20 años, utilizando la población mundial de referencia Segi ¹⁸, para todos los periodos.

Para modelar las tasas de mortalidad en función de la edad (𝑎), el periodo (𝑝) y la cohorte (𝑐), inicialmente se ajustó un modelo lineal generalizado con respuesta Poisson, función de enlace canónica (logaritmo natural), incluyendo la edad, el periodo y la cohorte como factores. En total se ajustaron cinco modelos: edad, edad-drift, edad-cohorte, edad-periodo-cohorte y edad-periodo, los cuales fueron comparados entre sí a través de la prueba de razón de verosimilitud para establecer la significancia de cada uno de los efectos.

Para el ajuste del modelo edad-periodo-cohorte, primero se ajustó un modelo edad-drift, estimando el cambio promedio porcentual anual (CPPA) en las tasas de mortalidad durante los 30 años de observación (ecuación 1). En donde δ (drift), permite el cálculo del cambio relativo porcentual promedio anual (CPPA) de las tasas de mortalidad, ajustado por la edad (ecuacion 2).

Para una descripción más detallada de la mortalidad, se ajustó un modelo de edad, periodo-cohorte para las tasas λ_𝑎𝑝 siguiendo la metodología propuesta por Carstensen ¹⁰, las estimaciones se obtuvieron por máxima verosimilitud, bajo la restricción de que los efectos del periodo en promedio son cero y con pendiente cero, ingresando las edades, los periodos y las cohortes como factores (ecuacion 3).

El exponencial de los coeficientes de la edad, representan las tasas específicas por edad en la cohorte de referencia (1950); los de la cohorte, representan la razón de tasas con respecto a la cohorte de referencia; y los del periodo, la razón de tasas relativa a una predicción de un modelo edad-cohorte (residual). Los resultados de los efectos edad, periodo y cohorte se presentan de forma gráfica con un nivel de confianza del 95%.

Los análisis fueron realizados con el programa estadístico R. Para la estimación de los modelos edad-periodo-cohorte, se usó el paquete Epi ¹⁰ y se utilizó el criterio de información de Akaike (AIC) para comparar el ajuste de los modelos.

Resultados

Durante el periodo de estudio se presentaron 42,567 muertes por cáncer de cuello uterino, entre éstas, solo 56 (0.13%) no tenían la información de la edad, por lo que fueron excluidas del análisis. La tasa de mortalidad por cáncer de cuello uterino ajustada por edad para el periodo 1985-1989 fue de 12.26 muertes por cada 100,000 mujeres/año, mientras que para el periodo 2010-2014 fue de 10.34 por cada 100,000/mujeres año (Tabla 1), mostrando un cambio de promedio porcentual anual (CPPA), controlado por la edad, de -1.38% (IC 95%: -1.49% a -1.04%).

Las estimaciones de la mortalidad por cáncer de cuello uterino presentaron un comportamiento particular, con respecto a la edad, se observó una tendencia exponencial en la tasa de mortalidad hasta los 50 años, con una disminución importante en la pendiente hasta los 70 años, dónde se incrementa nuevamente. Con respecto a la cohorte, en general, hay una tendencia a la disminución del riesgo para las cohortes más jóvenes, aunque desde los 60s se evidenció una tendencia incremental, manteniéndose por debajo o como máximo en el mismo nivel de la cohorte de 1950. Para el periodo, se observa un incremento del riesgo estimado en los 90’s, de ahí continúa constante hasta el 2002 y disminuye posteriormente (Figura 1).

Figura 1 Estimación de los efectos de edad e intervalos al 95% de confianza: tasas de mortalidad estimadas (izquierda), periodo: razón de tasas (derecha) y cohorte: razón de tasas con respecto a la cohorte de referencia (centro), para la mortalidad por cáncer de cuello uterino, 1985-2014. Modelo APC. 

Los resultados de los modelos APC se muestran en la Tabla 2, donde se observa que el modelo que mejor ajusta a la mortalidad por cáncer de cuello uterino es el que incluye efectos de edad, periodo y cohorte, pues es el modelo con menor AIC (137.66). Adicionalmente, mediante la comparación de modelos, se puede observar la significancia de dichos efectos (4 vs 2, p-value=0.000 y 5 vs 3, p-value=0.000). Por otro lado, se obtuvo un buen ajuste del modelo, pues este explicó el 99.4% de la variabilidad de la mortalidad (pseudo R²=99.4%).

Discusión

La carga por cáncer de cérvix es mayor en los países de bajos y medianos ingresos, los cuales aportan aproximadamente el 90% de las mujeres que mueren por cáncer de cuello uterino a nivel mundial ¹⁹. En América Latina, tanto las tasas de incidencia como de mortalidad son más altas que las de países más desarrollados como Estados Unidos. A nivel regional, se ha encontrado que, en general, las mayores tasas de morbi-mortalidad por cáncer de cuello uterino se encuentran en los países con menores índices de desarrollo humano ²⁰.

Durante el periodo comprendido en este estudio, Colombia se ubicó en un punto intermedio entre los países de la región, además, se ha evidenciado en diferentes estudios una disminución de la mortalidad a través del tiempo (EAPC= -3.2), lo cual es consistente con los resultados encontrados ^2,7,21. Por otro lado, es sabido que factores relacionados con el comportamiento sexual propio y de la pareja incrementan el riesgo de infección por VPH, causa necesaria para el cáncer de cuello uterino. Así mismo, cofactores como: alta paridad, tabaquismo, uso prolongado de anticonceptivos orales y coinfecciones de transmisión sexual como VIH, están asociados con la aparición de este tipo de carcinoma ²² y podrían explicar, en parte, el comportamiento de la mortalidad.

Los resultados indican que la mortalidad por cáncer de cuello uterino en Colombia está determinada tanto por efectos de edad, de periodo y de cohorte. Las estimaciones de las tasas específicas de mortalidad por edad son consistentes con las estimaciones de incidencia basadas en los reportes de los registros poblacionales de cáncer, en las cuáles hay una tendencia creciente acelerada hasta los 45 años, seguida por una pendiente menos pronunciada hasta los 70 años en donde comienza nuevamente a mostrarse una pendiente más empinada ¹⁹. Dicho incremento, observado después de los 70 años, puede estar relacionado con el incremento de la esperanza de vida al nacer en mujeres, que ha pasado de 70 años en 1980 a 78 en 2010 y es consistente con el hallazgo en mujeres colombianas de un segundo pico de prevalencia de infección por VPH en las mayores de 55 años (13.2%), encontrado en un estudio que analizó una cohorte de mujeres en Bogotá D.C., en este también se sugiere que las posibles causas de este incremento pueden estar relacionadas con la reactivación de infecciones latentes, cambios hormonales, a cambios de pareja o de comportamientos sexuales de sus parejas ²³.

Con respecto a los efectos de los periodos, la disminución en las tasas de mortalidad estimadas, a partir del año 2005, puede estar relacionada con factores como: la implementación de múltiples estrategias para favorecer la detección temprana de lesiones, cambios en la frecuencia de factores de riesgo y avances en el tratamiento de la enfermedad, los cuáles podrían haber tenido efecto principalmente en los grupos de mujeres más jóvenes, como explicaremos a continuación. En los años 60’s Profamilia y la Liga Colombiana contra el Cáncer, hicieron los primeros intentos de establecer un programa de tamización, sin embargo, debido a la falta de organización y la poca participación no fueron exitosos, hasta que en los años 90’s se implementó un programa nacional coordinado por el Instituto Nacional de Cancerología, promoviendo la realización de la citología cervicovaginal fuera del programa de atención materna, para llegar a la población de alto riesgo. Dicho programa se reguló en el año 2000 por la Resolución 412, lo que llevó a una disminución en la incidencia del cáncer de cuello uterino y por lo tanto en la mortalidad a causa de este ^24,25; de igual forma, en el año 2004 se incluyó colposcopia con biopsia para mujeres afiliadas al régimen subsidiado ²⁶. Así mismo, lo observado a partir del 2005, puede estar relacionado con la disminución de la prevalencia de algunos factores de riesgo como el tabaquismo, que pasó de 21.4% en 1993 a 12.8% en 2007 ²⁷. Otro factor puede estar relacionado es el hecho de que a finales de la década de los 90s se empieza a implementar un esquema de quimio-radioterapia concomitante, con cisplatino, para pacientes con cáncer localmente avanzado, el cuál mostró una mejoría en la supervivencia libre de progresión y una disminución en la mortalidad ²⁸.

El modelo estimó que el riesgo de muerte va disminuyendo hasta las cohortes nacidas a partir de los años 60s, en donde empieza a subir hasta las cohortes más jóvenes, sin alcanzar los niveles de la cohorte de 1950. Algunas posibles explicaciones pueden estar relacionadas con cambios en la frecuencia de algunos cofactores, así como de factores de riesgo de la infección por VPH ^22,29. Uno de estos cofactores es el largo uso de anticonceptivos orales, los cuáles empezaron a utilizarse en los años 60s, cuando en Estados Unidos se aprueba la primera píldora anticonceptiva y llegan las primeras píldoras a Colombia, por lo tanto, a partir de este momento, las cohortes empiezan a tener una exposición a al uso de anticonceptivos orales, así mismo, esto lleva a modificar los comportamientos sexuales de las mujeres, posiblemente incrementando factores de riesgo para la infección por VPH, como la edad de inicio de relaciones y el número de compañeros sexuales, incrementando el riesgo de desarrollar cáncer de cuello uterino ³⁰. Esto se pudo conjugar con un deficiente acceso al sistema de salud y por lo tanto a la detección temprana de lesiones precancerosas, en particular en regiones fuertemente afectadas por la violencia en algunos territorios apartados, en especial durante los años 80s y 90s (décadas en las cuáles empezarían a tener vida sexual activa las mujeres nacidas entre los 60s y 70s), en donde se disputaban el control los grupos ilegales, lo cual no solo dificultó el acceso a servicios de salud sino que además las mujeres, fueron las principales víctimas de abusos sexuales. Lo anterior también se ve reflejado en los atlas de mortalidad por cáncer en Colombia, que han mostrado una mayor mortalidad en las regiones cercanas a ríos navegables, así como en la Orinoquía ^6,31.

A futuro un análisis por medio de modelos APC permitirá evaluar los efectos de la incorporación de la vacuna para el virus del papiloma humano dentro del Programa Ampliado de Inmunización (PAI) en Colombia, que incluyó la vacuna contra el VPH desde agosto de 2012, por medio de la implementación del programa de catch-up de niñas escolarizadas de 9 a 17 años ³². Dado que algunos estudios han reportado que la vacunación con la vacuna bivalente o tetravalente puede prevenir hasta el 68% del cáncer cervical y entre el 48-81% de otros tipos de cáncer relacionados con el VPH (1), se espera hacia futuro una disminución importante de la mortalidad por cáncer de cuello uterino en las cohortes correspondientes. Así mismo, cuando la vacuna nonavalente empiece a ser aplicada en el país, se espera prevenir el 88% del cáncer cervical y el 85-100% de los otros cánceres relacionados con el VPH ¹, lo cual también podría ser analizado y evidenciado a futuro por medio de estos modelos.

Por otro lado, la resolución 3280 de 2018 adoptó los lineamientos sobre la estrategia de tamizaje para el cáncer de cuello uterino en el país, indicando la citología para mujeres de 25 a 30 años, la prueba de VPH entre los 30 a 69 años y la estrategia de ver y tratar para las poblaciones alejadas de bajo acceso a los sistemas de salud ³³, con su implementación se espera disminuir el número de visitas de rutina al tamizaje y crear una línea de seguimiento adecuada que permita garantizar el tratamiento antes de 30 días después de la confirmación diagnóstica por colposcopia/biopsia ²⁴. Los efectos de esta reglamentación podrán ser evaluados a futuro, y muy seguramente se reflejarán por medio de efectos de periodo o cohorte.

Conclusión

Las campañas integradas de prevención del cáncer, los programas de detección eficaces y el acceso efectivo al tratamiento, han tenido una relación importante en la reducción de la mortalidad por cáncer de cuello uterino. Los factores demográficos y la transición demográfica pueden ser procesos explicativos del comportamiento de la mortalidad por cáncer en la población colombiana e igualmente la instauración de políticas públicas dentro del sistema de salud en las dos últimas décadas.