Introduccion

Las Deficiencias Predominantemente de Anticuerpos son las inmunodeficiencias primaria más frecuentes que afectan a los adultos. La presentación clínica de las deficiencias predominantes de anticuerpos es variable, pero la mayoría de los pacientes son susceptibles a infecciones recurrentes, autoinmunidad, inflamación, alergia o malignidad ¹. Aunque las deficiencias predominantemente de anticuerpos pueden manifestarse a cualquier edad, su diagnóstico requiere un alto índice de sospecha, en la mayoría de los casos su diagnóstico es tardío, contribuyendo al desarrollo de complicaciones ². El espectro de deficiencias de anticuerpos va desde formas graves como la agamaglobulinemia (ligada al cromosoma X o la autosómica recesiva) hasta condiciones menos graves como la deficiencia de anticuerpos específicos o las deficiencias de subclases de IgG^3,4. Aunque la deficiencia de subclases de IgG o deficiencia de anticuerpos específicos es una causa importante de complicaciones pulmonares, se desconoce su frecuencia en adultos.

Las deficiencias de anticuerpos con niveles normales de IgG están relacionadas con complicaciones infecciosas, no infecciosas y daño pulmonar. La respuesta de IgG contra Streptococcus pneumoniae es crucial para controlar y prevenir las complicaciones neumocócicas ⁵. Los anticuerpos son esenciales para el control de infecciones por encapsulados, se sabe que las cápsulas bacterianas inhiben la fagocitosis mediada por macrófagos y células polimorfonucleares ⁶. La respuesta de anticuerpos deficiente contra los antígenos polisacáridos o la deficiencia de anticuerpos específicos aumenta la susceptibilidad a los patógenos encapsulados ⁷. Los adultos sanos vacunados con polisacárido neumocócico (vacuna de 23 serotipos) exhiben títulos de anticuerpos protectores contra al menos el 70 % de los serotipos ⁸. Las infecciones por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae en sujetos con deficiencias humorales se asocian con un alto riesgo de morbilidad y mortalidad.

Las bronquiectasias se definen como la dilatación anormal y permanente de los bronquios. Nuestra investigación se centra en las bronquiectasias sin fibrosis quística. La etiología de las bronquiectasias incluye secuelas de infecciones respiratorias, anomalías anatómicas, deficiencia de alfa-1-antitripsina, enfermedades inflamatorias, discinesia ciliar primaria e inmunodeficiencias primarias⁶. El diagnóstico tardío y el tratamiento inadecuado de los pacientes con deficiencias predominantes de anticuerpos conducen a daño pulmonar irreversible o incluso a la muerte por infecciones graves. Desafortunadamente, muchos pacientes con deficiencias predominantes de anticuerpos desarrollan bronquiectasias debido a un diagnóstico tardío⁹. Estudios previos ^5,8 han demostrado que una proporción de pacientes con bronquiectasias pueden tener una variedad de trastornos de inmunodeficiencia, principalmente deficiencia de subclases de IgG y deficiencia de anticuerpos específicos contra antígenos polisacáridos. La neumonía recurrente se ha definido como al menos dos episodios de neumonía en 1 año o más de tres neumonías a lo largo de la vida, con resolución radiográfica entre episodios ⁴. Grandes series reportan que más del 50% de los sujetos con criterios de neumonía recurrente tienen bronquiectasias diseminadas ^9,10. Sin embargo, se desconoce la frecuencia real de las deficiencias predominantes de anticuerpos en sujetos adultos con neumonía recurrente.

Las Deficiencias Predominantemente de Anticuerpos son una realidad desatendida en Colombia y se desconoce su frecuencia ¹¹. La caracterización inmunológica de adultos con bronquiectasias o neumonía recurrente permitira establecer estrategias terapéuticas específicas, mejorar la calidad de vida y disminuir la carga de la enfermedad. Este estudio tuvo como objetivo determinar la frecuencia de deficiencias de anticuerpos con niveles normales de IgG en adultos con bronquiectasias o neumonía recurrente.

Materiales y Metodos

Resultados

Se incluyeron 110 voluntarios con bronquiectasias sin fibrosis quística o neumonía recurrente o bronquiectasias sin fibrosis quística + neumonía recurrente. Como resultado, 8 voluntarios (7.3%) fueron diagnosticados con hipogammaglobulinemia IgG: Inmunodeficiencia Común Variable (6 casos), hipogammaglobulinemia IgG no especificada y Enfermedad Linfoproliferativa Ligada al X (un caso cada uno). Los 102 pacientes restantes fueron elegibles para evaluación, buscando predominantemente deficiencias de anticuerpos con IgG normal (Figura 1).

Figura 1 Diagrama de flujo de pacientes. NCFB, Bronquiectasias sin fibrosis quística, RP, Neumonía Recurrente; CVID, Inmunodeficiencia Común Variable; XLP1, enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X 1; Igs, Inmunoglobulinas; IgG2ScD, Deficiencia de Subclase IgG2; IgAD, deficiencia selectiva de IgA; IgMD, deficiencia selectiva de IgM; AT, Ataxia Telangiectasia; HIES-AR, Síndrome Hiper IgE Autosómico Recesivo; SAD, Deficiencia de Anticuerpos Específicos. 

Las características demográficas y clínicas se muestran en la (Tabla 1). 102 pacientes, incluidas 63 mujeres y 39 hombres, mediana de edad de 48 años Rango intercuartílico (35-58), 64 casos (62.7 %) fueron diagnosticados con bronquiectasias sin fibrosis quística, 23 (22.5 %) casos con bronquiectasias sin fibrosis quística más neumonía recurrente y 15 pacientes (14.7%) neumonía recurrente. Además, 60 casos (58.8%) tenían espirometría. Solo 25 sujetos (24.5%) han recibido la vacuna antineumocócica a lo largo de su vida.

Los casos de deficiencias de anticuerpos con niveles normales de IgG se muestran en la (Tabla 2). La deficiencia de IgA selectiva (3 casos) fue la deficiencia de anticuerpos más frecuente con IgG normal seguida de la deficiencia de IgM (2 casos). La deficiencia de IgG2 (2 casos) y la deficiencia de IgG2+IgA se detectaron mediante ELISA. Todos los casos con IgG2 < 175 mg/dL fueron confirmados por nefelometría. Los niveles de IgG2 medidos por ELISA fueron altamente concordantes con la nefelometría (Figura 2).

Figura 2 Niveles de IgG2 ELISA vs Nefelometría. Análisis de correlación r²= 0.776. Prueba no paramétrica, Kendall tau. 

Dos participantes (BQ054 y BQ102) tenían menos del 70 % de anticuerpos antineumocócicos protectores (Tabla 1S); ambos fueron vacunados con vacuna antineumocócica de polisacáridos sin cambios en los títulos antineumocócicos de IgG (datos no mostrados). BQ054 fue finalmente diagnosticado con ataxia-telangiectasia, y BQ102 cumplió con los criterios de Deficiencia de Anticuerpos Específicos ⁷.

Los anticuerpos antineumocócicos según el estado de vacunación se muestran en la Figura 3. Curiosamente, solo tres serotipos exhibieron una diferencia estadísticamente significativa entre sujetos vacunados y no vacunados: serotipos 4 (p= 0.0282), serotipo 7F (p= 0.0357) y serotipo 18C (p= 0.0437). ), desafortunadamente no fue posible determinar el tiempo desde la vacunación.

Figura 3 Títulos de IgG anti-neumococo. Vacunados vs no vacunados. Gráfico de caja y bigotes según los cuartiles 25, 50 y 75, de los niveles de IgG2 frente a diferentes serotipos neumocócicos discriminados según el estado de vacunacion. La nomenclatura danesa se muestra entre paréntesis. 

Discusion

Las deficiencias predominantemente de anticuerpos son frecuentes en pacientes colombianos con bronquiectasias no fibrosis quística o neumonía recurrente. Se identificaron 19 casos (17.2%) de Errores Innatos de la Inmunidad. La medición de IgG, por si sola, pudo identificar 8 casos, lo que destaca la importancia de la evaluación de inmunoglobulinas absolutas en suero. Nuestro hallazgo es consistente con informes previos de frecuencia de inmunodeficiencias primarias en estas condiciones clinicas copn frecuencias que van del 2% al 17%. ^18-20. En nuestro estudio, la frecuencia de Inmunodeficiencia Común Variable es ligeramente superior a la reportada en otras series con infecciones recurrentes de vías respiratorias superiores/inferiores ^14,21. Por anterior, la medición de IgG debería ser obligatoria en todos los pacientes con bronquiectasias, como prueba de primera línea y deberia ser un estándar, como se ha sugerido anteriormente. ²².

La subclases de IgG y el estudio completo de inmunoglobulinas (determinación de IgG, IgA, IgM e IgE) son estrategias útiles para abordar la etiología de las bronquiectasias y la neumonía recurrente en adultos. La evaluación de IgA, IgM e IgE en suero nos permite identificar otras deficiencias predominantes de anticuerpos con niveles normales de IgG que previamente no se habían reconocido en estos pacientes. La medición de las subclases IgG es una estrategia que se ha implementado en la evaluación de pacientes con antecedentes de infecciones crónicas ²³. Se ha sugerido la evaluación de subclases de IgG como prueba de segunda línea en pacientes con infecciones recurrentes ²⁴ y primera línea en casos de deficiencia de IgA ²⁵. La medición de subclases de IgG2 por ELISA permitió el diagnóstico de cuatro deficiencias de IgG2, dos de ellas con deficiencia de IgA, un paciente actualmente recibe terapia de reemplazo con IgG humana y el otro tiene ataxia-telangiectasia.

La cuantificación de IgG2 mediante ELISA es un enfoque útil en entornos sin disponibilidad de cuantificación de nefelometría. Se observó una buena correlación de los niveles séricos de IgG2 entre ELISA y la nefelometría, tal como lo informaron previamente Adebajo et al. ²⁶, y Aazami et al ²⁷. La técnica ELISA es ampliamente utilizada, versátil y sensible, pero requiere un tiempo de procesamiento más prolongado que la nefelometría. Por lo tanto, ELISA puede ser una valiosa alternativa a la nefelometría (si ésta no está disponible) para detectar muestras con niveles bajos de IgG2. Sin embargo, cuando sea posible y esté disponible, se deben medir todas las subclases de IgG. Recomendamos realizar los niveles de inmunoglobulina junto con las subclases de IgG como enfoque de primera línea.

Los adultos exhiben títulos de IgG anti-neumococo altos independientemente de su estado de inmunización. Se evaluaron anticuerpos IgG contra 10 serotipos de neumococo independientemente de su estado de inmunización (vacunados o no vacunados). Curiosamente, todos los sujetos evaluados (excepto dos casos) exhibieron anticuerpos antineumocócicos IgG positivos y protectores a pesar de las bajas tasas de vacunación, lo que sugiere una alta tasa de infección neumocócica durante la vida. Encontramos que 3 de los 10 serotipos evaluados: 4 (4), 51 (7F) y 56 (18C) presentaron títulos de anticuerpos significativamente más altos en los individuos vacunados sin diferencia estadística en los otros serotipos evaluados. Nuestros hallazgos sugieren una alta exposición neumocócica que se correlaciona con los serotipos más prevalentes en Colombia ²⁸. Por lo tanto, mejorar la tasa de vacunación antineumocócica es obligatorio para los pacientes colombianos con bronquiectasias o neumonía recurrente.

Se requieren más estudios para determiner la frecuencia de deficiencia de anticuerpos específicos en adultos, incluyendo la evaluación de IgG específica antes y después de la vacunación. Nuestro estudio es un primer abordaje que muestra una alta frecuencia de respuestas positivas de anticuerpos especificos anti-neumococo en adultos. Hasta donde sabemos, esta es la primera evaluación sistemática de la respuesta humoral en una población colombiana con complicaciones respiratorias como bronquiectasias o neumonía recurrente.

Conclusiones

Nuestros resultados muestran que los errores de inmunidad congénita, especialmente las deficiencias predominantes de anticuerpos con niveles séricos normales de IgG como deficiencia de IgG2, deficiencia de IgA, deficiencia de IgM o hiper IgE, deben considerarse una causa subyacente de bronquiectasias y neumonía recurrente en adultos colombianos.