Introducción

Los errores innatos de la inmunidad (EII) constituyen un grupo diverso de trastornos hereditarios que afectan la respuesta inmunológica de los individuos que los presentan, desde su inmunidad innata hasta la inmunidad adaptativa ¹. Se describieron por primera vez en 1952, y desde entonces se considera que su incidencia va en aumento, en contraste con las múltiples limitaciones que existen respecto a la información y a las habilidades clínicas con las que se cuenta para su diagnóstico ².

En su última actualización de 2022, el Comité de Expertos de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (International Union of Immunological Societies o IUIS, por sus siglas en inglés) plantea 485 defectos genéticos identificados como causantes de estas enfermedades, con un marcado aumento en la tasa de descripción de nuevos errores innatos de la inmunidad desde 1983 hasta 2022 ³.

Sin embargo, debido a que los EII son considerados enfermedades huérfanas y por tanto, raras, existen pocos estudios epidemiológicos al respecto, especialmente en la población adulta. Se estima que 25-40% de todos los diagnósticos de EII se realizan en adultos, pero se cree que la frecuencia real de estas enfermedades está subestimada ⁴.

Con frecuencia, los internistas se enfrentan a pacientes con síntomas sugerentes de enfermedades autoinmunitarias sistémicas, así como a aquellos con una mayor susceptibilidad a infecciones inducidas por medicamentos, o con síntomas de alarma y resultados de laboratorio alterados que indican una disfunción primaria del sistema inmunitario ⁵. Contar con conocimiento sobre los errores innatos de la inmunidad (EII) es una práctica desafiante, y existen pocas publicaciones que impliquen las características en la población adulta.

En el presente estudio observacional descriptivo de corte transversal, se recolectaron datos de historias clínicas de pacientes mayores de 18 años atendidos en la consulta externa de Inmunología Clínica con diagnóstico de EII, con el objetivo de caracterizar sus diferencias clínicas y demográficas.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio de corte transversal en la consulta externa de Inmunología, en el que se recolectaron datos de historias clínicas electrónicas de pacientes adultos con diagnóstico de cualquier error innato de la inmunidad durante el período 2015-2021. El diagnóstico se realizó utilizando criterios clínicos y de laboratorio según la clasificación IUIS del 2022 para dividir los diferentes subgrupos ³. En total, se incluyeron 27 pacientes seleccionados por conveniencia a través de un muestreo no probabilístico, evaluando de manera secuencial todas las historias clínicas con diagnóstico de EII disponibles en el sistema de información intrahospitalario, desde el año más actual hacia el más remoto.

Resultados

Entre julio de 2015 y septiembre de 2021, 484 pacientes acudieron a la consulta externa de inmunología Clínica del Hospital Universitario del Valle, de los cuales 84 pacientes (17.35%) tenían un error innato de la inmunidad confirmado. Entre ellos, 56 eran menores de 18 años (67%) y 27 mayores de 18 años (33%) (Figura 1).

Figura 1 Flujograma del total de pacientes. Experiencia de consulta subespecializada de Inmunología clínica. 

De los 27 pacientes adultos con error innato de la inmunidad confirmado (Tabla 1), el 51.85% debutaron con un fenotipo clínico de infección recurrente o grave, siendo el subtipo más común, según la clasificación IUIS 2022, la inmunodeficiencia por déficit de anticuerpos con 11 pacientes (40.7%), y la inmunodeficiencia común variable (CVID) el diagnóstico más prevalente (ocho pacientes, 29.62%) (Tabla 2). Entre los pacientes clasificados como disgammaglobulinemia, 7 de 11 (63.6%) debutaron con infección al inicio de los síntomas, siendo la neumonía el diagnóstico más común (seis pacientes).

Tabla 1 Características de clínicas y de laboratorios de pacientes con EII confirmados. 

Tabla 2 Diagnósticos por subgrupos en pacientes adultos con EII. 

Se valoraron distintas características clínicas y de laboratorios (Tabla 1). En total, se incluyeron 27 pacientes con EII, entre ellos 15 hombres (55.55%) y 12 mujeres (44.44%), sin diferencia significativa en los subgrupos diagnósticos por género (Tabla 3). Inicialmente, la consulta se enfocó mayoritariamente en el grupo poblacional de adultos, aunque también se atendían casos de niños. Este enfoque llevó a una proporción mayor de adultos evaluados en comparación con lo que se informa en la literatura, con el objetivo de abordar principalmente los defectos inherentes del sistema inmunológico en la población adulta.

Tabla 3 Clasificación por subgrupos de los EII. Diferenciado por género. 

Los pacientes que se examinaron en la clínica acudieron principalmente debido a infecciones recurrentes, a una infección grave, una infección causada por patógenos oportunistas, síntomas de autoinflamación y trastornos en los resultados de laboratorio, especialmente en el hemograma. No obstante, es importante destacar que 32.43% de los pacientes remitidos por el sistema de salud en Colombia no presentaban señales de alarma para las inmunodeficiencias primarias de Jeffrey Modell como motivo de su remisión (Tabla 4).

Tabla 4 Frecuencia de los signos de alarma para inmunodeficiencias primarias de Jeffrey Modell en la cohorte evaluada. 

Respecto al inicio de los síntomas, se registró una mediana de edad de 24 años (RIC, 10-27.25 años), con una mediana de edad para el diagnóstico de 31.5 años (RIC, 24-43.75 años); considerando un tiempo de retraso entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico definitivo de ocho años (RIC, 2.5-19.5 años).

Al evaluar la estancia hospitalaria institucional, el 82.6% no requirió hospitalización con la estancia más prolongada, siendo de 730 días acumulados en un paciente. Durante los seis años de seguimiento, se evaluó la mortalidad y fallecieron dos casos, por causas secundarias a infecciones respiratorias graves relacionadas con el EII (Tabla 1).

Discusión

Este estudio reporta seis años de experiencia en la clasificación de EII en un hospital público de tercer nivel en el Hospital Universitario del Valle en Cali, Colombia. Durante este periodo se valoraron 484 pacientes, de los cuales 27 adultos fueron diagnosticados con EII. Dado que se trató de un estudio retrospectivo en el cual se utilizaron los exámenes de laboratorio permitidos por el sistema de salud, en algunos casos resultó sumamente complicado determinar la causa subyacente de las infecciones recurrentes ⁶.

Siempre es importante diferenciar entre las inmunodeficiencias primarias y las causas secundarias (como el tratamiento con esteroides, la infección por VIH, la leucemia, el linfoma, el síndrome nefrótico o el síndrome de malabsorción) ^3,7. Por lo tanto, se benefician de una evaluación integral, que fue una ventaja de nuestro servicio, ya que los pacientes fueron atendidos por un médico especialista en medicina interna, además de ser inmunólogo.

Respecto a los distintos subgrupos de clasificación, encontramos que el más frecuente según la clasificación IUIS 2022, fue la deficiencia de anticuerpos (37.03%), seguido de las deficiencias del complemento (29.62%); lo que es consistente con la literatura internacional ³. En el registro internacional de LASID de errores innatos de la inmunidad de 2020, se encontró una deficiencia predominante de anticuerpos en 53.2% ⁸.

Los datos presentados son similares a los informes previos registrados en Latinoamérica ⁸ y Europa ⁹. Sin embargo, en Colombia existe una falta de información acerca de los diferentes EII. A nivel regional, el Grupo de Inmunodeficiencias Primarias de la Universidad de Antioquia evaluó fenotípicamente 98 casos de enfermedades de inmunodeficiencia en el período de 1994 - 2002 en uno de sus informes. Se encontró que la mayoría de los casos tenían deficiencia predominante de anticuerpos (40.8%), seguido de deficiencias combinadas (21.5%) y síndromes de inmunodeficiencia asociados con disfunción de los fagocitos (15.3%) ¹⁰.

El diagnóstico más frecuente fue la inmunodeficiencia común variable (CVID), seguida del angioedema hereditario tipo 1, que formaban parte de los fenotipos más prevalentes. La mayoría de las enfermedades congénitas con un componente genético asociado se manifiestan durante la niñez. Las enfermedades relacionadas con el déficit de anticuerpos representan una excepción importante, siendo CVID el error innato de la inmunidad más común. La mediana de edad para el inicio de los síntomas en CVID es de 24 años, con un retraso diagnóstico promedio de cuatro años. El diagnóstico temprano de las inmunodeficiencias primarias (IDP) es crítico para prevenir la morbilidad y mortalidad asociadas a estas enfermedades ⁷.

Los resultados indicaron que 51.85% de los pacientes habían sufrido al menos un episodio de infección grave antes del diagnóstico de EII. Estos resultados son similares a los obtenidos en la cohorte de Boton et al., en la que 61.5% de los pacientes presentaron enfermedades graves de origen respiratorio con manifestaciones secundarias graves ¹¹. Estos hallazgos coinciden con los signos de alarma del Centro Jeffrey Modell, que sugieren la necesidad de tener una alta sospecha de EII y, por lo tanto, realizar estudios complementarios ¹².

Entre los diagnósticos iniciales, dos pacientes (7.4%) presentaron signos de disregulación inmunitaria, lo que implicó un desafío diagnóstico. Por lo tanto, debe tenerse en cuenta que la citopenia autoinmunitaria (anemia, trombocitopenia), la inflamación granulomatosa o las enfermedades inflamatorias intestinales pueden representar hasta 20% de las manifestaciones iniciales en pacientes con EII ⁷.

Los pacientes presentaron síntomas desde una edad promedio de 24 años; sin embargo, el retraso desde inicio de síntomas al diagnóstico fue de ocho años. En Latinomérica, se estima que alrededor del 60% de los pacientes con EII no son diagnosticados hasta la edad adulta, a pesar de mostrar signos sugerentes del diagnóstico como infecciones recurrentes como sinusitis, bronquitis y neumonías ^13,14. La presencia de una clínica de Inmunología externa puede ser beneficiosa, ya que permite el proceso de educación y concientización, lo que aumenta la probabilidad de diagnóstico temprano de EII y reduce el número de hospitalizaciones.

Los pacientes con EII tienen una probabilidad incrementada de fallecer, debido a las diversas complicaciones asociadas a su enfermedad. En nuestro estudio, se observó una tasa de mortalidad de 7.4% durante un seguimiento de seis años, la cual es consistente con la de otros reportes ¹⁵. Es importante tener en cuenta que la mortalidad puede variar según el tipo de EII diagnosticado, lo que refleja la heterogeneidad de estas enfermedades y destaca la necesidad de realizar una evaluación adecuada del fenotipo-genotipo para su manejo ^12,16.

Conclusión

El conocimiento de los errores innatos de la inmunidad (EII) es tanto desafiante como visionario para los internistas. Es desafiante porque implica adentrarse en nuevas áreas clínicas, y es visionario porque implica profundizar en la inmunología clínica, la inmunodisregulación y en nuevas estrategias terapéuticas. Sin embargo, dirigirse hacia esta área es esencial para alcanzar una medicina interna moderna.