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Introducción
Las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de muerte en todo el mundo causando más de 17 millones de muertes al año 1,2. La mayoría de estas se atribuyen a la obstrucción de las arterias coronarias, llegando a ser el 20 % del total a nivel mundial 3-5. La intervención coronaria percutánea es el tratamiento más común que se asocia a la enfermedad de las arterias coronarias 6. La implementación de la angioplastia con balón y la implantación de stents trajeron gran desarrollo en la Medicina, pero también nuevos retos asociados como la inflamación, los riesgos de trombosis, la reestenosis entre otros 2,7,8. Este artículo pretende mostrar el estado de arte alrededor de los stents liberadores de fármacos, así como los retos a los que se enfrentan estos dispositivos.
Stents liberadores de fármacos ( drug eluting stent -DES-)
Son dispositivos que liberan uno o más agentes bioactivos, bien sea en los tejidos adyacentes al stent, al torrente sanguíneo, dentro de las paredes de los vasos sanguíneos, en sus células o en la placa ateroesclerótica 8,9.
Su aparición se debió a la alta tasa de reestenosis que aun persistía con los stent metálicos de primera generación (bare metal stent -BMS-) que alcanzaban 15-30 % 2. Los investigadores plantearon entonces diferentes tratamientos, pero la liberación de fármacos resultó ser la más efectiva para prevenir la proliferación neointimal, reduciendo la tasa de reestenosis 10,11. A continuación, se describirán cada una de las generaciones de stents liberadores de fármacos y los más representativos.
Primera generación
Están compuestos de una plataforma metálica en acero inoxidable recubierto con un polímero permanente que transporta un medicamento antiproliferativo, el cual es liberado por difusión hacia el exterior del stent, minimizando el crecimiento neointimal 2,4,11. Estos stents fueron superiores en reducir el crecimiento neointimal y la reestenosis respecto a los metálicos de primera generación 2,4. Sin embargo, su seguridad fue cuestionada ya que se reportaba incremento de trombosis tardía después de la interrupción de la terapia antiplaquetaria dual 2,4,11. En el cuadro 1 se observan sus principales características.
Cuadro 1 Stents liberadores de fármacos de primera generación 11,12
| Stent | Cypher® | Taxus Expres® |
|---|---|---|
| Plataforma | Acero inox 316L | Acero inox 316L |
| Espesor del recubrimiento [µm] | 12,6 | 16 |
| Material del recubrimiento | Polietileno vinil acetato y Poli(n-butil metacrilato) | Estireno Isopreno Butadieno |
| Medicamento | Sirolimus | Paclitaxel |
| Concentración del medicamento [µg/cm2] | 140 | 100 |
| Aprobación FDA | 2003 | 2004 |
Segunda generación
Fueron diseñados para superar las dificultades de sus antecesores, utilizando aleaciones más delgadas de cobalto-cromo o platino-cromo, con mayor resistencia radial y radiopacidad, con polímeros permanentes pero más biocompatibles, nuevos medicamentos inhibidores del ciclo celular y una cinética de liberación más rápida (cuadro 2) 2,13,14.
Cuadro 2 Stents de segunda generación 4,12,14
| Stent | Endevor ® / Resolute ® | Xience V ® | Promus Element ® |
|---|---|---|---|
| Plataforma | Cobalto-cromo | Cobalto-cromo | Acero Inoxidable |
| Espesor de la plataforma [µm] | 91 | 81 | 81 |
| Espesor del recubrimiento [µm] | 4,1 | 7,6 | 6 |
| Material del recubrimiento | Fosforilcolina/ BioLinx | Poli (fluoruro de vinilideno-co-hexafluoropropileno y Pol i(n-butil metacrilato) | Poli (fluoruro de vinilideno-co-hexafluoropropileno y Pol i(n-butil metacrilato) |
| Medicamento | Zotarolimus | Everolimus | Everolimus |
| Concentración del medicamento [µg/cm2] | 100 | 100 | 100 |
| % liberación en cuatro semanas | 100 / 70 | 80 | 80 |
| Aprobación de la FDA | Febrero 2008/ Febrero 2012 | Julio 2008 | Noviembre 2011 |
Comparada con sus antecesores, esta generación presenta una modesta mejora en la reducción de la reestenosis 7. Un estudio observacional con 94 384 pacientes encuentra que estos stents se asocian con un menor riesgo de reestenosis, trombosis y mortalidad, comparado con los stents liberadores de fármacos de primera generación y los stent metálicos de primera generación 7.
Tercera generación
Los polímeros permanentes presentes en los stents liberadores de fármacos de primera y segunda generación han sido asociados como desencadenantes de una respuesta inmunológica que causa inflamación y a su vez con la trombosis tardía 15,16. Una vez el medicamento es liberado, el polímero permanente no cumple ninguna función, por esto la tercera generación de stents liberadores de fármacos busca emplear recubrimientos poliméricos bioabsorbibles que permitan una adecuada liberación mediante la degradación del polímero, evitando que el polímero remanente participe posteriormente en la respuesta inmunológica asociada a la trombosis o no emplean polímero 15,16.
La tercera generación aún se encuentra en desarrollo y diferentes estudios muestran que no solo se ha investigado los polímeros biodegradables, sino que también se ha tenido en cuenta la evaluación de nuevos medicamentos, la mezcla de medicamentos, el uso de anticuerpos, la arquitectura y orientación de la plataforma de los stent entre otras 2 (cuadro 3).
Cuadro 3 Stents liberadores de fármacos de tercera generación 15,17
| Stent | Nobori® | Orsiro® | Ultimaster® | Coroflex Isar® | Synergy® |
|---|---|---|---|---|---|
| Plataforma | Acero inoxidable 316L | Cobalto Cromo L605 | Cobalto Cromo L605 | Cobalto Cromo | Platino Cromo |
| Espesor de la plataforma [µm] | 112 | 60-80 | 80 | 50-60 | 74 |
| Material del recubrimiento | PLA | PLLA | Poly (DL-lactide-co-caprolactone) | Matriz de fármaco libre de polímero | PLGA |
| Medicamento | Biolimus A9 | Sirolimus | Sirolimus | Sirolimus | Everolimus |
| Degradación | 6-9 meses | 3-4 meses | 3-4 meses | - | Tres meses |
| Aprobación de la FDA/CE | En ensayo clínico | CE Mark*1 2011 | CE Mark*1 febrero2014 | CE 2014 | FDA octubre 2015 |
Ácido poliláctico (PLA, PLLA), ácido poli (láctico-co-glicólico) (PLGA)
Los ensayos clínicos realizados con estos stents presentan resultados alentadores hasta el momento 14. Otros stents evaluados han sido el Biomatrix Flex® con plataforma de acero inoxidable que libera biolimus con una cubierta abluminal de PLA, el Axxess® con plataforma de nitinol y liberación de biolimus, el Infinnium® que libera paclitaxel mediante su cubierta de ácido poliláctico, ácido poli (láctico-co- glicólico), policaprolactona y polivinilpirrolidona, entre otros, los cuales han mostrado no inferioridad respecto a los stents liberadores de fármacos de primera y segunda generación 14,17. Se espera que los durante los próximos años sean aprobados más stents liberadores de fármacos de tercera generación.
Cuarta generación
Se encuentran aún en desarrollo, algunos superando los primeros ensayos clínicos en humanos y otros continúan en fase de ensayos en animales o en desarrollo de laboratorio 17,18. A esta categoría pertenecen los scaffolds, completamente biodegradables 2,17,18, aunque algunos autores consideran que estos también pertenecen a la tercera generación de stents liberadores de fármacos, la cual es llamada como los futuros stents liberadores de fármacos 3,4,14.
La justificación de una plataforma completamente absorbible radica en que, teóricamente, son una terapia más adecuada para el tratamiento de la enfermedad coronaria, debido a que evitan complicaciones de los implantes permanentes, como remodelación y reacción de cuerpo extraño, brindan un soporte mecánico en el período de recuperación y al degradarse completamente permiten la restauración de la motilidad y anatomía vascular. Adicionalmente, admiten nuevas y repetidas intervenciones con bajos niveles de trombosis tardía (cuadro 4) 18-20.
Cuadro 4 Scaffolds liberadores de fármacos
| Scaffold | Material de recubrimiento | Medicamento | Espesor de la plataforma [µm] | Duración del soporte radial | Reabsorción total (meses) |
|---|---|---|---|---|---|
| Igaki-Tamai | PLLA | Ninguno | 170 | Seis meses | 24 |
| AMS-3.0 | Mg con algunas tierras raras | Paclitaxel | 125 | Semanas | >4 |
| Absorb BVS 1.1 | PLLA | Evelolimus | 157 | Seis meses | 24 |
| REVA | Polímero de policarbonato derivado de tirosina | Ninguno | 200 | 3-6 meses | 24 |
| DESolve | PLLA | Mvolimus | 150 | N.D | dic-24 |
| Ideal BioStent | Polímero de Salicilato + ligando | Sirolimus | 175 | Tres meses | >12 |
| Xinsorb | PLLA+PCL+PLGA | Sirolimus | 160 | N.D | N.D |
| Amaranth | PLLA | Ninguno | 150-200 | 3-6 meses | N.D |
| On-ABS | PLLA+PCL+PDLLA | Progenitor endotelial +Sirolimus | 150 | N.D | N.D |
Ácido poliláctico (PLA, PLLA, PDLLA), ácido poli (láctico-co- glicólico) (PLGA), Policaprolactona (PCL), no disponible (N.D)
Los scaffolds completamente bioabsorbibles se han anunciado como la cuarta revolución en la cardiología intervencionista 21. Se encuentran en desarrollo varios estudios de scaffolds reabsorbibles, buscando identificar el balance ideal de sus propiedades. Estos scaffolds también tienen limitaciones como la rápida pérdida de acción mecánica, la pobre visibilidad a los rayos X, al sensibilidad al calor y los solventes que limitan la adhesión de fármacos, el riesgo de fractura de su estructura y reducida flexibilidad, entre otras 7,18,21.
Para julio de 2016 la FDA aprobó el uso del primer scaffold bioabsorbible, el Absorb GT1 el cual es absorbido por el cuerpo de manera gradual en aproximadamente tres años 22.
Retos
Durante años los stents han presentado grandes cambios buscando siempre una mayor seguridad y eficacia. No obstante, los stent y scaffolds desarrollados hasta el día de hoy, siguen siendo una solución imperfecta 5,7,14.
La reestenosis ha sido el principal reto a vencer 2 y aunque los dispositivos que se encuentran bajo estudio presentan menores tasas de reestenosis, el problema aún persiste 8,18. Existen otros retos por resolver tales como la baja velocidad de reendotelización, la trombosis tardía, la hipersensibilidad a diferentes componentes de los stents, la rápida liberación inicial de los medicamentos, el alto costo, entre otros 5,12,17. En el cuadro 5 se observa la reducción de las tasas de restenosis generación tras generación así como los datos de trombosis temprana, trombosis tardía y muy tardía 7,12,18.
Cuadro 5 Tendencias y avances en la intervención coronaria percutánea 7,12,18.
| Balón de angioplastia | Stent no medicados | Stents liberadores de fármacos 1°y 2° generación | Stents liberadores de fármacos de 3°y 4° generación | |
|---|---|---|---|---|
| Década | 1980 | 1990 | 2000 | 2010 |
| Éxito agudo (%) | 70-85 | >95 | >95 | >95 |
| Reestenosis (%) | 40-45 | 20-30 | <10 | <6 |
| Trombosis temprana <30 días (%) | 3-5 | 1-2 | 1-2 | 0 |
| Trombosis tardía >30 días (%) | - | <0,5 | <1 | 0,7-0,9 |
| Trombosis muy tardía >1 año (%) | - | (0 | <1 | 0 |
La velocidad de reendotelización es un importante predictor de éxito de la revascularización 5. Para incrementar la velocidad de reendotelización se han empleado diferentes anticuerpos que favorecen el reclutamiento de células progenitoras endoteliales 5. El reto es encontrar una relación adecuada entre los reparadores endoteliales y los medicamentos antiproliferativos que favorezca el crecimiento endotelial e inhiba la proliferación y crecimiento de las células musculares lisas 5.
La trombosis es otro reto que no se ha podido resolver y que se encuentra estrechamente relacionado con la lenta velocidad de reendotelización 2. Desde la aparición de los stents liberadores de fármacos de primera generación, ésta se convirtió en la principal preocupación en cuanto a su seguridad y más cuando se retira la terapia antiplaquetaria 4. Una adecuada inhibición plaquetaria es necesaria para reducir la trombosis del stent así como su recurrencia 23.
Algunos estudios han generado gran controversia alrededor de la terapia antiplaquetaria dual, con lo cual se han cambiado varias veces las guías, incluyendo nuevos medicamentos, incrementado tiempos y últimamente según nuevos estudios reduciendo el tiempo de la terapia 23. Sin embargo, con los avances hasta la fecha se puede concluir que la duración de la terapia antiplaquetaria en pacientes con stent, debe definirse teniendo en cuenta tres aspectos: el contexto clínico, el riesgo trombótico y el riesgo hemorrágico del paciente, inclusive dichos riesgos deben tenerse en cuenta antes de decidir qué tipo de stent implantar 23. Los stent completamente bioabsorbibles que se encuentran en estudio presentan los niveles más bajos (0 %), pero se requiere de más estudios que validen estos resultados, ya que el tipo de obstrucción y condiciones de cada paciente son diferentes y pueden afectar el éxito de dichos procedimientos 18.
Los materiales completamente bioabsorbibles y más biocompatibles, incluso polímeros naturales, han sido las alternativas que se han implementado para controlar la respuesta inflamatoria asociada a la hipersensibilidad de los componentes, mejorando la biocompatibilidad de dichos dispositivos generación tras generación 15,24.
La rápida liberación inicial de los medicamentos es otro reto 15,25. Esto se debe a que son muchos los factores que afectan la liberación del medicamento: la concentración del medicamento, su cristalización, el solvente empleado, el procesamiento, el tipo de polímero, su mecanismo de degradación, los mecanismos de difusión, la forma del recubrimiento, la técnica de recubrimiento del stent, entre otros factores 15.
El costo integral del tratamiento con los diferentes stents y scaffolds desarrollados continúa siendo un reto; la búsqueda de tratamientos más económicos, seguros y eficaces sigue siendo un punto de interés 9,14.
Futuro
El futuro será dominado por la tecnología que logre la mejor tasa de éxito en pacientes, brindando la mayor seguridad y eficacia. También deberá ser una tecnología versátil con mínimas limitaciones y con unos costos competitivo 13.
Un nuevo enemigo de los stents liberadores de fármacos es la trombosis tardía 17. Las terribles consecuencias que trae han acelerado el desarrollo de alternativas que la mitiguen. Se tiene la necesidad de desarrollar stents con superficies que tengan la capacidad de reclutar células madre, células progenitoras endoteliales, células madre mesenquimales y células madre pluripotentes inducidas que promuevan la reparación endotelial 2,15,17.
Recientes estudios muestran resultados alentadores empleando la combinación de anticuerpos específicos con diferentes medicamentos antiproliferativos, así como la funcionalización de polímeros biodegradables 5,15,26.
La nanotecnología permitirá usar nanotrasportadores, nanopartículas, dendrímeros, nanofibras, entre otros, para la liberación controlada de los medicamentos e incluso orientar los medicamentos a células específicas 6,15,27. Con la nanotecnología también se podrán crear superficies nanoporosas, nanorelieves y nanoestructuras que imiten el endotelio, favoreciendo la compatibilidad de los stents y scaffolds en la regeneración endotelial 6,15,27.
Conclusiones
Es innegable el avance que ha sufrido esta área de la Medicina gracias a un trabajo multidisciplinario que se ve reflejado en cada una de las generaciones de stents liberadores de fármacos. Los dispositivos desarrollados hasta hoy siguen siendo una solución imperfecta para el tratamiento de la enfermedad de las arterias coronarias, pero cada vez son mejores, reduciendo las complicaciones asociadas a su uso.
Los scaffolds 100 % bioabsorbibles parecen prometedores, pero se requiere de mayor información para validar sus resultados, esto evidencia la inmadurez de esta tecnología y la necesidad de mayor evidencia científica que garantice la seguridad y eficacia de dichos dispositivos.
