Ciclo de vida viral e interacción con células diana

El ingreso del SARS-CoV-2 a la célula diana comienza con la unión de los viriones a la superficie celular. El virus inicialmente ingresa y se replica en las células epiteliales del tracto respiratorio superior, lo cual explica la alta carga viral localizada en esta zona y la alta transmisibilidad. Después de la adhesión, se endocita el complejo virus/receptor y la membrana viral se fusiona con la membrana endosomal permitiendo la liberación de la nucleocápside al citosol¹⁶ (Ver Figura 4).

Fuente: Adaptado y traducido de Virology, transmission, and pathogenesis of SARS-CoV-2. Ilustrado por la editorial Sustancia P.

Figura 4 Ciclo de vida y replicación del SARS-CoV-2 

La proteína S presente en la envoltura del SARS- CoV-2 media los procesos de unión a la célula diana y fusión de membranas requeridas para el progreso de la infección, además, altera la síntesis y modificación de lípidos¹³. Los análisis estructurales y bioquímicos identificaron una región de 211 aminoácidos (319- 529) en el dominio C-terminal de la subunidad S1 denominado RBD, el cual tiene un papel clave en la entrada del virus. El RBD media la unión con la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA2) en los aminoácidos 437-507 de la proteína S del SARS- CoV-2. Esta región en el SARS CoV2 difiere de las del SARS-CoV en cinco puntos calientes (Y455L, L486F, N493Q, D494S y T501N52). Debido a los cambios de residuos, la interacción del SARS-CoV-2 con su receptor estabiliza los dos puntos críticos de unión al virus en la superficie RBD-ECA2¹⁷. Por otro lado, se ha demostrado que la proteína S del SARS-COV-2 es menos afín globalmente que la del SARS-COV a la ECA2, a diferencia de lo que sucede al comparar la afinidad de sus RBD, esto se debe a que el RBD del SARS-COV-2 en la proteína S se encuentra predominantemente en estado “lying down” (inactivo), en lugar del “standing-up” (activo) apto para la formación del complejo con ECA2¹⁸.

Para ingresar a la célula, el SARS-CoV-2 requiere del procesamiento proteolítico de la proteína S, que puede ser catalizado por la serin proteasa 2 transmembrana (TMPRSS2), o la catepsina L; sin embargo, de forma distintiva puede también darse una preactivación por otra proteasa, la furina¹⁸. Esta última puede escindir a la proteína S (en la unión de las subunidades S1-S2 que permanecen asociadas ahora de forma no covalente) lo que promueve reordenamientos estructurales del RBD para la adaptación al receptor, aumentando así su afinidad¹⁹. La TMPRSS2 actúa en la membrana plasmática de la célula huésped y posiblemente durante el tráfico de vesículas endocíticas, esta proteasa se expresa en gran medida en varios tejidos y sitios del cuerpo y se coexpresa con la ECA2 en las células epiteliales nasales, los pulmones y las ramas bronquiales, lo que explica parte del tropismo tisular del SARS-CoV-2, mientras que la furina se encuentra predominantemente en pulmón, hígado e intestino delgado²⁰. Otros receptores han sido propuestos como posibles vías alternas de entrada o factores auxiliares como el recientemente descrito GRP78 (BiP) a nivel pulmonar o el CD147 en el tejido nervioso cuya evidencia es inconclusa o insuficiente²¹.

Recientemente, se ha descrito otra macromolécula mediadora del ingreso viral, la neuropilina-1 (NRP1), una proteína transmembrana con actividad correceptora involucrada en la sinaptogénesis, angiogénesis y la sensación algésica. Daly et al. demostraron que la NRP1 (conocida por su capacidad de unirse a sustratos proteolizados por furina) potencia la infectividad, y por ende la propagación del SARS-CoV-2²². Esta se expresa altamente en el epitelio respiratorio y olfatorio, siendo identificada en células endoteliales y epiteliales, neuronas, miocardiocitos, células musculares lisas, células dendríticas, adipocitos e incluso en la placenta. El papel de la NRP1 (en la vía dependiente de la preactivación por furina) es crítico según lo señalado en algunas investigaciones. Cantuti-Castelvetri et al. demostraron que, al bloquear una región de la NRP1, el SARS-CoV-2 reducía en gran medida su capacidad de infectar a las células. La entrada mediada por NRP1 se sugiere que es independiente de ECA2, lo que aclararía algunos casos de tropismo viral atípico que no se explican únicamente por el ingreso mediado por ECA2²³.

La traducción de las NSP (Ver Tabla 1) es dependiente de caperuza (cap) y se realiza mediante dos marcos abiertos de lectura en el extremo 5’; ORF1a, que origina a la poliproteína pp1a cuya posterior proteólisis da como resultado las proteínas no estructurales 1 a la 11; y ORF1b, que da como resultado a la poliproteína pp1ab de la cual derivan por proteólisis las proteínas no estructurales 1 a la 10 y 12 a la 16 (dichas proteólisis dependen de la actividad proteasa de las NSP, PLP y 3CLpro). Mientras que las proteínas estructurales y accesorias se expresan desde otros ORFs presentes en el extremo 3’ del ARN a partir de ARN subgenómicos (ARNsg)²⁴.

Las NSP3, 4 y 6 reorganizan la membrana del retículo endoplasmático para permitir la formación de vesículas de doble membrana (DMV), en las cuales se arma y ancla el RTC (complejo de replicación- transcripción) formado por las proteínas no estructurales NSP2 a NSP16 y la proteína N. Es allí donde a partir del ARN genómico de sentido positivo se puede producir ARN genómico de sentido negativo (ARNg-) y múltiples subgenómicos de sentido negativo (ARNsg-) por polimerización discontinua. Estos ARNsg- nuevamente se usan como plantillas para producir ARN subgenómicos de sentido positivo (ARNsg+), que una vez traducidos completan el proteoma viral. Por último, el ensamblaje de los viriones se produce en el compartimento intermedio del retículo endoplásmico-Golgi (ERGIC) para después ser liberados¹⁸.

El total de interacciones proteínas humanas- proteínas virales (interactoma) para el SARS-CoV-2 es de 332 según ha sido reportado por Gordon et al. usando solo 26 proteínas virales. Díaz J. al realizar la representación en red del interactoma del SARS- CoV-2, demuestra que el virus en mayor medida afecta los procesos de tráfico vesicular normal del huésped, y que la mayoría de las proteínas virales solo tienen una interacción o vínculo, donde solo seis proteínas tienen más de 20 interacciones, siendo las principales la M con 29 vínculos, NSP7 con 26 y orf8 con 47 vínculos. Dicha baja conectividad puede relacionarse con la alta resistencia a la deleción aleatoria de una proteína viral debido a la permanencia del resto, sugiriendo que un tratamiento combinado sobre los tres nodos principales podría ser exitoso²⁵.

Cinética viral

Damme et al., encontraron que existe una relación dosis dependiente entre la carga viral y la gravedad de la enfermedad, por lo tanto, adquiere importancia evaluar el cambio en esta a lo largo del tiempo, lo que también es conocido como cinética viral²⁶. Los últimos estudios demuestran que es relevante la carga total de viriones a la que se expone la persona, la cual se calcula tanto por el contacto en una sola oportunidad, como por múltiples exposiciones. Según el trabajo publicado por Harrison A. et al., el SARS-CoV-2 tenía un R0 (número básico de reproducción) de aproximadamente 2,2 (un cálculo basado en el seguimiento temprano durante el inicio de la pandemia), con un tiempo de duplicación de 5 días¹⁵. Sin embargo, la revisión sistemática de Billah et al., publicada en noviembre de 2020, reportó una media de R0 de 2.87, indicando la posibilidad de un aumento significativo de infecciones por CoV en un futuro próximo²⁷.

El 97,5% de los infectados que van a desarrollar síntomas, lo hacen dentro de los primeros 11,5 días a partir de la exposición (periodo de incubación). Aunque el rango de tiempo abarca desde los 2 días hasta los 14, el valor promedio es de 5-6 días, y excepcionalmente los síntomas podrían aparecer incluso después de dos semanas²⁸.

El SARS-CoV-2 genera una amplia gama de manifestaciones clínicas que van desde una infección con síntomas leves hasta una enfermedad grave acompañada de una alta mortalidad. En pacientes levemente afectados, la respuesta inmune inicial del huésped es capaz de controlar la infección. En una enfermedad grave, la respuesta inmune excesiva conduce a daño orgánico, ingreso en cuidados intensivos o muerte (Ver Figura 5)²⁹.

El pico viral en el tracto respiratorio se da al momento del inicio de los síntomas o dentro de la primera semana del síndrome, resaltando la capacidad del virus de colonizar y replicarse en la garganta durante la infección temprana. Algunos estudios muestran que la diseminación viral por parte del infectado como potencial vector de contagio comienza aproximadamente 2 a 3 días antes del inicio del cuadro clínico, o en los primeros 5 días desde la aparición de los síntomas. Después de la primera semana de las manifestaciones clínicas, no ha sido documentada la transmisión viral. La relación entre el síndrome y la carga viral del SARS-CoV-2 es una de las razones que favorecen su infectividad comparada a otros betacoronavirus como el SARS-CoV que posee una disociación más acentuada entre el síndrome (de forma más temprana) y el pico de la carga viral (más tardía), lo que facilita la autopercepción de enfermedad y el aislamiento consecuente²⁹.

Respuesta inmune celular

En el momento de la exposición, el virus es detectado por receptores del sistema inmune innato (PRR) como el RIG-I (gen I inducible por ácido retinoico) y los receptores endosomales tipo toll (TLR) que fomentan la producción de mediadores proinflamatorios. Los ARN de doble cadena son reconocidos tanto por el RIG-I como por el MDA5 (proteína 5 asociada a la diferenciación de melanoma), que una vez activados se unen con la proteína adaptadora mitocondrial MAVS, conduciendo a una cascada de señalización que activa los factores de transcripción IRF3 (factor 3 regulador del interferón) y NF-κB. Esto aumenta la expresión de los IFN tipo I (dentro de los que se encuentran el IFN-α y el β) y III (IFN-λ). Los IFN posteriormente pueden unirse a su receptor señalizando de forma autocrina o paracrina mediante la vía JACK-STAT, lo que incrementa la transcripción de productos de genes estimulados por IFN (ISG), y de igual forma, aumenta la expresión de estos INF, interfiere con la replicación viral y fomenta la activación de macrófagos y células antivirales como los linfocitos NK. Se considera que dicho feedback positivo puede ser uno de los substratos para que la respuesta originalmente paracrina/autocrina derive en una respuesta inflamatoria sistémica, sin embargo, los bajos niveles de IFN encontrados a nivel periférico en casos graves parecen contrariar esta hipótesis³⁰.

Fuente: autores.

Figura 5 Cinética viral del SARS-CoV-2 RLTE: respuesta de linfocitos T específica.  

La acción antiinflamatoria reportada de los IFN se puede explicar por su capacidad de limitar la replicación viral y restringir la respuesta inflamatoria sistémica³¹. El SARS-CoV-2 se caracteriza por la evasión a la detección temprana por parte del sistema inmune, en el cual la señalización y la producción de IFNs se encuentra alterada. El nuevo CoV produce una potente supresión de la expresión de IFN tipo I y III a través de las proteínas virales, y evasión de la detección mediada por RIG-I debido a la compartimentalización de la reproducción viral (en las DMV). La actividad RIG-I ya se encuentra suprimida en los pacientes ancianos, lo que representa uno de los factores que contribuyen a una mayor mortalidad y severidad en este grupo etario³².

En los casos más graves se observa una respuesta inflamatoria desproporcionada del huésped con altas concentraciones de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, y menores niveles de IFN-β o IFN-λ a los esperados, lo que da como resultado una viremia persistente, replicación exagerada y la posterior respuesta hiperinflamatoria. Estas moléculas proinflamatorias en alta concentración amplifican el daño tisular a través de la disfunción endotelial y la vasodilatación, permitiendo el reclutamiento de células inmunes, como linfocitos además de macrófagos y neutrófilos responsables del desarrollo de lesiones pulmonares, pudiendo culminar en insuficiencia respiratoria, insuficiencia orgánica y muerte³³. Así mismo, la COVID-19 grave se caracteriza por alteraciones como la pérdida de células dendríticas plasmocitoides, basófilos y una linfopenia T muy marcada de predominancia CD8+ y γδ³⁴.

Ante la infecciónseproduceuna respuesta coordinada tradicional por linfocitos T CD4+ y CD8+, cuya actividad se ha visto en algunos casos aumentada y en otros disminuida³⁵. Cuando la respuesta linfocitaria es insuficiente se cree que se vincula con la severidad de la enfermedad, un ejemplo claro es la linfopenia que representa un factor de riesgo asociado con la admisión a unidad de cuidados intensivos, severidad y mortalidad³⁶. Las células T CD8 + específicas del SARS-CoV-2 están presentes en aproximadamente el 70% de los pacientes que se han recuperado³⁷. Un estudio ha demostrado que la seropositividad no está completamente vinculada a la respuesta adaptativa celular, siendo que aproximadamente 93% de los “asintomáticos” presentaron respuesta celular específica por linfocitos T ante el SARS- CoV-2 a pesar de la seropositividad en solo el 60% de los casos³⁸. Cabe destacar que en el momento de activarse la respuesta inmune celular se incrementará la producción de mediadores inflamatorios (IFN-I, TNF-β, IL-1, CCL2, IFN-α, IL-1β, IL-6, TNF-α, CCL5), la perforina y granzima B, procesos que suelen ocurrir en otras infecciones de las vías respiratorias³⁹.

Respuesta inmune humoral

La mayoría de los anticuerpos neutralizantes (Ac- nt) contra el SARS-CoV-2 se unen al RBD, y aparecen dentro de los primeros 20 días desde el comienzo de los síntomas en la mayor parte de los casos. La magnitud de la respuesta humoral (tanto los anticuerpos como los linfocitos B de memoria anti- RBD) dependen positivamente de la severidad de la enfermedad sin afectar la cinética humoral, de hecho, los títulos más elevados se presentan en los pacientes hospitalizados más graves comparados a los menos afectados, y además, en los pacientes mayores y de edad media comparados a los más jóvenes⁴⁰. Además, un porcentaje considerable (>30%) de los infectados se recupera con niveles bajos o incluso sin desarrollar Ac-nt, y se ha encontrado una asociación negativa entre los títulos de anticuerpos y el conteo de linfocitos al momento de la admisión⁴¹.

Los títulos de Ac-nt leves tienden a desaparecer más rápidamente (incluso en periodos tan cortos como 50 días para los menores títulos) que los títulos elevados, aun cuando los anticuerpos de unión puedan seguir detectables. Comparativamente, se sugiere que la memoria mediada por linfocitos T podría ser más estable o decaer más lentamente. Por otra parte, no se tiene seguridad de que la inmunización sea esterilizante, y por lo tanto existe la posibilidad de que personas inmunes actúen como vectores de contagio⁴².

La duración de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en plasma sigue en estudio, Gaebler et al., demostraron la persistencia de estos después de 6 meses desde la infección en individuos recuperados, sin embargo, la actividad neutralizante en plasma disminuyó sustancialmente, al mismo tiempo que los títulos de anticuerpos anti-RBD donde las IgA fueron las menos afectadas⁴³. Además, evidenciaron que la magnitud de la respuesta por células de memoria contra el RBD viral permaneció prácticamente constante (aunque los anticuerpos que estas expresaban mejoraron su potencia neutralizante). Contrariamente, Dan et al., encontraron que aproximadamente después de 3 meses los niveles de IgA anti-RBD eran indistinguibles en los infectados vs los no infectados, los anti-RBD tipo IgG fueron potencialmente estables y que los niveles de linfocitos B de memoria incrementaron en la mayoría de los casos hasta 8 meses después de la aparición de los síntomas para una corte que se componía mayormente de casos leves y algunos hospitalizados⁴⁰.

Por otro lado, el inmunofenotipo humoral descrito en una cohorte de Singapur demostraba que los títulos de anticuerpos neutralizantes eran comparables entre pacientes asintomáticos y sintomáticos. Además, la fuerza y especificidad antigénica de la respuesta celular T no mostró mayores diferencias entre pacientes asintomáticos y sintomáticos, lo cual parece indicar que la magnitud de las respuestas B y T no se correlacionan con el resultado clínico. Por otra parte, ambas clases de pacientes montaron además una fuerte respuesta citoquímica ante estimulación de células de sangre completa con péptidos virales, sin embargo, los pacientes asintomáticos tendían a expresar altas concentraciones de IL-2 e IFN-γ, contrario a las bajas concentraciones de estas citoquinas en los sintomáticos⁴⁴.

“Tormenta de citoquinas”

La tormenta de citoquinas o síndrome de liberación de citoquinas es una respuesta inmunológica mal direccionada, exagerada y desregulada que se acompaña de una excesiva expresión de citoquinas y quimiocinas proinflamatorias por parte de células inmunes y no inmunes. Esta, para generarse, no requiere de un sistema inmunológico originalmente desregulado, de hecho, un sistema óptimo puede reaccionar de forma excesiva⁴⁵. La liberación masiva de citoquinas proinflamatorias contribuye a la inflamación y el daño pulmonar extenso llevando a la lesión pulmonar aguda, el SDRA y la neumonía fatal; además de alteraciones inflamatorias en otros sistemas, entre las que se encuentran la falla multiorgánica, linfopenia severa sin necesidad de infección directa y pérdida de linfocitos Th reguladores con ganancia de Th17, disbiosis intestinal, incremento de la permeabilidad vascular, hipercoagulabilidad y trombosis. Estos eventos se acompañan de otros potenciadores del daño mediados por el virus, como la activación del complemento, de células proinflamatorias, y la formación de autoanticuerpos, células inmunes autorreactivas y complejos inmunes⁴⁶.

En la aparición de este síndrome participan múltiples citocinas proinflamatorias producidas por numerosas células como células epiteliales, macrófagos, linfocitos T, neutrófilos y células Th17, incluidas TNF-α, IL-6, IL-8, IL-17 e IL-1β, además de quimiocinas proinflamatorias como CXCL10 (IP-10 o proteína 10 inducida por IFN-γ), y CCL2 (MCP1)^46,47. Algunos patrones de expresión tienen un papel pronóstico central, como la expresión de la triada IL- 6, IL-10 e IP-10, que se correlacionan cercanamente con la progresión de la enfermedad, donde la IP-10, a diferencia de en otras infecciones virales, permanece elevada a lo largo de la COVID-19, y en este caso en particular su expresión parece ser independiente del IFN-γ. Así mismo, lo que parece ser un sello hiperinflamatorio de la COVID-19 es el incremento de respuestas de IFN tipo II y citoquinas mediadas por la vía NF-κB, a su vez que se suprimen las respuestas de IFN tipo I y III, que poseen un papel antiviral particularmente importante para el control viral en las fases iniciales. Esto se pone en evidencia por la correlación con severidad que existe en pacientes con variantes que afectan la respuesta interferónica tipo I, o autoanticuerpos contra dichas moléculas⁴⁴. Por otro lado, existen estudios que demuestran que la acción sinérgica del TNF y el IFN-γ (IFN tipo II) median la PANoptosis (Piroptosis, Apoptosis y Necroptosis) asociada con la inducción y perpetuación de la tormenta de citocinas y la muerte celular⁴⁸.

La unión de los viriones del SARS-CoV-2 a la ECA2, su internalización e inhibición mediada por ADAM17, conlleva a un incremento en la actividad de la angiotensina II/NF-κB induciendo la liberación de citoquinas como IL-6, IL-8 y TNF-α, que también se ven expresadas por la activación de receptores intracelulares y por procesos como la piroptosis, una muerte celular inflamatoria, vinculada a la actividad del inflamosoma y la IL-1β, actividad que las viroporinas E y ORF3a son capaces de inducir. Este proceso podría representar un vínculo entre la respuesta inflamatoria grave y la pérdida del control sobre la replicación viral. Además, los patrones de citoquinas como el de IL-1β, IL-23, IL-6 y TGB-β promueven la transcripción de RORγt, que junto a la hipoxia del entorno celular inducen la diferenciación de los linfocitos T CD4+ en TH17, productores de IL-17, favoreciendo a este grupo celular por sobre los linfocitos Th reguladores. Por otro lado, la IL-6 induce la activación del factor NF-κB y producción de otras citoquinas como TNF-α, y el incremento en la expresión de IL-8 mediado por la activación de las vías JNK, p38 o ERK inducidas por la infección viral, junto a la IL-17 reclutan y activan neutrófilos que favorecen el daño celular y tisular. Los efectos mediados por las citocinas no son aislados, debido a que estas se interregulan. Ejemplos de estos vínculos son la inducción de IL-6 e IL-8 por la IL-17, o de NO, PAF, PGE2 e IL-6 por parte de la IL-1β, o el reclutamiento de neutrófilos e inducción de IL-1β e IL-6 dado por la actividad TNF-α⁴⁷.

Sistema hematológico

Las manifestaciones hematológicas graves de la COVID-19 tienen características tanto de una microangiopatía trombótica (MAT) como de coagulación intravascular diseminada (CID). Los hallazgos histopatológicos de los exámenes post mortem en pacientes con la COVID-19 mostraron ser compatibles con los de una MAT por los depósitos plaquetarios microvasculares típicos en vasos pequeños de los pulmones a lo largo de los focos de hemorragia local y la acumulación de células inflamatorias en los capilares alveolares⁴⁹. Sin embargo, la afectación hematológica de la COVID-19 no presenta la totalidad de características de la MAT, como lo son la hemólisis intravascular y la trombocitopenia severa, debido a lo cual diversos autores afirman que se trata de una MAT con compromiso local a nivel pulmonar⁵⁰.

Como en la CID, los pacientes con la COVID-19 generalmente muestran un aumento de los niveles de dímero D y fibrinógeno, no obstante, se han presentado niveles muchos más bajos de antitrombina, proteína C y de los factores de coagulación (II, V, VII, X), a los que normalmente se presentan en la CID. Adicionalmente, solo el 5% de los pacientes fallecidos registraron los criterios establecidos por la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia para CID, y ninguno de los sobrevivientes cumplió con todos los criterios⁵¹.

La manifestación clínica de la coagulopatía por COVID-19 es principalmente protrombótica en ausencia de una coagulopatía de consumo real, con una alta tasa de tromboembolismo venoso y posiblemente arterial con pocas complicaciones hemorrágicas, por lo que recientes estudios concluyen que debe clasificarse como una manifestación distinta de un síndrome de coagulación intravascular que necesita de nuevos criterios diagnósticos⁵².

Sistema respiratorio

Los pacientes que desarrollan las formas severas de la enfermedad demuestran hallazgos histopatológicos similares a los encontrados en el Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (SDRA), con elevada infiltración linfocítica intersticial e invasión intraalveolar de macrófagos. Un hallazgo distintivo en la COVID-19 es la presencia de tapones producto de exudados mucofibrinosos en el tracto respiratorio, asociados a las citoquinas proinflamatorias y que se relacionan con los casos de severidad incluso en los adultos jóvenes⁵³.

La enfermedad a nivel pulmonar puede pasar por tres etapas según los hallazgos histopatológicos; la primera caracterizada por el daño alveolar difuso (DAD), que junto a los cambios reactivos de los neumocitos puede encontrarse incluso antes de la aparición de los síntomas. La siguiente etapa es la trombosis difusa de arterias pulmonares pequeñas que se halla con frecuencia de forma temprana después del inicio de los síntomas; y finalmente, la fibrosis intersticial, que comienza su aparición aproximadamente a las 3 semanas desde el inicio del cuadro, sin relación aparente con la ventilación mecánica⁵⁴. Los hallazgos se llegaron a presentar de manera simultánea, y las tres etapas no siempre se dieron⁵.

El fenómeno de hipoxemia silenciosa o “feliz” consiste en una hipoxemia arterial pronunciada, sin síntomas proporcionales al inicio de la enfermedad como la disnea. En la COVID-19 múltiples cambios pulmonares llevan al desarrollo de hipoxemia. Inicialmente, se encuentra vasoplejía asociada a la infección que favorece el flujo sanguíneo (vasodilatación persistente) en alveolos colapsados debido a la pérdida de surfactante en el entorno inflamatorio y al edema intersticial, así mismo, se presenta vasoconstricción que limita el flujo en otras zonas que pudiesen estar mejor ventiladas. Entre otros factores prohipoxémicos están los microtrombos intravasculares, la formación de membranas hialinas y disminución de la hematosis. Como en los primeros días de la enfermedad, la compliancia pulmonar, el espacio muerto fisiológico y la resistencia en la vía aérea se encuentran normales, no se producen estímulos prodisneicos importantes. Es por esto que, la taquipnea, la hiperpnea y el aumento esperado del gradiente de oxígeno alveolar-arterial deben tenerse en cuenta al momento de interpretar valores de SpO2 “normales”, pues estos pueden corresponder a valores producto del desplazamiento a la izquierda de la curva de la disociación de la hemoglobina⁵⁶.

Sistema cardiovascular

Se ha demostrado que la ECA2 se expresa en miocitos cardíacos humanos, por lo que es posible que el SARS-CoV-2 infecte directamente a las células cardíacas, e induzca miocarditis. Se ha planteado un daño indirecto mediante 4 mecanismos principales: la injuria isquémica, la coagulación anormal, la alteración de la microcirculación y la tormenta de citoquinas⁵⁷.

Actualmente, entre el 7,2% y 40,9% de los pacientes que cursan con la COVID-19 desarrollan lesión miocárdica. Los biomarcadores que frecuentemente se alteran son la troponina cardíaca y el péptido natriurético tipo B, además de la disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda. Estos hallazgos, se pueden corresponder con las descripciones histopatológicas, donde se ha llegado a reportar infiltrado linfocítico, edema miocárdico como parte de una miocarditis leve, signos de epicarditis y endotelitis cardiaca⁵⁵.

Además de las citoquinas proinflamatorias como IL-6 y TNF-α, la piroptosis asociada a la infección directa se ha encontrado como mediador de la disfunción endotelial. Este proceso, junto a la disrupción del glicocálix, y endotelitis por la leucotaxis conllevan a una actividad procoagulante. Se especula que la piroptosis se puede dar mediante tres mecanismos que ensamblan el inflamosoma: la acumulación de angiotensina II, la reacción del complemento ante la proteína N, o por unión directa de la proteína S con la ECA2. Una vez activado, se producen citoquinas proinflamatorias (IL-1β e IL-18) y se liberan DAMPs (parones moleculares asociados al daño), lo que lleva a la activación de la cascada del complemento y la subsecuente cascada de la coagulación⁵².

Sistema neurológico

A pesar de que la detección de ARN viral es baja en el SNC, existe una fuerte evidencia de que los coronavirus también invaden el SNC pudiendo explicar diferentes neuropatologías y daños focales como el del centro cardiorrespiratorio⁵⁵. Algunos estudios también indicaron la presencia de partículas de SARS-CoV-2 ubicadas en neuronas del cerebro en muestras de individuos infectados⁵⁸. Otras investigaciones sobre coronavirus sugieren que la diseminación neuronal retrógrada y hematógena pueden ser las posibles vías para que el SARS-CoV-2 ingrese al SNC⁵⁹. Además, Belani P et al, afirman que la COVID-19 representa un factor de riesgo para los accidentes cerebrovasculares isquémicos⁶⁰.

Se ha encontrado mayor representación del ARN viral en el bulbo olfatorio que en el tallo cerebral⁶¹. La anosmia es el síntoma neurológico principal, e incluso hay quienes consideran que es de mayor utilidad que la fiebre como criterio de tamizaje, siendo uno de los indicadores más tempranos comúnmente reportados de la COVID-19, algo que se ha vuelto cada vez más incierto con los cuadros sindromáticos predominantes ante las nuevas variantes virales. Esta puede deberse a un efecto directo del SARS-CoV-2 sobre las células sustentaculares (CS), o indirecto, al causar una disfunción metabólica secundaria u otra disfunción de las neuronas receptoras olfativas, ya que las CS también sirven para proteger estas neuronas. Las CS se regeneran después del daño con una frecuencia más rápida que las neuronas receptoras, lo que explica por qué la anosmia asociada a la COVID-19 suele ser de corta duración, sin embargo, algunos estudios reportan casos de anosmia que perdura por varios meses, e incluso parosmia, que se cree está asociada a la regeneración del epitelio olfatorio⁶². Aunque la prevalencia es muy variable, se puede encontrar disfunción olfatoria hasta valores cercanos al 80%. Además, se han encontrado ageusias verdaderas que se independizan de las relacionadas con la pérdida del olfato⁶³.

Sistema renal

En el sistema renal, la necrosis tubular aguda proximal fue la lesión más frecuente encontrada en autopsias, si bien, su etiología aún no está bien definida, parece ser multifactorial, involucrando mecanismos relacionados con la alta liberación de citoquinas, la hipoxia sistémica, alteraciones de la coagulación, sepsis, o incluso la destrucción celular debido a la virosis⁶⁴. En otros hallazgos post- mortem la proteína N del SARS-CoV-2 se encontró acumulada en los túbulos renales, lo que sugiere que infecta directamente a través de diseminación virémica induciendo lesión renal aguda al unirse a la ECA2 e internalizarse y por lo tanto infectar a las células renales que lo expresan, incluidas las células epiteliales tubulares renales, los podocitos y otros⁶⁵.

Sistema reproductivo

La COVID-19 podría generar infertilidad masculina y deficiencia de testosterona. A nivel de las células testiculares, cuatro células principales expresan una mayor tasa de ARNm de la ECA2, siendo superior en varones jóvenes: células de ductos seminíferos, espermatogonias, células de Leydig y las células de Sertoli^66,67,68. La infección directa y las consecuencias inflamatorias por citoquinas representan los mecanismos patológicos sobre las células de Leydig que podrían llevar a una disminución de la testosterona sérica⁶⁹.

Hasta la fecha, no se han informado daños al sistema reproductor femenino en pacientes con la COVID-19. Sin embargo, la alteración del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) asociada a la infección por SARS-CoV-2 afecta la foliculogénesis, esteroidogénesis, maduración de ovocitos y ovulación pudiendo resultar en infertilidad y trastornos menstruales⁷⁰. Cabe mencionar que la expresión de ECA2 en la placenta es mayor que la detectada en pulmón por lo que existe riesgo de infección viral⁷¹.