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INTRODUCCIÓN
El síndrome antifosfolípido (SAF) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la presencia de anticuerpos dirigidos contra algunos subtipos de fosfolípidos de membrana y que se expresa, clínicamente, de forma variable con diferentes fenotipos que incluyen manifestaciones trombóticas (arteriales y venosas), obstétricas o inflamatorias (particularmente neurológicas y hematológicas) (1). El SAF puede relacionarse con otras enfermedades autoinmunes, la más frecuentemente asociada es el lupus eritematoso sistémico (LES), denominándose entonces SAF “secundario”. En caso de no estar presente otra enfermedad asociada, se llama SAF “primario” (2).
Para el diagnóstico del SAF se realiza una extrapolación de la clínica de los criterios de clasificación planteados inicialmente en el 1999 en Sapporo y actualizados en el 2006 en Sídney, Australia (3,4).
Dichos criterios de clasificación incluyen un componente de laboratorio (anticuerpos antifosfolípidos (aPL)): anticoagulante lúpico, anticardiolipinas o anticuerpos anti-β2GP1 (β2 Glicoproteína 1) y variables clínicas. Estas últimas, dadas principalmente por la morbilidad obstétrica (abortos recurrentes, muertes fetales, parto pretérmino) o manifestaciones trombóticas de lechos arterial o venoso (3,4).
En la actualidad son múltiples las manifestaciones clínicas que se han asociado con el SAF, incluyendo tanto los fenómenos trombóticos como los no trombóticos (denominados inflamatorios). Sin embargo, ninguna de las manifestaciones no trombóticas se ha definido como criterio de clasificación del SAF, dada la heterogeneidad de la presentación. Cabe resaltar que los criterios de Sapporo y su modificación de Sídney son de clasificación, orientados a reclutar población homogénea para estudios de investigación (3,4). En consecuencia, se ha concebido el concepto de manifestaciones “extra-criterios” que incluyen algunas consideradas leves hematológicas, como la trombocitopenia inmune; cutáneas como el livedo reticularis, racemosa y las úlceras cutáneas recurrentes; cardiovasculares como la valvulopatía y la hipertensión pulmonar, y un gran abanico de manifestaciones neurológicas que incluyen la mielitis y la corea, entre otras (5).
Por lo anterior, los diferentes grupos de trabajo han considerado la posibilidad de incluir los hallazgos frecuentes como la trombocitopenia (denominada como crítica para la toma de decisiones) y la livedo reticularis (importante, pero no crítico para la toma de decisiones), ya que ambas manifestaciones se han relacionado con un incremento del riesgo trombótico (6). Asimismo, se ha considerado posible la inclusión de otras variables clínicas relevantes en el ejercicio clínico como son la corea y la mielitis (6).
El objetivo de la presente revisión es profundizar sobre dos grupos de manifestaciones que aunque no están consideradas en los criterios actuales, son muy importantes dada su alta prevalencia y la relevancia clínica de su gravedad: la trombocitopenia inmune y el compromiso neurológico.
METODOLOGÍA
Se revisaron las bases de datos PubMed, EMBASE, Google Scholar, LiLacs, y Web of Science y se utilizaron los términos: Antiphospholipid syndrome, thrombocytopenia, migraine, myelopathy, headache, epilepsy, dementia, chorea. Se tuvieron en cuenta artículos en inglés y en español. No se restringió la fecha en la búsqueda. Finalmente, posterior a la lectura del título y el resumen, se incluyeron 40 artículos en la presente revisión.
Trombocitopenia en el síndrome antifosfolípido
De todas las manifestaciones que no son criterios del SAF, la trombocitopenia es probablemente la más común. La cohorte del Europhospholipid Project Group (EPG) incluyó 1.000 pacientes europeos con SAF, describiendo sus características clínicas y de laboratorio en dos momentos, el debut del síndrome y el seguimiento. Al inicio el 22 % presentó trombocitopenia, porcentaje superior al de otras manifestaciones incluidas en los criterios como las pérdidas fetales, que fueron solo del 8 % (7). Dado lo prevalente del hallazgo, el grupo de trabajo de manifestaciones clínicas del SAF ha sugerido a la trombocitopenia como un evento clínico que debe incluirse dentro de las estrategias de clasificación de la enfermedad (6).
Se estima que la prevalencia de la trombocitopenia en el SAF varía entre el 16 y el 53 % (8). Estas variaciones en los valores pueden atribuirse tanto a la definición de la trombocitopenia utilizada (< 100.000/ml vs. < 150.000/ml), como a la población estudiada (SAF primario, SAF secundario o combinación de ambos) (9). Un hallazgo consistente es que la trombocitopenia es más común cuando el SAF está asociado con LES, teniendo una frecuencia de casi el doble al compararse con pacientes con el SAF primario (41,9 % vs. 23.1 %, p = 0,001) (10). Esto ha sido consistente entre los diferentes estudios, como se demostró en la cohorte multinacional dirigida por el grupo APS ACTION (AntiPhospholipid Syndrome Alliance for Clinical Trials and InternatiOnal Networking), en donde se documentó trombocitopenia en el 28 % de los pacientes con el SAF secundario a LES vs. 16 % en aquellos con SAF primario (p = 0,001) (11).
Debido a que la trombocitopenia es más común cuando los anticuerpos antifosfolípidos están asociados con LES, se ha sugerido que aquella en el SAF primario podría comportarse como un factor predictor del desarrollo futuro de LES (12). El estudio prospectivo con el mayor número de pacientes se publicó en el 2005 por Gómez-Puerta et al. e incluyó a 128 pacientes con diagnóstico de SAF primario, los cuales se siguieron durante un periodo de 9 ± 3 años (rango 2-15 años), con una duración mediana de la enfermedad de 8,2 años (rango 1-14 años). Durante este periodo de seguimiento, el 8 % desarrolló LES y el 5 % presentó un síndrome similar al lupus (12).
Por otra parte, se ha descrito la presencia de anticuerpos antifosfolípidos en pacientes con diagnóstico de púrpura trombocitopénica inmune (PTI) de forma variable, con prevalencias entre el 25 y el 73 % (8). En este contexto, se ha sugerido que la presencia de aPLs podría predecir la gravedad de la trombocitopenia y también un riesgo paradójico de trombosis de grandes vasos (13). Al respecto, un estudio prospectivo publicado en el 2001 documentó que el 61 % de los pacientes con PTI asociada con aPL experimentaron un evento trombótico, en comparación con solo el 2,3 % de aquellos con ausencia de aPL (p = 0,0004) (14).
Desde una perspectiva práctica, la trombocitopenia relacionada con el SAF primario usualmente cursa con recuentos mayores a 50.000/ml. Sin embargo, recuentos menores podrían observarse en ausencia de otras explicaciones etiológicas. Dada la menor frecuencia de trombocitopenias graves (< 30.000) por el SAF primario, su presencia debe hacer considerar otras opciones diagnósticas que incluyen, entre otras, microangiopatías trombóticas (SAF catastrófico, púrpura trombocitopénica trombótica o síndrome hemolítico
urémica, síndrome de HELLP), toxicidades medicamentosas o isquemia medular (5).
Con relación al tratamiento, dada su fisiopatología similar con la PTI, las recomendaciones se han extrapolado de las guías de manejo de PTI (Tabla 1) (15). El tratamiento de primera línea consiste en glucocorticoides o inmunoglobulina intravenosa (IVIg) con observación estricta, ya que se han descrito fenómenos trombóticos relacionados con esta intervención. Desde la década de 1980 se ha reportado el uso de IVIg para el tratamiento de trombocitopenia en el contexto de SAF (16). Aunque muy pocos estudios han investigado específicamente su seguridad en este contexto, una serie de casos reciente informó sobre nueve pacientes con enfermedad autoinmune que recibieron IVIg y desarrollaron enfermedad tromboembólica, -incluidos dos con SAF secundario- (17).
Tabla 1 Tratamientos propuestos para trombocitopenia refractaria secundaria a SAF
| Medicamento | Dosis-vía | Respuesta (si/no/en ocasiones) | Efectos adversos | Referencias |
|---|---|---|---|---|
| IGIV | 400 mg/kg/día IV* por 5 días | Si | ETEV§ | (16,17) |
| Rituximab | 1000 mg IV día 1 y día 15 375 mg/m2 IV en días 1, 8, 15, 22 | En ocasiones | Eventos convulsivos, infecciones | (18,19) |
| Romiplostim | 1 μg/kg SC￥ semanal, ajuste de 1 μg/kg | Si | ETEV | (21,22) |
| Eltrombopag | 25-50 mg/día VO＃ | En ocasiones | ETEV | (23) |
* Intravenoso. ¥ Subcutáneo. # Vía oral. § Enfermedad tromboembólica venosa. Fuente: creación propia
Por otro lado, se ha propuesto la utilidad del rituximab en el SAF. En el ensayo prospectivo y abierto RITAPS (Rituximab for antiphospholipid syndrome) de cinco pacientes con trombocitopenia y aPL, uno de ellos presentó una respuesta completa y otro una respuesta parcial (18). En una serie de casos publicada por Sciascia et al., se documentaron seis pacientes con SAF primario y trombocitopenia refractaria grave tratados con rituximab; cinco de ellos tuvieron una respuesta completa persistente, con una media de tiempo libre de recaídas de 43 meses (rango 12-97 meses) (19). En general, se considera al rituximab como bien tolerado y efectivo en el SAF, con riesgos y tasas de respuesta similares a lo encontrado en PTI.
Aunque los miméticos de trombopoyetina (TPO) están aprobados por la FDA para la PTI refractaria a los esteroides (20), no se han estudiado sistemáticamente en pacientes con SAF. Los primeros reportes de caso que describen el uso de estos fármacos en pacientes con LES (incluidos aquellos con SAF) mostraron que estos agentes eran efectivos. Sin embargo, aún existen dudas en cuanto a la seguridad, particularmente por el riesgo de trombosis (21-23). Recientemente, varios informes han señalado el potencial trombótico de estos agentes en pacientes con LES y SAF secundario, llevando incluso a manifestaciones graves como el SAF catastrófico (21,22). Dos de estas series mostraron tasas notablemente altas de complicaciones trombóticas en pacientes con SAF y trombocitopenia secundaria (dos de seis pacientes tratados con eltrombopag).
En resumen, aunque los miméticos de TPO tienen un buen perfil de respuesta y son rentables (en comparación con el rituximab), se debe tener precaución con su uso en el contexto de aPL (especialmente, en pacientes que no reciben anticoagulación), hasta que exista una mejor comprensión de su relación riesgo beneficio en esta población particular.
Respecto a la anticoagulación, en caso de estar indicada por una manifestación trombótica, las recomendaciones del tratamiento se basan en la opinión de expertos o se extrapolan de la literatura sobre el cáncer (24,25). Tanto el sangrado como el riesgo trombótico deben considerarse antes de comenzar la anticoagulación. Los expertos sugieren que podría establecerse un manejo con anticoagulación completa en el contexto de recuentos de plaquetas iguales o superiores a 50.000/ml (25). Desafortunadamente, los estudios que evalúan la eficacia y la seguridad de los diferentes anticoagulantes suelen excluir a los pacientes con recuentos de plaquetas inferiores a 50.000/ml, por lo que existe escasa evidencia prospectiva para soportar de manera fuerte esta conducta (25). Algunos autores extrapolan el manejo a partir de las pautas utilizadas en el paciente oncológico con trombocitopenia asociada con enfermedad tromboembólica venosa. De acuerdo con esto, se define el manejo con enoxaparina en dosis completa para recuentos de plaquetas iguales o superiores a 50.000/ml, enoxaparina en la mitad de la dosis para recuentos entre 25.000 y 50.000/ml, y no se anticoagula a los pacientes con recuentos inferiores a 25.000/ml (25).
Manifestaciones neurológicas
Desde sus descripciones iniciales, el compromiso neurológico ha sido reconocido como uno de los elementos fundamentales del SAF (1). Los eventos trombóticos en el sistema nervioso central conforman la forma de afectación neurológica predominante, constituyendo el principal sitio de trombosis arterial en esta entidad. Frecuentemente están presentes en el debut, documentándose el accidente cerebrovascular (ACV) en un 19,8 % e isquemia cerebral transitoria en el 11,1 %, como se demostró en la cohorte del EPG (7).
Por otro lado, se ha descrito una amplia variedad de manifestaciones neurológicas adicionales, incluyendo cefalea, deterioro cognitivo, epilepsia, corea y mielopatía (Tabla 2) (26,27). Algunas de estas se presentan con mayor frecuencia que en la población general, sugiriendo una relación con el SAF. De igual forma, múltiples estudios indican una mayor prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos positivos en la población general con migraña, epilepsia y demencia, frente a controles sanos, lo que soporta esta potencial asociación (28-30). Infortunadamente, estos estudios tienen limitaciones metodológicas, atribuibles principalmente a la inclusión de pacientes con títulos bajos de anticuerpos y a la ausencia de confirmación de persistencia en el tiempo de ellos, por lo que no es posible concluir con certeza la causalidad del SAF en muchos de estos casos.
Tabla 2 Generalidades del manejo de manifestaciones neurológicas del SAF
| Manifestación | Utilidad de anticoagulación | Otros tratamientos | Referencias |
|---|---|---|---|
| Migraña | En ocasiones | Triptanes | (33-36) |
| Epilepsia | Prevención | GC*, AZA￥, CYC＃ | (34,35,37,38) |
| Demencia y deterioro cognitivo | Prevención | RTX§ | (18,39-41) |
| Corea | No | Neurolepticos, GC | (42,43) |
| Mielitis | No | GC, CYC, AZA, MMF∫ | (44-46) |
* Glucocorticoides. ￥Azatioprina. ＃Ciclofosfamida. § Rituximab∫ Micofenolato mofetilo. Fuente: creación propia
Diversas líneas de evidencia en modelos animales del SAF soportan la presencia de mecanismos no trombóticos de compromiso neurológico. Estos incluyen el desarrollo de cambios comportamentales y deterioro mnésico en ratones sensibilizados a b2GP1, con evidencia histopatológica de inflamación meníngea perivascular en ausencia de microinfartos o trombosis (31); evidencia de disrupción de barrera hematoencefálica (BHE) y de depósitos de inmunoglobulina a nivel hipocampal, con pérdida local de dendritas neuronales (31); y la demostración de unión directa de aPL a células dopaminérgicas y a canales gabaérgicos (31). Se sugiere, entonces, que las manifestaciones neurológicas no trombóticas son mediadas por la unión directa de anticuerpos a estos y a otros antígenos neuronales, en el contexto del aumento de la permeabilidad de la BHE generado por la disrupción de la función endotelial, mediada a su vez por aPL (principalmente, anti-β2GP1) (32).
Cefalea tipo migraña
Dentro de las manifestaciones neurológicas, la cefalea es una de las más frecuentes. En la evolución de la cohorte del EPG se encontró una prevalencia del 20,2 % de cefalea tipo migraña (similar a la del ACV isquémico), significativamente mayor en mujeres (7).
Aparentemente, la cefalea migrañosa parece ser más común en la población latina con una prevalencia del 35 % en una cohorte latinoamericana de 100 pacientes con SAF (33). Históricamente, se ha descrito con o sin aura y frecuentemente refractaria al manejo. Sin embargo, no se cuenta con caracterizaciones sistemáticas del tipo de cefalea. Se han reportado diferentes asociaciones con la cefalea tipo migraña: en el 2005, Krause et al. reportaron un grupo de 284 pacientes con el SAF, de los cuales 159 tenían SAF primario. En este estudio retrospectivo, se evidenció una asociación estadísticamente significativa entre el engrosamiento de las válvulas cardiacas o la disfunción de ellas y migraña (p = 0,002). En esta misma población, un análisis de subgrupos demostró que la asociación entre la presencia de valvulopatía y manifestaciones de SNC era significativa en los pacientes con SAF primario, no siendo así para aquellos con SAF secundario (34). Otros fenómenos asociados con la presencia de migraña son la positividad de anticardiolipina IgM y la ausencia de anticoagulante lúpico (35). No existe evidencia sólida para guiar su tratamiento; además de la extrapolación del manejo de migraña en la población general, existen reportes aislados de respuestas dramáticas a cursos de anticoagulación parenteral, sin que pueda establecerse como una conducta para ejecutar de manera rutinaria (36).
Epilepsia
La prevalencia de epilepsia en pacientes con el SAF se estima en un 7 % (frente a un 1 % en la población general). Es más frecuente en hombres y estuve presente en el debut de la enfermedad hasta en un 3 % de los casos reportados en la cohorte del EPG (7). La epilepsia se ha asociado con la presencia de múltiples manifestaciones no trombóticas (valvulopatía, livedo reticularis, nefropatía y trombocitopenia), la comorbilidad con LES y la positividad de anti-β2GP1 IgM (34,35,37). Así pues, el principal factor de riesgo para su desarrollo es la historia de eventos trombóticos en SNC. Sin embargo, una mayor frecuencia de epilepsia post-ACV frente a la usual (17 % vs. 10 %), así como algunas descripciones de control de crisis refractarias al manejo antiepiléptico en los que se requiere inmunosupresión (38), sugieren una potencial etiología inmune en este tipo de epilepsia.
Demencia y deterioro cognitivo
La demencia es infrecuente en pacientes con el SAF, con una prevalencia del 2,5 % en la cohorte del EPG y del 4,5 % en la de Latinoamérica comentada previamente (7,33). En una serie clinico-radiológica de 30 pacientes, reportada por Gómez-Puerta et al. en el 2005, el 100 % de los casos de demencia fueron atribuibles a un compromiso vascular por múltiples infartos, que en la mitad de los casos eran subclínicos (sin historia referida de ACV) y en una tercera parte ocurrían en contexto del síndrome de Sneddon (livedo reticularis y ACV) (39).
En contraste, la presencia del deterioro cognitivo sin criterios de demencia parece ser mucho más común, presente entre el 40-80 % de las series en donde la evaluación se hizo mediante pruebas neurosicológicas (40,41). Asimismo, no parece estar asociada con la historia de compromiso trombótico previo en SNC ni al hallazgo de infartos cerebrales en la resonancia magnética cerebral, pero si a la presencia de livedo reticularis e hiperintensidades en sustancia blanca (p = 0,004 y 0.01, respectivamente) (40). El perfil neuropsicológico usualmente muestra fallas en la función ejecutiva, atención, memoria de trabajo, fluencia verbal, velocidad de procesamiento, flexibilidad cognitiva y función visuoespacial (32).
Además del potencial rol de la terapia antitrombótica para prevenir el desarrollo de eventos trombóticos y su consecuente impacto cognitivo, el estudio piloto RITAPS, mencionado previamente, exploró el uso de inmunosupresión con rituximab en pacientes con manifestaciones no trombóticas de SAF, encontrando mejorías objetivas en cuatro de los seis pacientes con deterioro cognitivo documentado al inicio del estudio (18).
Corea
La corea es una manifestación predominante en la población pediátrica (14 % en menores a 15 años vs. 1 % en mayores de 15 años) (2,7). Se presenta con mayor frecuencia en pacientes con el SAF secundario, describiéndose también en casos de positividad aislada de anticuerpos antifosfolípidos (42). Puede ser uni o bilateral, monofásica o recurrente, y solo en la minoría (6-16 %) se asocia con lesiones en resonancia. Además, la mayoría de los casos coexisten con valvulopatías (42). Usualmente responde al uso de neurolépticos, con tasas de respuesta similar a los esteroides. El uso de antitrombóticos no parece influir en la resolución clínica, pero su omisión en la terapia se ha asociado con un mayor desarrollo de eventos trombóticos (43).
Mielitis y mielopatía
La mielopatía es una manifestación inusual (0,3 %), pero devastadora en el SAF (2). La mayoría de los casos descritos ocurren asociados a LES, con compromiso longitudinalmente extenso de predominio dorsal y de carácter inflamatorio (44). Solo una minoría son atribuibles a etiología isquémica. En este sentido, la principal estrategia de manejo se basa en inmunosupresión agresiva y no se ha demostrado el impacto con el uso de anticoagulación (45). Sin embargo, recientemente se ha puesto en duda el rol patogénico de los aPL en el desarrollo de mielitis longitudinalmente extensa. En una serie de casos de la Clínica Mayo publicada en el 2018 por Guerra et al., tanto en aquellos con positividad aislada como en aquellos con criterios de SAF se logró demostrar una etiología alterna, principalmente positividad de anticuerpos antiacuaporina 4 (46 %), indicando un trastorno del espectro de neuromielitis óptica (46).
Otras manifestaciones descritas con menor frecuencia incluyen psicosis, trastornos afectivos o de movimiento (parkinsonismo, distonía, discinesias paroxísticas, ataxia) y neuropatías. Además, por sus características clínicas e imagenológicas, puede darse una confusión diagnóstica con enfermedades desmielinizantes como la esclerosis múltiple (26,27).
CONCLUSIONES
A lo largo de los últimos años se ha adquirido mayor conocimiento sobre el SAF, especialmente en relación con sus manifestaciones clínicas de origen no trombótico, estas son también de origen autoinmune, mediadas por mecanismos inflamatorios asociados o no con vasculopatía (no trombosis) en presencia de anticuerpos antifosfolípidos en la sangre. Estas presentaciones clínicas abarcan un amplio espectro de alteraciones multisistémicas que se presentan en una frecuencia no despreciable. La trombocitopenia es una característica muy frecuente de la enfermedad, tanto en el debut como en su evolución, y determina decisiones críticas como el inicio de anticoagulación, entre otros.
Por otro lado, el compromiso neurológicas ha sido descrito desde el pasado siglo, cuando apenas se empezaba a conformar el SAF como una entidad. Aquellas abarcan manifestaciones leves desde la cefalea hasta otras más graves como la mielitis. Cabe resaltar que muchas de estas tienen un origen no trombótico, por lo que la conducta que requieren será diferente a la anticoagulación y ha de incluir la inmunomodulación.
Finalmente, creemos que es necesario actualizar los criterios de clasificación del SAF para incluir manifestaciones de origen inflamatorio y no solo aquellas de origen trombótico. Lastimosamente, en relación con el manejo de las manifestaciones “extra-criterio” del SAF, la evidencia es limitada y se requieren de estudios que aclaren este panorama.
