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Introducción
Existe una amplia diversidad de patógenos transmitidos por vectores (arbovirus) en América Central y del Sur, lo que posiciona estas regiones como críticas para la aparición de enfermedades zoonóticas emergentes y reemergentes1,2. Los arbovirus como el dengue, zika y chikungunya reportan una alta incidencia en todo el continente, además de la circulación de otros virus como el del Nilo Occidental, y algunos pertenecientes a la familia Peribunyaviridae, entre estos el virus Oropouche (OROV), agente etiológico de la fiebre de Oropouche1,2.
El primer caso documentado de fiebre por el OROV fue descrito en el año 1955 en la ciudad de Vega en Oropouche, Trinidad y Tobago, desde entonces se han descrito casos y brotes en comunidades rurales y urbanas de Argentina, Brasil, Colombia, Ecuador, Guayana Francesa, Panamá, Perú, Trinidad y Tobago y Venezuela3,5 Figura 1a. Se estima que la fiebre del OROV ha afectado a más de 500 000 personas, no obstante, existe una considerable subnotificación de casos, esto debido a la limitada disponibilidad de pruebas diagnósticas y las semejanzas en las manifestaciones clínicas con otras enfermedades febriles causadas por otros arbovirus, lo que conduce a un diagnóstico erróneo y una deficiente vigilancia viral3.
Figura propia creada en BioRender.com.
Figura 1 a) Representación de casos y brotes reportados en las regiones de centro y Suramérica en los últimos años. Imagen tomada y modificada de Files et al.4 b) Reporte de casos de fiebre del OROV en 2024. Número de casos confirmados por RT-PCR reportados por la OPS hasta la semana epidemiológica 18 del 2024 en Suramérica. Los territorios en púrpura corresponden a los estados brasileños de Bahía y Piauí en donde se han reportado 47 casos de fiebre del OROV los cuales están bajo investigación para definir el foco probable de infección.
Esta situación en conjunto con el escaso conocimiento y comprensión de los ciclos de transmisión y patogénesis de la enfermedad ha conllevado a que la fiebre del OROV sea una enfermedad desatendida, representando un potencial riesgo para la salud pública, dada la tendencia creciente en el número de casos y propagación geográfica observada en los últimos años1,3. De acuerdo con la Organización Panamericana de la Salud (OPS), en lo que va del año 2024 se han notificado 5193 casos confirmados de OROV en Bolivia, Brasil, Perú y Colombia, este último con 38 casos confirmados en los departamentos de Amazonas, Caquetá y Meta4. Figura 1b.
Estrategia de búsqueda y criterios de selección bibliográfica
Se realizó una búsqueda de literatura en las bases de datos bibliográficas PubMed, Web of Science, SciELO y Scopus con los términos "Oropouche virus", "Oropouche", "Oropuche", "Oropouche fever", "orthobunyavirus Oropouche", "reassortant Oropouche virus". Se revisaron todos los artículos disponibles en inglés y español y se seleccionaron en función de su relevancia e impacto en los temas tratados.
Organización del genoma del OROV
El OROV es un virus esférico y envuelto con un tamaño de 80 a 120 nm de diámetro, perteneciente al orden Bunyavirales, familia Peribunyaviridae, género Orthobunyavirus, serogrupo Simbu1. Se caracteriza por un genoma que consta de tres segmentos de ARN monocatenario de sentido negativo, cada uno de estos designados en función de su tamaño molecular como segmento pequeño (S), segmento mediano (M) y segmento grande (L)3,5,6 Figura 2a.
Figura propia creada en BioRender.com
Figura 2 a) Representación gráfica de la estructura viral del OROV. Es un virus esférico con envoltura lipídica de la cual sobresalen puntas triméricas compuestas por las glicoproteínas Gn y Gc, en su interior posee tres segmentos de ARN genómico cada uno en "panhandle" o mango de sartén. b) Representación gráfica del genoma viral del OROV, el segmento S posee dos marcos de lectura abiertos (ORF: por sus siglas en inglés: Open Reading Frames) sobrepuestos que codifican para la Nucleoproteína (N) y una proteína no estructural (NSs); El segmento M codifica una proteína que al ser modificada postraduccionalmente genera las glicoproteínas Gn y Gc y una proteína no estructural (NSm). Finalmente, el segmento L codifica para la RNA polimerasa dependiente de RNA (RdRp).
El segmento S codifica la proteína estructural (N) y la proteína no estructural (NS). La proteína N interactúa con el ARN viral y forma tres complejos de ribonucleoproteína que modelan la nucleocápside manteniendo la integridad del genoma viral. La proteína NS cumple múltiples funciones en el ciclo de replicación viral y es uno de los principales factores de virulencia del virus, al contrarrestar la respuesta antiviral del huésped favoreciendo su replicación. El segmento M codifica para una poliproteína que se escinde postraduccionalmente en las glicoproteínas virales Gn y Gc y una proteína no estructural (NSm). Las glicoproteínas Gn y Gc forman un complejo de puntas triméricas que sobresale de la envoltura viral que median la entrada, el ensamblaje y liberación del virus desde las células huésped. El segmento L codifica para su propia ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp) que se asocia a los complejos de ribonucleoproteínas3,5,6 Figura 2b. Además, cada segmento genómico se encuentra flanqueado por dos regiones no codificantes (NCR), con aproximadamente 11 nucleótidos altamente conservados y complementarios entre sí, lo que permite la formación de una estructura "panhandle: protrusión elongada" que funciona como promotor tanto para la transcripción como para la replicación de cada segmento, a su vez estas regiones no codificantes son indispensables para la encapsidación del ARN genómico por la proteína N y el empaquetamiento de las partículas virales6,7.
El genoma trisegmentado del OROV aumenta la probabilidad de procesos de recombinación o reordenamiento genético en células coinfectadas con dos orthobunyavirus diferentes, generando viriones con segmentos genómicos mixtos, promoviendo la evolución y heterogeneidad genética, lo que puede resultar en virus con propiedades biológicas alteradas y una mayor transmisión y patogenicidad1,3.
A la fecha se han identificado tres reordenamientos del OROV conocidos como virus de Iquitos (IQTV), virus Madre de Dios (MDDV) y Virus Perdoes (PDEV). Estos contienen los segmentos S y L del OROV y el segmento M de un virus desconocido1. Se ha sugerido que la diversidad genética del segmento mediano puede estar influenciada por la presión selectiva sobre las glicoproteínas Gn y Gc, al ser importantes determinantes antigénicos de la respuesta inmune mediada por anticuerpos1,5. Sin embargo, el número limitado de secuencias genéticas disponibles del OROV dificulta la reconstrucción de su filogenia y la comprensión de la dinámica de evolución del virus.
Ciclo de transmisión del OROV
El OROV es un virus zoonótico transmitido por la picadura de mosquitos infectados, que se mantiene en la naturaleza a través de dos ciclos: uno urbano y otro selvático. Aunque no se han identificado completamente los reservorios del virus en el ciclo selvático, existen pruebas de la presencia de anticuerpos contra el OROV en aves silvestres y mamíferos, incluyendo perezosos, algunos primates no humanos y roedores, lo que sugiere su implicación en el ciclo de transmisión del virus3,8,9. Además, ensayos de aislamiento viral han identificado a los mosquitos hematófagos de las especies Coquillettidia venezuelensis y Aedes serratus como vectores selváticos del virus8.
Se cree que los humanos funcionan como un vínculo entre los dos ciclos virales, permitiendo que el OROV se propague de las zonas selváticas hacia áreas urbanas. Esto ocurre cuando un individuo visita una zona selvática, contrae el virus y luego regresa a un área urbana durante la fase virémica. La información disponible también sugiere que factores como el cambio climático que conduce al incremento de las precipitaciones y el aumento de las temperaturas, la alteración de los hábitats naturales por procesos como deforestación, el aumento de la urbanización y la inmigración humana o animal facilita la propagación del virus, generando brotes urbanos1,8.
En el ciclo urbano, los humanos son los principales huéspedes vertebrados y los mosquitos de la especie Culicoides paraensis se han identificado como el principal vector del OROV. Esto ha sido respaldado por ensayos de laboratorio que demuestran que estos mosquitos pueden transmitir el virus a roedores 6 a 12 días después de alimentarse con sangre de pacientes virémicos10. Además, se ha informado que los mosquitos Culex quinquefasciatus también podrían contribuir a la transmisión del virus. Sin embargo, se requiere realizar más estudios, ya que algunos ensayos han revelado una baja eficiencia de transmisión del virus por parte de esta especie11. Figura 3.
Figura propia creada en BioRender.com
Figura 3 Representación del ciclo de vida del OROV. Los ciclos de vida del OROV aún no están totalmente dilucidados y requieren mayor investigación. En el ciclo selvático el virus se mantiene en circulación usando reservorios como aves silvestres (a) y mamíferos como el oso perezoso de tres dedos (c), mono capuchino de cara blanca (d) y roedores (e), los vectores conocidos son los mosquitos Coquillettidia venezuelensis (f) y Aedes serratus (b). Se atribuye la transmisión hacia el ciclo urbano a diversos factores como los cambios climáticos que favorecen la expansión del área de distribución de los vectores, la deforestación y actividad humana intrusiva (g). En el ciclo urbano los humanos (i, j) actúan como los principales huéspedes amplificadores y se ha encontrado al mosquito Culicoides paraensis (h) como el vector principal.
Presentación clínica y tratamiento de la fiebre del OROV
El OROV provoca síntomas febriles que son difíciles de distinguir de otros patógenos virales comunes presentes de manera endémica en las Américas. El período de incubación de este virus es de 3 a 8 días posterior a la picadura de un mosquito infectado. Después de este tiempo, los individuos infectados desarrollan fiebre que con regularidad se acompaña de dolor de cabeza o dolor retroocular, fotofobia, malestar general, mialgia, artralgia, náuseas y vómito. En menor frecuencia se presentan síntomas como erupción cutánea comúnmente en tronco y brazos, signos hemorrágicos, como sangrado gingival, epistaxis, petequias o presentaciones clínicas graves que implican infección del sistema nervioso central SNC y desarrollo de meningitis aséptica o meningoencefalitis5,8,12.
La enfermedad generalmente se manifiesta en dos etapas, comenzando con una fase aguda que dura de 2 a 4 días en pacientes sin afecciones graves, seguida de una remisión y reaparición de síntomas entre 7 y 10 días después del inicio de la enfermedad1. Durante la enfermedad aguda la viremia alcanza su punto máximo al día 2 de síntomas clínicos y disminuye con el tiempo. Los mecanismos de recurrencia de la enfermedad aún no se han definido y se asocia con síntomas como fiebre, dolor de cabeza, mialgia, astenia, mareos, que ocasionalmente pueden persistir entre 2 a 4 semanas, además, en algunos pacientes puede presentarse meningitis3,5. Figura 4.
Figura propia creada en BioRender.com
Figura 4 Línea temporal de la presentación clínica de la fiebre del OROV. El virus presenta un periodo de incubación de 3 a 8 días tras infectar al huésped. La enfermedad se presenta típicamente en dos fases: (1) Fase aguda: tiene una duración de 2-4 días y se caracteriza por síntomas como fiebre, dolor de cabeza, dolor retroocular, mialgia, artralgia, náuseas y vómito. Con menor frecuencia se presenta erupción cutánea en tronco y brazos, signos hemorrágicos y en casos graves afecciones del sistema nervioso central como meningitis aséptica o meningoencefalitis. (2) Fase de recurrencia: 7 a 10 días después del inicio de la enfermedad, es común una recurrencia de síntomas y en algunos casos desarrollo de meningitis.
En los últimos años, se han investigado múltiples antivirales como la ribavirina, el ácido micofenólico (MPA) y el interferon alfa (IFN-α) para el tratamiento de la fiebre del OROV, sin embargo ninguno ha demostrado actividad eficaz contra el virus13,14,15. Dos investigaciones recientes, divulgadas en 2024, sugieren que la wedelolactona (WDL) y las acridonas podrían ser un tratamiento prometedor contra el OROV, al presentar actividad antiviral significativa, basada en la inhibición de la replicación viral en modelos in vitro11 , 12. De igual forma se han explorado diversas estrategias para el desarrollo de vacunas candidatas contra este virus3. Un reciente ensayo investigó el uso de un virus quimérico de estomatitis vesicular con capacidad de replicación el cual expresaba las glicoproteínas del OROV, la inmunización de ratones con esta quimera generó una respuesta de neutralización contra el OROV y se correlacionó con protección contra la infección, al reducir la carga viral y los signos clínicos17. Además, se han realizado análisis bioinformáticos que han permitido identificar nuevos epítopes candidatos para el diseño de futuras vacunas18.
Patogénesis causada por el OROV
El OROV provoca una infección sistémica que, en casos graves, puede afectar el sistema nervioso central, siendo el virus detectable en el líquido cefalorraquídeo (LCR). Estudios experimentales en modelos animales han contribuido de manera significativa a la comprensión de la patogenia de este virus, demostrando su afinidad por las células del sistema nervioso, hígado y bazo.
En hámsters dorados (Mesocricetus auratus) la inoculación subcutánea con el OROV provocó enfermedad sistémica similar a la observada en humanos. Además, se detectaron títulos elevados del OROV en sangre, hígado y cerebro y la histopatología reveló meningoencefalitis con activación de las microglías y hepatitis con afectación de las células de Kupffer19. En ratones BALB/c neonatales, la infección mediante inoculación subcutánea del virus resultó en el establecimiento de una enfermedad grave, con una marcada acumulación viral en las neuronas del cerebro y la médula espinal, acompañada de activación de células gliales y apoptosis neuronal. Además, se observó hiperplasia esplénica, aunque no se detectaron virus viables en el órgano20. Adicionalmente, en otro ensayo con ratones BALB/c, la infección por el OROV provocó esplenomegalia, inflamación hepática con aumento de transaminasas, detectandose el genoma viral en ambos órganos e incremento de los niveles de especies reactivas de oxígeno. También, se reportó un aumento en los niveles séricos de las citoquinas proinflamatorias factor de necrosis tumoral (TNF-α) e interferon gama. (IFN-y)21.
Por otra parte, se ha reportado la capacidad del OROV de infectar células neuronales humanas ex vivo, evidenciado en ensayos realizados con cultivos de cortes de cerebros humanos adultos. Esta infección desencadenó una respuesta inflamatoria caracterizada por la liberación de la citoquina TNF-α y daño tisular lo que condujo a la disminución de la viabilidad celular22.
El mecanismo preciso mediante el cual el OROV atraviesa la barrera hematoencefálica (BHE) aún no está completamente establecido. Se ha postulado que el virus utiliza un mecanismo tipo "caballo de Troya", al ser transportado por el torrente sanguíneo dentro de fagocitos infectados, pasando desapercibido y evadiendo la respuesta inmune del huésped, hasta llegar a los órganos diana. Además, la acumulación viral dentro de las neuronas sugiere la posibilidad de una ruta neuronal para la invasión cerebral, aunque este mecanismo aún no ha sido confirmado3.
Finalmente, se ha demostrado el papel de la respuesta inmune, específicamente del factor regulador de interferon 5 (IRF-5), en la prevención de la neuroinvasión causada por el OROV.
Estudios in vitro utilizando cultivos de macrófagos y células dendríticas derivadas de médula ósea de ratones deficientes en Irf5 (Irf5 -/-) y ratones knockout, revelaron una mayor susceptibilidad a la infección por el OROV y una reducción en la producción de IFN- α e IFN-ß en comparación con células derivadas de ratones de tipo salvaje. Así mismo, la infección por el OROV en el modelo murino Irf5 -/- resultó en meningoencefalitis y muerte, destacándose también la disminución de la producción de IFN-α e IFN-ß por parte de las células dendríticas23.
Figura propia creada en BioRender.com
Figura 5 Mecanismos de invasión del OROV al SNC. a) Mecanismo caballo de Troya: transporte del OROV dentro de fagocitos infectados que atraviesan la barrera hematoencefálica. b) Propuesta de ruta de infección neuronal para permitir la invasión del SNC.
Tecnologías utilizadas para el diagnóstico de la fiebre del OROV
El diagnóstico clínico de la fiebre del OROV presenta desafíos debido a la naturaleza inespecífica de sus síntomas, que pueden a menudo confundirse con el cuadro clínico provocado por otros arbovirus endémicos en las Américas. Además, los análisis de sangre convencionales generalmente no son concluyentes ni específicos para detectar esta infección.
Actualmente, existen diversas técnicas diagnósticas moleculares y serológicas para detectar el OROV. La detección molecular mediante pruebas de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción reversa (RT-PCR) se realiza durante la fase aguda, cuando la concentración viral en sangre es más alta1. La mayoría de estos ensayos se dirigen al segmento S del virus al ser una región altamente conservada, sin embargo, no permiten distinguir los posibles reordenamientos que puedan ocurrir entre OROV (Orthobunyavirus) relacionados. Para lograr una tipificación precisa, se han desarrollado métodos de RT-PCR anidados dirigidos al segmento M1,5,8. Adicionalmente, la tecnología de secuenciación de próxima generación (NGS) se ha propuesto como una herramienta útil para la identificación precisa y detección viral en fase aguda, principalmente en aquellas muestras que puedan contener secuencias genómicas divergentes o previamente desconocidas que limitan la eficacia de los ensayos de RT-PCR para la detección del ARN viral8.
Los métodos diagnósticos serológicos pueden detectar anticuerpos IgM e IgG específicos del OROV en muestras de suero, plasma y LCR, los cuales se producen entre la primera y segunda semana después del inicio de la enfermedad1,5. Las metodologías disponibles incluyen inmunoensayos enzimáticos, pruebas de neutralización, pruebas de fijación de complemento (CFT), pruebas de inmunofluorescencia y pruebas de inhibición de hemaglutinación (HI)1,5. No obstante, la disponibilidad de inmunoensayos comerciales robustos para la detección del OROV es limitada.
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Figura 6 Métodos diagnósticos de la fiebre del OROV. Durante la fase aguda de la enfermedad, caracterizada por alta viremia, el OROV puede detectarse mediante técnicas moleculares como RT-PCR y secuenciación de nueva generación (NGS). Las pruebas serológicas para la detección de anticuerpos IgM o IgG contra el virus se realizan típicamente 1 a 2 semanas después del inicio de la enfermedad.
Según las directrices de la Organización Panamericana de Salud, para la detección y seguimiento de la fiebre de Oropouche se recomienda utilizar la técnica de RT-PCR en muestras colectadas en fase aguda, que cumplan con una definición de caso sospechoso de dengue, pero que resulten negativas para la detección molecular del virus.
Conclusiones
En los últimos 70 años, se ha producido un notable aumento de la incidencia y la propagación geográfica de las infecciones causadas por el OROV, lo que pone de manifiesto una creciente preocupación de Salud Pública. El genoma del OROV es trisegmentado, lo que permite el reordenamiento o recombinación con otros virus relacionados de la misma familia. Actualmente, se conocen tres reordenamientos del OROV, entre los cuales los virus Madre de Dios e Iquitos han sido asociados con enfermedades en humanos.
La infección por el OROV se transmite a través de la picadura de varias especies de mosquitos y se ha detectado una amplia gama de huéspedes vertebrados con un gran potencial para generar una emergencia generalizada en el continente. Sin embargo el ciclo de transmisión del virus es poco conocido y necesita una amplia investigación para entender mejor los riesgos de propagación de la infección.
El OROV causa síntomas febriles indistinguibles de patógenos comunes endémicos de las Américas como el Dengue. Ocasionalmente, la infección por el OROV puede provocar enfermedad grave, como la meningoencefalitis. Debido a los síntomas inespecíficos generados por la infección viral, el diagnóstico de laboratorio es crucial, se han desarrollado varias pruebas moleculares y serológicas, pero todavía no se disponen de pruebas comerciales confiables.
A pesar de la enorme amenaza que supone el OROV para la salud pública del continente americano, todavía existen vacíos en la comprensión de la epidemiología, ecología, genómica viral y patogénesis de este arbovirus. Resolver estas deficiencias en el conocimiento es crucial para desarrollar estrategias de salud pública eficaces para mitigar los efectos negativos causados por el OROV, mediante el desarrollo de vacunas profilácticas y tratamientos antirretrovirales efectivos contra este arbovirus, entre otros.
