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Introducción
La sepsis es un estado clínico que cursa con eventos fisiopatológicos que inician previamente con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica 1 y que puede culminar con el síndrome de disfunción multiorgánica y la muerte 2, dependiendo de los factores asociados a la naturaleza del patógeno -virus, bacterias u hongos- 3 y sus componentes -glucocáliz, adhesinas 4, patrones moleculares asociados a patógenos- 5, así como de la inmunidad del huésped, cuyo agotamiento de las células de la inmunidad innata y adquirida mediante apoptosis provoca inmunosupresión 6.
La sepsis genera una secuencia de complicaciones atribuidas a la respuesta y reclutamiento excesivo y desorganizado de los leucocitos por defectos del reconocimiento de patrones moleculares asociados a daños 7, con la consiguiente inmunosupresión y apoptosis leucocitaria 8. Ello causa disfunción orgánica múltiple 9, al afectarse la permeabilidad pulmonar y producirse isquemia renal, isquemia hepática y neurotoxicidad 10; además, se elevan las citocinas proinflamatorias con efectos procoagulantes 11 que dañan el endotelio con la formación de coágulos sanguíneos y empeoran el pronóstico 12. La hipotensión es el resultado final de múltiples procesos que incluyen la alta liberación endotelial de vasodilatadores y la baja de los vasoconstrictores 13. Mundialmente, al año ocurren alrededor de dieciocho millones de casos nuevos de sepsis 14.
El riesgo de muerte es variable: oscila entre el 10 % y el 80 % 15, dependiendo de la presencia de sepsis, sepsis severa o choque séptico; tipo de enfermedad; edad 16, y manejo terapéutico en los servicios de cuidados intensivos 17. Para determinar la mortalidad a corto y largo plazos se usan parámetros como las concentraciones de lactato 18, así como la puntuación SOFA y el sistema APACHE II, el cual, basado en parámetros clínicos, hemodinámicos y bioquímicos, evalúa la gravedad y riesgo de muerte en adultos ingresados a cuidados intensivos las primeras 24 horas posingreso 19.
Asimismo, aun cuando se han utilizado algoritmos de inteligencia computacional complejos, como máquinas de vectores de soporte, potenciación de gradiente y clasificadores bayesianos para abordar modelos predictivos de mortalidad por sepsis según sexo, edad, días hospitalizados y episodios de sepsis 20, hasta donde se tiene conocimiento, no existen estudios que clasifiquen preventivamente y predigan la mortalidad por sepsis según estos factores, utilizando un modelo de análisis de árbol de decisión mediante interacción automática de chi cuadrado (x2), el cual es más accesible y rápido de usar que algoritmos de inteligencia computacional más complejos, sobre todo porque en los últimos años, los análisis de conjuntos de datos basados en registros e historias clínicas de gran volumen por medio de aprendizaje automático han progresado mostrando predicciones próximas a los diagnósticos clínicos 21.
Además, si bien los grupos más vulnerables son los muy jóvenes y adultos mayores 22, es necesario profundizar en los factores de mortalidad con un análisis que divida y clasifique a la población afectada según grupos etarios por medio de elementos estadísticos de relativamente fácil acceso en los servicios de hospitalización y cuidados intensivos. Por ello, el objetivo de esta investigación fue desarrollar un modelo predictivo basado en árboles de decisión para analizar y clasificar grupos vulnerables a fallecer por sepsis de acuerdo con el grupo etario. Ello permitirá conocer el perfil de mortalidad en una población determinada y será aplicable de forma sencilla con datos de rápida disponibilidad, como medio de análisis epidemiológico para unidades de cuidados intensivos de diferentes países.
Material y métodos
Diseño y población de estudio
Este fue un estudio analítico y transversal, proveniente de un conjunto de datos de un artículo de acceso abierto, realizado por Knoop et al. 23, titulado "Epidemiology and impact on all-cause mortality of sepsis in Norwegian hospitals: a national retrospective study" ("Epidemiología e impacto en la mortalidad por todas las causas de la sepsis en hospitales noruegos: un estudio retrospectivo nacional"). Fue publicado, junto a la base de datos, en la revista PLoS ONE, en 2017, y bajo licencia Creative Commons 4.0 24. El estudio tuvo un total de 110 204 ingresos a emergencias diagnosticados por síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, sepsis y choque séptico, de los cuales se utilizaron 102 389 casos, al descartar a menores de 18 años. Debido a que se consideró el total de participantes aptos, no se requirió calcular la muestra ni aleatorizarla.
Variables y mediciones
La variable dependiente desenlace hospitalario se dividió en muerto y vivo. Las variables independientes fueron: sexo (hombre o mujer); edad (como variable numérica); grupo etario, dividido en adulto joven (de 18 a 39 años), adulto intermedio (de 40 a 59 años) y adulto mayor (a partir de 60 años); estancia hospitalaria (número de días que el paciente actualmente con sepsis lleva hospitalizado), y número de episodios de sepsis (número de ingresos por sepsis previos tuvo el paciente).
Análisis estadístico
Se usaron tablas para determinar estadística bivariada descriptiva, frecuencias absolutas y relativas. Se utilizó el aprendizaje supervisado de redes neuronales con árboles de decisiones mediante detección automática de interacciones de x2 (CHATO), el cual es un algoritmo rápido de árbol estadístico y multidireccional que produce segmentos y perfiles sobre el resultado obtenido. Consigue la detección automática de interacciones entre variables por medio de x2 (25. En cada paso, CHATO elige la variable predictora independiente que posee la interacción más fuerte con la variable dependiente 26. En el árbol de decisiones se eligen los nodos principales según el mayor valor de descendiendo por cada nodo hasta el nodo terminal, para obtener las variables que poseen la mayor interacción con la variable dependiente.
Se prefirió el uso de árboles de decisión, en lugar de modelos de análisis multivariado de regresión, debido a que permite una representación gráfica de reglas de decisión y a que combina variables categóricas o continuas mediante la lógica "si-entonces" para dar resultados binarios dividiendo las variables independientes en subconjuntos excluyentes. Además, a diferencia de los modelos de regresión tradicionales, CHATO muestra interacciones multinivel, con predictores según orden de prioridad. Ello complementa y respalda decisiones clínicas 25. El análisis y procesamiento, incluyendo el uso de métodos de aprendizaje automático, se realizó por medio del programa SPSS Statistics 25TM (27.
Consideraciones éticas
La base de datos fue puesta a disposición por sus autores junto al artículo en una revista científica en línea (PLoS ONE), que publica datos bajo licencia de dominio público, de uso gratuito y que no admite la publicación de datos confidenciales 28.
Resultados
Según grupo etario, el mayor número de casos correspondió a adultos mayores (70.87 %). Según sexo, fue en hombres (52.77 %). La mayoría de pacientes tuvo un solo ingreso por sepsis (76.49 %), y el porcentaje de muertes fue del 7.86 % (tabla 1).
Tabla 1 Estadísticas descriptivas de frecuencia según grupo etario, sexo, episodios de sepsis y desenlaces en adultos con sepsis
| Grupo etario (años) | Frecuencia | % |
|---|---|---|
| 18 a 39 | 11 016 | 10.76 |
| 40 a 59 | 18 812 | 18.37 |
| 60 y más | 72 561 | 70.87 |
| Sexo | Frecuencia | % |
| Mujer | 48 355 | 47.23 |
| Hombre | 54 034 | 52.77 |
| Episodios de sepsis | Frecuencia | % |
| 1 | 78 317 | 76.49 |
| 2 | 15 866 | 15.50 |
| 3 | 5118 | 4.99 |
| 4 | 2054 | 2.01 |
| 5 | 1034 | 1.01 |
| Desenlace | Frecuencia | % |
| Muerto | 8051 | 7.86 |
| Vivo | 94338 | 92.14 |
| Total | 102 389 | 100 |
En adultos jóvenes (de 18 a 39 años), se encontró que las variables significativas para incluirse en el modelo fueron: número de días hospitalizado, número de episodios de sepsis y sexo. El modelo clasificó de forma correcta el 98.30 % de casos de desenlaces finales del cuadro séptico. Se generó un árbol con una profundidad de 3, con un total de 10 nodos, de los cuales 6 son nodos terminales. Así, se halló que los nodos que mejor predijeron la mortalidad fueron el de la secuencia 4-1 (3 episodios de sepsis y 14 días o menos de hospitalización), la secuencia 6-2 (hombres hospitalizados más de 14 días) (figura 1).
Figura 1 Árbol de clasificación mediante detector de interacciones automáticas de x2 para mortalidad en adultos jóvenes
En adultos intermedios (de 40 a 59 años), se encontró que las variables significativas para incluirse en el modelo fueron: el número de días hospitalizado, edad (variable numérica), número de episodios de sepsis y sexo. El modelo clasificó de forma correcta el 96.90 % de casos de desenlaces finales del cuadro séptico. Se generó un árbol con una profundidad de 3, con un total de 21 nodos, de los cuales 15 son nodos terminales. Así, los nodos que mejor predijeron la mortalidad fueron los de la secuencia 10-1 (pacientes mayores de 49 años con hasta 1 día de hospitalización), 13-3 (4 episodios de sepsis y entre 4 y 6 días hospitalizados), 16-4 (58 años y hospitalizado entre 6 y 8 días), el nodo 7 (hospitalizado más de 21 días) y la secuencia 18-6 (mayor de 53 años y hospitalizados entre 12 a 21 días) (figura 2).
Figura 2 Árbol de clasificación mediante detector de interacciones automáticas de x2 para mortalidad en adultos intermedios
En adultos mayores (de 60 años a más), se encontró que las variables significativas para incluirse en el modelo fueron: el número de días hospitalizado, edad (variable numérica), y sexo. El modelo clasificó de forma correcta el 89.80 % de casos de desenlaces finales del cuadro séptico. Se generó un árbol con una profundidad de 3, con un total de 52 nodos, de los cuales 35 son nodos terminales. Se encontró que los nodos que mejor predijeron la mortalidad fueron los de la secuencia: ramas terminales 9, 10, 11 y 12, que se enlazan con el nodo 1 (desde los 70 años y hospitalizados hasta 2 días), siendo más alto el nodo 12 que corresponde a más de 89 años. Los nodos 34 y 35 están enlazados al nodo 17 y al nodo 2 (hombres y mujeres mayores de 89 años, hospitalizados entre 2 y 3 días), la secuencia 44-25-4 (hombres entre 80 a 86 años, hospitalizados entre 7 y 10 días), los nodos 46 y 47 unidos a la secuencia 25-4 (hombres y mujeres mayores de 86 años, hospitalizados entre 7 y 10 días), los nodos 48 y 49 unidos a la secuencia 29-5 (hombres y mujeres mayores de 77 años, hospitalizados entre 10 y 20 días); los nodos 50 y 51 unidos a la secuencia de nodos 30-6 (hombres y mujeres de edad menor o igual a 74 años, hospitalizados más de 20 días) (figura 3).
Figura 3 Árbol de clasificación mediante detector de interacciones automáticas de x2 para mortalidad en adultos mayores
Se observó que en el grupo de edad de 18 a 59 años, el 9.40 % falleció tras el tercer episodio de sepsis; el 4 °%, en el cuarto episodio, y el 0.90 °%, en el quinto. Entre tanto, en adultos de 60 años y más, el 4.60 % falleció en el tercer episodio de sepsis; el 1.80 °%, en el cuarto, y el 0.80 °%, en el quinto. Asimismo, los porcentajes de pacientes vivos desde el segundo ingreso por sepsis fue mayor en adultos mayores (desde los 60 años) (tabla 2).
Tabla 2 Porcentaje de reingresos por episodios de sepsis en vivos y fallecidos por grupo etario
| Grupo etario | Desenlace | Número de episodios de sepsis | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| 18-59 años | Muerto | 443 | 130 | 63 | 27 | 6 |
| (n = 669) | (66.20 %) | (19.40 %) | (9.40 %) | (4 %) | (0.90 %) | |
| p = 0.006 | Vivo | 23 247 | 3824 | 1260 | 527 | 301 |
| (n = 29 159) | (79.70 %) | (13.10 %) | (4.30 %) | (1.80 %) | (1 %) | |
| 60 y más | Muerto | 5586 | 1263 | 341 | 131 | 61 |
| (n = 7382) | (75.70 %) | (17.10 %) | (4.60 %) | (1.80 %) | (0.80 %) | |
| p < 0.001 | Vivo | 49 041 | 10 649 | 3454 | 1369 | 666 |
| (65 179) | (75.20 %) | (16.30 %) | (5.30 %) | (2.10 %) | (1 %) | |
Discusión
Hasta donde se sabe, este es probablemente de los primeros informes en los que se utilizan árboles de decisión CHAID para establecer las características y clasificación de pacientes según variables como sexo, edad, estancia hospitalaria y número de episodios sépticos para determinar qué grupos son más susceptibles de fallecer según grupo etario. Se observó que la edad no fue una variable incluida en adultos jóvenes, pero sí en adultos intermedios y mayores. Asimismo, en los grupos adulto joven y adulto intermedio, el árbol de decisiones incluyó como variable predictiva el número de episodios de sepsis; mientras que en adultos mayores estuvo ausente, a pesar de que estudios previos consideran que la edad avanzada es un factor que está relacionado con un mayor número de reingresos hospitalarios por sepsis 29. En estos casos, los pacientes más jóvenes suelen tener un menor número de reingresos. Asimismo, en adultos mayores, el árbol de decisiones atribuyó una alta cantidad de nodos predictores de mortalidad a la edad; en tanto que en adultos del grupo joven e intermedio esta variable fue menos extendida.
La importancia de los reingresos por episodios de sepsis en la mortalidad en jóvenes puede atribuirse a que, independientemente de la patología primaria desencadenante, la sepsis ocasiona alteraciones inmunológicas y hemodinámicas para las que no habrían adaptaciones adecuadas u oportunas; mientras que, en adultos mayores, existen adaptaciones hemodinámicas (como con la hipertensión) e inmunológicas (como una menor fiebre debido a la menor liberación de citocinas), que con el tiempo han venido afrontando 30,31.
También se ha atribuido a que, tras el primer ingreso por sepsis, muchos adultos mayores son sometidos a intervenciones en estilos de vida y nutrición saludables 32. Otro factor para tener en cuenta y que sería objeto de estudio son las comparaciones de las respuestas al deterioro neurológico y cognitivo a largo plazo de la sepsis entre adultos jóvenes, intermedios y mayores, considerando que la disfunción cognitiva aguda está presente en hasta un 70 °% de casos, y las secuelas a mediano largo plazo, en hasta un 50 °% de casos 33. Asimismo, es posible discutir e investigar acerca de factores socioeconómicos y sus repercusiones emocionales, familiares, e incluso la prolongación del margen de tiempo de reingreso a la unidad de cuidados intensivos, ya que el ingreso y reingreso a esta es muy caro, debido a los costos de estadía en el hospital, medicinas, exámenes, equipo de soporte vital y personal de salud, impuestos, entre otros. Este es un aspecto casi universal en los sistemas de salud de la mayor parte de los países 34, pues hay mayor probabilidad que los adultos mayores los cubran, dada cierta estabilidad laboral y el contar con seguro médico; mientras que en adultos jóvenes e intermedios estas opciones estarían más limitadas.
Estos factores implicarían que la mayor mortalidad en adultos mayores se asocia con que el patógeno invasor superó las barreras adaptativas y hubo cierta tolerancia al reingreso posterior por el cuadro séptico; entre tanto en adultos jóvenes e intermedios, el reingreso se relaciona con mortalidad, debido a una menor adaptación fisiológica posterior al primer evento de sepsis, así como a probables causas socioeconómicas. Esta observación, basada en el árbol de decisiones, se trató de evaluar con la tabla 2, donde el total de porcentaje de fallecidos según el número de reingresos por episodios de sepsis de 3, 4 y 5 veces fue mayor en adultos de 18 a 59 años, y el porcentaje de pacientes que sobrevivieron fue mayor en adultos mayores (a partir de 60 años), en tanto que el porcentaje de fallecidos tras un único episodio de sepsis fue mayor en adultos mayores.
Sin embargo, dada la compleja naturaleza de la sepsis, que incluye factores propios del huésped, así como del patógeno invasor, se requiere una aproximación más profunda de las causas de estas diferencias, cuyo estudio excede los objetivos de esta investigación y requiere un análisis que incluya aspectos clínicos, fisiopatológicos y socioeconómicos.
Las limitaciones de esta investigación se relacionan con el objetivo planteado: debido a que se clasificó el desenlace hospitalario de la sepsis mediante una pequeña cantidad de variables como edad, días hospitalizado, sexo y número de episodios sépticos, no se pudo profundizar en los resultados obtenidos, los cuales requerirían análisis bioquímicos, hemodinámicos y clínicos más exhaustivos. Asimismo, debido a que el estudio proviene de una base de datos secundaria, es probable que existan sesgos de información.
Conclusión
Mediante árboles de clasificación por detección automática de interacciones por x2, se determinó que la edad, el sexo, el número de episodios de sepsis y el tiempo de estancia hospitalaria predicen la mortalidad por sepsis según el grupo etario. Asimismo, el número de episodios de sepsis es un factor que influye en la mortalidad de adultos de 18 a 59 años, pero no en adultos mayores; mientras que la edad lo es en adultos intermedios y mayores. Se requiere profundizar en las razones de estos resultados, que estarían vinculados, además de la fisiopatología de la enfermedad y del agente agresor subyacente, con factores socioeconómicos y familiares.
Asimismo, los métodos de aprendizaje automático de árboles de decisiones son accesibles y prometedores para hallar relaciones, características y clasificaciones rápidas de pacientes afectados por sepsis, usando indicadores accesibles como la edad, el sexo, los días de hospitalización y los episodios de sepsis, porque generan modelos predictivos capaces de complementar el perfil clínico y epidemiológico de la población afectada. Se recomienda, entonces, reproducir este método de aprendizaje supervisado en poblaciones de servicios de cuidados intensivos en centros hospitalarios de otros países y regiones con acceso a todos los datos necesarios, para fines clínicos y de investigación, con la posibilidad de extender e incrementar la complejidad del árbol de decisiones, con la inclusión de elementos pronósticos de escalas halladas en la historia clínica, como la escala APACHE II, SOFA, entre otros.
