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Vitae

Print version ISSN 0121-4004

Abstract

AHUMEDO, Maicol; VELASQUEZ, Margarita  and  REYES, Ricardo Vivas. CRIBADO VIRTUAL: IDENTIFICACIÓN DE POSIBLES COMPUESTOS CON ACTIVIDAD MODULADORA DEL QUORUM SENSING EN Pseudomonas aeruginosa. Vitae [online]. 2017, vol.24, n.2, pp.89-101. ISSN 0121-4004.  http://dx.doi.org/10.17533/udea.vitae.v24n2a02.

Antecedentes:

Quorum sensing (QS) es un mecanismo dependiente de la densidad celular que le permite a las bacterias regular la expresión de genes específicos en respuesta a cambios en su densidad poblacional, controlando de esta manera sus actividades, con el fin de producir una respuesta como una unidad multicelular. Estas repuestas incluyen, producción de factores de virulencia, formación de biopelículas, bioluminiscencia, esporulación, entre otros comportamientos.

Objetivos:

Obtener modelos farmacofóricos capaces de filtrar e identificar moléculas con posible actividad agonista del QS y buscar posibles candidatos basados en cálculos de docking molecular.

Métodos:

La estructura del receptor LasR fue obtenida del Protein Data Bank (PDB). El programa utilizando para el acoplamiento fue AutoDock 4.2. Las estructuras de los cuatro compuestos identificados como líderes en el estudio realizado por Muh et al, (2006), fueron utilizadas con el fin de diseñar modelos farmacofóricos capaces de identificar molécu-las con posible actividad agonista del QS. La estructura 3D del ligando TP-1 fue extraída del complejo co-cristalizado identificado con el código PDB 3IX3. Las geometrías de los ligandos obtenidos como resultado de la búsqueda farmacofórica fueron optimizadas usando el método semiempírico PM3, para posteriormente realizar los cálculos de docking molecular.

Resultados:

Se diseñaron dos modelos farmacofóricos, el primero se creó utilizando el compuesto más activo identificado como TP-1, resaltando las características químicas más importantes para el reconocimiento molecular. El segundo modelo se basó en el alineamiento de tres de los ligandos más activos (TP-1, TP-3 y TP-4). Estos modelos se utilizaron como filtro en un cribado sobre una base de datos de conformaciones de varios compuestos con posible actividad agonista del circuito principal de QS presente en Pseudomonas aeruginosa. El modelo farmacofórico basado en el alineamiento de los compuestos más activos se utilizó para seleccionar o identificar los compuestos que presentaban características estructurales y químicas importantes para ser considerados posibles hits. Con este modelo se identificaron 22 compuestos. A estos 22 compuestos se les realizo una serie de cálculos de docking molecular. Los resultados del docking sirvieron para identificar las interacciones haciendo un análisis SAR (structure-activity relationship) y fueron usados como soporte para entender como compuestos distintos químicamente se pueden acoplar selectivamente al receptor LasR y apoyo para evaluar la posibilidad de rutas de síntesis, teniendo en cuenta la similitud estructural que presentan estos compuestos con el núcleo base 2-(benzamidometil) fenil benzoato, generando una alternativa para encontrar nuevos compuestos con actividad agonista del QS. Estas dos estrategias fueron usadas para seleccionar una lista de posibles moduldores del QS e identificar un nuevo farmacofóro.

Conclusiones:

Los dos modelos farmacofóricos diseñados en este estudio, el número 2 (modelo basado en la alineación de los compuestos más activos) mostró mayor habilidad para seleccionar o identificar compuestos que tenían las características estructurales y químicas importantes para ser considerados como posibles fármacos. Con este modelo, se identificaron 22 compuestos, los cuales fueron posteriormente sometidos a cálculos de acoplamiento. En general, el protocolo de acoplamiento utilizado fue el adecuado, ya que se validó la conformación del ligando co-cristalizado

Keywords : Quorum sensing; cribado virtual; Pseudomonas aeruginosa; acople molecular.

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