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La hipertensión arterial es una enfermedad crónica prevenible en la mayoría de los casos, con un elevado riesgo cardiovascular como consecuencia. Las manifestaciones a largo plazo de la hipertensión arterial son infarto agudo de miocardio, accidentes cerebrovasculares, falla cardiaca o falla renal [1].
En la encuesta National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) realizada en los Estados Unidos entre los años 2005 y 2008, se evidenció que entre un 29 % y un 31 % de la población presentaba hipertensión arterial. En cuanto a nuestra población, la encuesta nacional de salud realizada en 2007 muestra que el 22,8 % de la población adulta colombiana es hipertensa [2]. La hipertensión arterial es responsable del 31 % de las muertes a nivel mundial (9 millones de muertes al año), ocupando el primer puesto en morbimortalidad [3].
Uno de los grupos farmacológicos ampliamente usados para el manejo de la hipertensión arterial son los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ArAII), de los cuales el principal representante es losartán potásico. El mecanismo de acción de este medicamento se lleva a cabo a través del bloqueo del eje renina-angiotensina-aldosterona, específicamente al antagonizar al receptor de angiotensina II. Tiene evidencia de reducción del riesgo de accidente cerebro vascular, infarto agudo de miocardio y mortalidad cardiovascular.
La dosis usual de inicio, recomendada para losartán potásico es 50 mg, una vez al día; esta dosis se puede incrementar hasta 100 mg/día. Se debe tener precaución en los pacientes que usen adicionalmente diuréticos, por el riesgo de hipotensión. Así mismo, existe riesgo de hiperkalemia, por lo cual se debe medir el potasio periódicamente. Los pacientes con falla cardiaca severa o enfermedad renal crónica presentan riesgo de falla renal aguda, por lo cual también se debe monitorizar la función renal [4].
Este estudio caracterizó una población de 5 millones de usuarios afiliados a una EPS del régimen contributivo en Colombia, quienes tuvieron prescripción de losartán a dosis mayores a las máximas diarias recomendadas; así como identificar el resultado de la visualización de la alerta de dosis máxima de este medicamento al momento de la prescripción, en la reducción de la dosis de éste.
METODOLOGÍA
La fuente de información fue la base de datos de prescripción y transcripción de un PBM (Pharmacy Benefit Management por sus siglas en inglés), que posee información de pacientes afiliados al Sistema General de Seguridad Social en Colombia.
El periodo del estudio estuvo comprendido, entre el 01 de septiembre del 2015 y el 30 de abril del 2016, incluyendo 3860 pacientes que fueron prescritos con dosis de losarán potásico mayores a 100 mg/día. Se excluyeron pacientes gestantes y menores de edad por los cambios fisiológicos que alteran la farmacocinética y farmacodinamia del medicamento.
Para optimizar el tamaño de la población y maximizar la significancia de la muestra se realizó un muestreo de 300 pacientes. Se optó por un muestreo aleatorio proporcional al tamaño de las 13 regionales en el software SAS Enterprise Guide versión 7.13. El muestreo de 300 pacientes se realizó por el método de Brewer con el objetivo de garantizar la aleatorización de los pacientes seleccionados en la muestra, con un límite de tolerancia del error del 6,8 %.
En enero de 2016, se implementó una alerta clínica de tipo restrictivo en el software de prescripción en línea a nivel nacional, tomando 100 mg/día como dosis tope de losartán potásico, la cual se evidenciaba en la pantalla del computador del médico, al momento de realizar la formulación. Se evaluó el comportamiento de órdenes médicas, como indicador de impacto de la alerta, y de cifras tensionales.
Para el análisis de la información se consideraron la ciudad de procedencia, departamento de procedencia, edad, sexo, regional, dosis diaria en miligramos de losartán potásico, prescripción concomitante de otros antihipertensivos: agonistas alfa 2, alfa 1 bloqueantes, beta bloqueadores, calcio-antagonistas, diuréticos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de renina, vasodilatadores directos y otros; así como también niveles de creatinina, potasio, sodio nitrógeno ureico en sangre y la presión arterial.
Se realizó seguimiento a los casos de estudio, revisando datos clínicos, como la presión arterial, y paraclínicos (que incluyeron creatinina, sodio, potasio, etc.) en fechas posteriores a la primera prescripción de losartán potásico a dosis superiores a 100 mg/día.
El análisis de la información recolectada fue efectuado en el software SAS enterprise guide versión 7.13 (SAS institute, USA) para Windows. Se extrajo la muestra, optimizada mediante muestreo aleatorio. Para efecto del estudio se realizó un análisis descriptivo multivariado, utilizando medidas de tendencia central, dispersión, frecuencias y proporciones. Posterior a esto, en los casos en los que se ajustó la dosis del medicamento, se realizaron pruebas estadísticas de Bonferroni y de Tukey, con el fin de establecer el efecto de esta reducción en la dosis, de las cuales se obtuvieron los resultados analíticos comparando el grupo de personas con reducción respecto al total de la muestra en estudio.
RESULTADOS
Se seleccionaron 300 casos. El rango de edad se encontró entre 34 y 93 años, con una mediana 65.2 años; 207 casos (69 %) correspondían a mujeres y 93 (31 %) hombres (ver tabla 1 y figura 1).
Figura 1 Pacientes con dosis de losartán mayor a la máxima diaria por cada mil pacientes tratados, según regional. Fuente: elaboración propia de los autores.
Tabla 1 Población total del estudio vs pacientes con reducción de la dosis de losartán
Fuente: elaboración propia de los autores
Se evidenció reducción en la dosis de losartán potásico en 70 casos (23,3 %); distribuidos en 64 casos con dosis iniciales de 200 mg, seguido de aquellos con dosis iniciales de 150 mg (6 casos).
Se tuvo en cuenta 4 registros de presión arterial en el estudio: 224 casos (74,6 %) contaban con presión arterial de inicio para la prescripción de losartán potásico superando las dosis máximas. Un total de 182 casos (60,6 %) presentaban valores de presión arterial por fuera del objetivo terapéutico > 140/90 mmHg; 53 casos (17,6 %) no tuvieron registro de presión arterial en la primera consulta y 136 de ellos (45,3 %) sí contaron con el seguimiento de este parámetro a nivel ambulatorio (ver Tabla 2)
Tabla 2 Comparaciones múltiples - P valores de diferencia de medias de presión arterial (PA) para pacientes con reducción de dosis de losartán
*Comparación realizada con significancia de 0,05.
Fuente: elaboración propia de los autores.
En los dos controles ambulatorios posteriores, 49 casos (16 %) contaban con microal-buminuria, 61 casos (20 %) con uroanálisis, 123 casos (41 %) con creatinina sérica, 70 casos (23 %) con potasio sérico y 19 (6 %) con nitrógeno ureico. Del total de la muestra 76 casos (25,3 %) no contaban con ningún paraclínico. En los reportes de uroanálisis se encontraron 83 casos (27,6 %) sin hallazgos patológicos, 4 casos con proteinuria (1,33 %), 1 caso con hematuria y 1 caso con cristaluria y glucosuria (0.67% respectivamente).
Respecto a la prescripción de terapia concomitante de losartán potásico con otros anti-hipertensivos, se encontró que 121 casos (40,3 %) usaban hidroclorotiazida, 102 casos (34 %) amlodipino, 66 casos (21 %) metoprolol, 42 casos (14 %) furosemida, 27 casos (9 %) nifedipino, 17 casos (5,6 %) prazosina, 10 casos (3,3 %) clonidina y 9 casos (3 %) carvedilol. En los pacientes que usaban monoterapia con losartán potásico se encontraron 55 casos equivalente al 18,3 %, 104 casos usaban 2 antihipertensivos (34,6 %), 110 casos terapia triple (36,6 %), 29 casos en manejo con 4 medicamentos (9,6 %) y 2 casos (0,6 %) con 5 antihipertensivos.
Se identificaron adicionalmente comorbilidades relacionadas encontrando que 54 pacientes presentaban diabetes mellitus, 7 enfermedad cardiaca no especificada y 3 enfermedad renal crónica sin especificar estadio.
Se analizaron otros problemas de seguridad relacionados con la prescripción de losartán potásico encontrando 2767 alertas en 300 casos de las cuales, 28 recibieron manejo conjunto losartán potásico con antinflamtorios no esteroideos, 7 espironolactona con losartán potásico y 2 losartán potásico con enalapril, estas últimas relacionadas con mayor probabilidad de causar complicaciones (hipotensión severa e hiperkalemia) en los pacientes.
DISCUSIÓN
En el presente estudio pueden presentarse sesgos de información, debido a falta de registro de algunos datos por parte de los prescriptores, así como a las dificultades en conectividad del sistema de registro en algún momento. No fue posible incluir la totalidad de la población para realizar el estudio para facilitar el proceso de análisis de la información; sin embargo, se realizó un muestreo con rigurosidad estadística, según lo descrito en la metodología.
En la guía de la Joint National Committee 8 (JNC 8)5 publicada en el año 2014 se establecen las recomendaciones para el control y manejo de la hipertensión arterial donde se sugiere un arsenal de medicamentos, dentro de los cuales se encuentran los ARA II. Las metas de presión arterial dependen de la edad del paciente, siendo una presión arterial <140/90 mmHg para la población general y <150/90 mmHg en mayores de 60 años. Se plantean 3 recomendaciones de manejo: 1. Monoterapia llevada hasta la dosis máxima; 2. Adicionar un segundo medicamento antes de llevar a una dosis máxima. 3. Terapia con 2 antihipertensivos de clase diferente. Lo anterior según criterio médico.
La ficha técnica del losartán potásico para el manejo de la hipertensión arterial, plantea una dosis máxima de 100 mg/día6, con un esquema que puede ser dividido en 1 o 2 dosis. A la fecha no se conocen estudios en donde se evalúe las consecuencias de la prescripción de losartán potásico a dosis superiores a las recomendadas en pacientes con esta patología.
El estudio HEEAL [7], es un ensayo doble ciego donde se evaluaron las dosis superiores (150 mg/día) versus las dosis bajas de losartán potásico en pacientes con falla cardiaca e intolerancia a los IECA, en una población estadounidense, encontrando un efecto benéfico en el grupo que recibió dosis de 150 mg/día comparado con el que recibió 50 mg/día respecto a la disminución de muerte y admisiones por insuficiencia cardíaca. Se observaron mayores efectos adversos tales como hipotensión, hiperkalemia y deterioro de función renal en el grupo de 150 mg/día, sin embargo, estos efectos en pocas ocasiones condicionaron la interrupción del tratamiento. El estudio se basó únicamente en analizar el efecto en pacientes con falla cardiaca por lo cual no es posible extrapolar sus resultados al manejo de la hipertensión arterial.
En el presente estudio, a través de los datos obtenidos se encontró que se usaron dosis superiores a las recomendadas sin tener en cuenta la medicina basada en la evidencia, no se siguen las pautas establecidas y adicionalmente no se realizó el seguimiento adecuado de los casos, debido a que un 25,3 % se encontraba sin paraclínicos. En el 53 % de la muestra no se realizó seguimiento de función renal y en un 77% no hubo registro de potasio sérico, por lo que no fue posible realizar una estimación de efectos adversos ocasionados por los ARA II como la hiperkalemia y la disminución en la tasa de filtración glomerular en dosis tanto terapéuticas como superiores a esta. Adicionalmente, en el 60,2 % de los casos se encontraron tensiones arteriales controladas en el momento en que se realizó la prescripción de la dosis mayor a 100 mg/día y en un 17,6 % de la muestra, no se contaba con registro de presión arterial inicial; evidenciando una falta de correlación entre la base de reportes clínicos y la prescripción médica. La mediana de edad fue de 65,2 años, lo que predispone a una mayor probabilidad de desarrollo de eventos adversos al momento de sobrepasar las dosis recomendadas de los medicamentos.
En cuanto al número de medicamentos empleados en la terapia, el 52 % de los pacientes contaban con menos de tres antihipertensivos, es decir no cumplían con las recomendaciones publicadas por el JNC [8] en cuanto a no sobrepasar las dosis máximas de un medicamento hasta no tener establecido como mínimo una terapia triple [5].
Aun teniendo en cuenta que los ARA II se comportan como medicamentos protectores renales en diabetes mellitus y enfermedad renal crónica estadios I-III por su mecanismo de acción, en el caso de las dosis superiores a las recomendadas, no se observa el mismo efecto nefroprotector ya que en este caso prevalecen los efectos adversos relacionado con dosis supra terapéuticas [8]. En el estudio se identificaron 53 pacientes con diagnóstico de diabetes mellitus y 3 pacientes con enfermedad renal crónica, lo que incrementa el riesgo de aparición de efectos adversos por la prescripción de losartán potásico a dosis mayores a 100 mg/día.
Se implementó en el sistema de formulación una alerta del medicamento donde indicaba el riesgo de prescribir losartán potásico en dosis superiores, obteniendo posteriormente una disminución de la dosis en un 23 % de la muestra y adicionalmente mejoría de tensiones arteriales o cambios no significativos en cerca del 80 %, demostrando de esta manera que la dosis superior a la recomendada no era necesaria para el adecuado control de la hipertensión arterial. Adicionalmente, con el análisis de diferencia de medias (p>0,05) se puede confirmar que el efecto terapéutico de losartán potásico en cuanto a control de cifras de presión arterial que no tienen diferencias estadísticamente, ni clínicamente significativas, cuando se compara una dosis de 100 mg vs. dosis de 150 mg y 200 mg.
Se encontraron múltiples interacciones farmacológicas relacionadas con las comorbilidades existentes dentro de la muestra, una de las cuales fue la prescripción de losartán potásico concomitante con antinflamatorios no esteroideos en 9 pacientes, lo cual ha demostrado que aumenta la probabilidad de fallo terapéutico en hipertensión arterial secundario a su acción sobre las prostaglandinas y su efecto vasoconstrictor a nivel de la arteria renal aferente llevando de esta manera a la persistencia de hipertensión [9] la cual está relacionada por este mecanismo con aumento del riesgo de falla renal y requerimiento de diálisis en pacientes con enfermedad renal crónica en estadio final [10], aumento del riesgo cardiovascular con mayor probabilidad de desarrollo de infarto agudo de miocardio principalmente en el primer mes de uso y administración de dosis altas y finalmente con riesgo de sangrado gastrointestinal [11].
Adicionalmente, se encontraron 2 casos en combinación con enalapril, asociación relacionada con aumento de la creatinina sérica e hiperkalemia, especialmente en pacientes con alteración de la función renal; así como la relación de espironolactona y losartán potásico que se presentó en 7 casos y está documentado un mayor riesgo de hiperkalemia [12, 13].
CONCLUSIONES
Se observó prescripción inadecuada de losartán potásico, en casos que no tenían indicación clara, con riesgo de reacciones adversas al no contar con el seguimiento clínico necesario. La prescripción de losartán potásico en dosis superiores a 100 mg/día, no demostró mejores resultados en el control de presión arterial, en comparación con dosis terapéuticas menores de 100 mg/día. Los adultos mayores, pueden afectarse más fácilmente por mala praxis, la polifarmacia y la prescripción inadecuada de medicamentos; es necesario siempre tener en cuenta comorbilidades, cambios derivados del envejecimiento y riego de múltiples medicamentos para su manejo. Es muy importante realizar un seguimiento periódico a los pacientes prescritos con losartán potásico, mediante exámenes paraclínicos que evalúen la función renal, y más aún si el paciente se encuentra con dosis superiores a 100 mg/día. Prescripción de dosis de losartán potásico mayores a 100 mg/día puede generar más riesgos que beneficios.
