![Bone therapy through drug delivery of chelated [bisphosphonate-metal ions] adsorbed on the surface of carbon nanotubes](/img/en/prev.gif)
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INTRODUCCIÓN
Hace más de 50 años se encontró que el carbonato de litio (CL) era eficaz como estabilizador en el estado de ánimo para el tratamiento en la enfermedad psiquiátrica. Actualmente, las sales litio continúan siendo utilizadas en el tratamiento del trastorno afectivo bipolar. El CL induce la inhibición de la conducción nerviosa, lo que produce una respuesta de sedación y disminución del funcionamiento mental; hoy se emplea principalmente en el tratamiento a largo plazo del trastorno maníaco depresivo, y se cree que disminuye el riesgo de recurrencia de un episodio posterior. Las guías clínicas sugieren que se deben prescribir como tratamiento de mantenimiento a largo plazo, para disminuir el riesgo de recaída con un episodio de manía o depresión [1].
Sin embargo un aspecto importante en el uso de CL, es la seguridad, debido a que es uno de los fármacos de uso psiquiátricos con un estrecho margen terapéutico, por lo que requiere un control estricto de los niveles séricos (entre 0,6 y 1,4 mEq/L) [2]. Los comprimidos de CL convencionales producen un rápido y relativamente alto nivel sérico de litio que da lugar a efectos adversos. Por otro lado, los comprimidos de liberación prolongada tienen la ventaja de emplear menos dosis respecto a las tres o cuatro dosis diarias requeridas para las formas convencionales de liberación inmediata [3].
Las formulaciones de CL de liberación prolongada tienen la ventaja de proporcionar concentraciones séricas más consistentes, que conducen a menos eventos adversos y la conveniencia del régimen de dosificación con una mejor adherencia a la terapia [3, 4].
Un sistema tipo matriz, se define como aquel en el cual el principio activo sea en estado de polvo fino o de solución, se mezcla, distribuye e incorpora de manera homogénea (física o químicamente) en un polímero y esta mezcla se comprime para obtener un comprimido. Así, la incorporación de CL en matrices que contienen polímeros como Carbopol, Carboximetilcelulosa (CMC) e Hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) puede proporcionar una formulación de liberación prolongada capaz de controlar la velocidad de liberación y producir un nivel plasmático deseable [4].
En los últimos años se han desarrollado comprimidos de liberación modificada, por lo que las farmacopeas han incorporado la prueba de perfil de disolución para este activo y forma farmacéutica, estableciendo las especificaciones de porcentaje de activo que debe ser liberado a distintos tiempos para asegurar la seguridad y eficacia de los tratamientos [5].
Por lo anterior, se propuso elaborar comprimidos de liberación prolongada de CL a base de una matriz hidrofílica empleando una metodología de diseño de experimentos factorial, a fin de cumplir con las especificaciones de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM).
MATERIALES Y MÉTODOS
Materiales
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel® E15LV) se obtuvo de Colorcon. Lactosa monohidratada, Carbonato de litio (CM) y Estearato de magnesio se obtuvieron de Química Lufra S.A de C.V. El Ácido clorhídrico (HCl) se obtuvo de J.T. Baker.
Metodología
Diseño de experimentos
Se planteó un diseño de experimentos factorial 22 (tabla 1) en el cual se propuso como factores de estudio la proporción de HPMC (%) y la fuerza de compresión (psi) empleada en la fabricación de los comprimidos. Cada factor se estudió en 2 niveles, con lo cual se obtuvieron 4 tratamientos o formulaciones (tabla 2), en los cuales se estudió la dureza y friabilidad como pruebas de calidad, así como el perfil de disolución para obtener una matriz conforme a las especificaciones farmacopeicas. El diseño se realizó con una réplica y posteriormente se realizó el análisis estadístico con el software Statgraphics Centurion XVI®.
Fabricación de los comprimidos
Se fabricaron comprimidos de CL (700 mg), mediante el método de granulación por vía húmeda, de acuerdo a las formulaciones de la tabla 1. Todas las materias primas se tamizaron (malla #60) y se colocaron en un mezclador en V de acero inoxidable, mezclando durante 10 minutos a 30 rpm (Intertécnica, Modelo XV5). Se realizó la humectación manual con agua destilada a temperatura ambiente y se tamizo el granulado húmedo (malla #24). El granulado se secó en una estufa (Napro, modelo 430) a 45 ºC durante 35 minutos. El granulado seco se tamizó (malla #24) y se añadió el estearato de magnesio como lubricante. Se mezclaron durante 2 minutos a 30 rpm y la mezcla se comprimió en una prensa hidráulica (Carver) empleando un juego de punzones de acero inoxidable circulares, con cara plana de 13 mm de diámetro.
Caracterización reológica
Se realizó la caracterización reológica de los granulados obtenidos para conocer sus propiedades de flujo. Se realizaron determinaciones de densidad aparente y compactada, índice de Hausner, índice de Carr, velocidad de flujo y ángulo de reposo, empleando la metodología descrita en los métodos generales de análisis de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (FEUM) [5].
Densidad aparente y compactada, Índice de Carr e índice de Hausner
Se introdujo una muestra (40 g) sin compactar en una probeta graduada (100 mL), se niveló el polvo y se midió el volumen sin asentar (V0). La probeta se sometió a 250 asentamientos y se midió volumen final (Vf). Los índices de Carr y Hausner se calcularon con la información recabada de la prueba de densidad aparente y compactada.
Pruebas de calidad en comprimidos
Se realizaron determinaciones para evaluar la calidad de los comprimidos obtenidos de las diferentes formulaciones mediante la determinación de friabilidad, resistencia a la ruptura y uniformidad de contenido.
Friabilidad
Se pesó con exactitud y se determinó el peso promedio de una muestra de 10 comprimidos de cada lote (Balanza analítica Ohaus Scout Pro). La muestra se colocó en el tambor de abrasión (Friabilizador Erweka TA3R), y se hizo girar a 25 rpm durante 4 min. Finalizado el tiempo, se pesaron nuevamente y se determinó el % de friabilidad.
Perfil de disolución
Se realizó la prueba de disolución de los comprimidos de carbonato de litio, para las 4 formulaciones estudiadas, empleando el aparato I a 37,0±0,5 °C y 100 rpm (Disolutor Vankel VK-7010). El medio de disolución consistió en una solución (800 mL) de HCl 0,1N, previamente degasificada. Se tomaron alícuotas del medio de disolución a diferentes tiempos (15, 45, 90 y 120 minutos), con reposición del medio [5]. Las alícuotas se filtraron (0,35 μm), y se analizaron con un espectrómetro de emisión de llama (Perkin-Elmer 3110) a 670,8 nm. La cuantificación de CL se realizó mediante una curva de calibración a partir de una solución Stock, en el intervalo de concentración de 2,8-14 μg/mL. En la prueba de disolución se empleó el criterio de aceptación de la FEUM 12a edición (2018) [5] conforme a la tabla 3, donde se establecen las tolerancias permitidas, es decir la especificación de la cantidad de CL (%) disuelto en el intervalo de estudio.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
Caracterización reológica
La tabla 4 presenta los resultados de las pruebas reológicas y de contenido de humedad (%) de los granulados de las 4 formulaciones del diseño. De acuerdo al ángulo de reposo las formulaciones F1 y F3 presentaron excelentes propiedades de flujo, mientras que las formulaciones F2 y F4 fueron buenas. En cuanto a velocidad de flujo se obtuvieron en las 4 formulaciones valores muy similares. Los granulados se mantuvieron en secado hasta alcanzar un valor de 1,0 a 2,0% de humedad. Se observó que las 4 formulaciones cumplieron con lo especificado. De acuerdo al índice de Carr las formulaciones F2 y F3 se consideran con buenas propiedades de compresibilidad, mientras que las formulaciones F1 y F4 fueron aceptables [5]. Los 4 granulados preparados presentaron propiedades reológicas adecuadas para la etapa de compresión.
Pruebas de calidad en comprimidos
Las formulaciones preparadas se comprimieron en una prensa hidráulica Carver y se obtuvieron comprimidos redondos de 13 mm de diámetro, de cara plana, de color blanco con superficie lisa, brillosa y libre de partículas extrañas. En los comprimidos se investigó el efecto de la proporción de HPMC y fuerza de compresión en las variables de respuesta de dureza y friabilidad. En la tabla 5 se observan los resultados de dichas pruebas de calidad. En cuanto a dureza las formulaciones presentaron valores de 8,62 a 11,75 Kgf, lo cual fue adecuado conforme al intervalo deseado de 8 a 12 Kgf, mientras que para la friabilidad se encontraron % de 0,59 a 0,97 % con lo cual cumplieron con la especificación farmacopeica de friabilidad <1,0% [5]. La figura 1 presenta el diagrama de Pareto estandarizado y la gráfica de efectos principales sobre la respuesta de dureza (a y b) y friabilidad (c y d). En el caso de la dureza los dos factores de estudio, así como su interacción tuvieron un efecto significativo (valor p<0,05) en la respuesta, mientras que en la friabilidad no se tuvieron efectos significativos (valor p>0,05) en la respuesta. Se observó que tanto el HPMC, como la fuerza de compresión, tuvieron la tendencia de aumentar la respuesta de dureza, conforme se aumenta el nivel de estudio. El HPMC es un polímero que se emplea comúnmente como como agente aglutinante aumentando las fuerzas cohesivas en la matriz. Así mismo al aumentar la fuerza de compresión, se favorece la compactación de las partículas, es decir la formación de uniones interparticulares. La fuerza de compresión tuvo el mayor efecto en la dureza de las 4 formulaciones estudiadas. Este efecto favoreció la respuesta de friabilidad de las tabletas, ya que al aumentar el nivel de estudio de ambos factores disminuyó el % de pérdida de masa debido a la fricción, permitiendo obtener tabletas resistentes al desgaste.
Perfil de disolución
En la figura 2, se observan los perfiles de disolución de las cuatro formulaciones, en los tiempos de muestreo indicados en las tolerancias de la FEUM para comprimidos de CL. Al comparar los resultados con los criterios de aceptación farmacopéicos, se observó que los resultados sobrepasan los limites superior e inferior, lo que indica que el principio activo se está liberando más rápidamente de lo requerido por la monografía (tabla 6) [5].
A los 15 minutos el intervalo se encuentra entre 2 y 16%, sin embargo, todas las formulaciones se encontraron por arriba de la especificación de 43,95 a 59,66%. A los 45 minutos el límite esta de 25 a 45%, mientras que los valores obtenidos fueron de 80,94 a 94,04%. A los 90 minutos la especificación era de 60 a 85%, sin embargo, los valores encontrados fueron de 90,02 a 98,53. Finalmente, en el último punto de estudio fueron de 89,83 a 95,70%, los cuales cumplen con el requisito de ser no menos del 85%. El HPMC es coloide hidrofílico derivado de la celulosa con grupos hidroxipropilo y metoxilo, actualmente es uno de los polímeros más empleados en el desarrollo de formulaciones de matrices de liberación prolongada. Sin embargo, el perfil de liberación depende en gran medida de las características fisicoquímicas del tipo de HPMC, como peso molecular, viscosidad, grado de sustitución, etc. Ya se ha reportado que las características críticas del polímero en un sistema matricial son la viscosidad y la solubilidad del polímero o capacidad de hinchamiento [6]. En este trabajo se empleó HPMC Methocel® E15LV el cual es un polímero de baja viscosidad (12-18 cp) y bajo peso molecular, ya que el tiempo requerido para que se lleve a cabo la liberación es de 120 min. El HPMC Methocel® E15LV presento resultados similares a otros estudios donde emplean HPMC de baja viscosidad (HPMCK100LV) en el cual se llevó a cabo la liberación en un tiempo total de 2 horas empleando proporciones de 20% del polímero en la formulación, mientras que al aumentar la proporción al 30% del polímero, el tiempo de la liberación puede aumentar hasta 4 horas [7].
El perfil de disolución también se puede ver influenciado por la dureza de las tabletas, ya que al aplicar menor fuerza de compresión, se obtienen comprimidos menos compactos y con mayor grado de porosidad, lo cual favorece la entrada de agua en la matriz y la rápida disolución del fármaco [7].
Optimización de la formulación
Se investigo las condiciones de HPMC y fuerza de compresión mediante una gráfica de superficie de respuesta (figura 3), a fin de optimizar la formulación que permita una liberación más lenta del principio activo. En la superficie de respuesta se puede observar que, de acuerdo a las tendencias de los efectos principales, es necesario aumentar tanto la proporción de HPMC como la fuerza de compresión durante la fabricación. En la figura 4 se muestra el gráfico de contornos de la superficie de respuesta estimada que proporciona la predicción realizada a partir de los datos experimentales de las formulaciones 1 a 4. Se determinó la fuerza de compresión y la cantidad de HPMC a utilizar para obtener una respuesta de porcentaje de CL disuelto que pudiera cumplir los criterios de aceptación farmacopéicos. Para la formulación optimizada se seleccionó un % de HPMC de 31,0 y fuerza de compresión de 1800 psi (figura 4).
Se fabricó la formulación optimizada siguiendo la misma metodología de fabricación y se realizó su caracterización reológica. El granulado de la formulación optimizada se mantuvo en una humedad de 2,41±0,24 %, lo cual le permitió tener buenas propiedades de flujo, ya que presento una velocidad de flujo de 2,48±0,01 (g/s) con un ángulo de reposo de 30,65±0,58, que corresponde a bueno. Además, presentó índice de Hausner y Carr de 1,26±0,01 y 20,42±0,59 respectivamente, lo que indica que tiene buenas propiedades de compresibilidad. Posteriormente se comprimieron las tabletas bajo las mismas condiciones previas y se obtuvieron tabletas con dureza de 10,13±1,25 y 0,39±0,05 % de friabilidad, lo cual cumple con las especificaciones [5].
Uniformidad de contenido
La formulación optimizada se analizó mediante la valoración y uniformidad de contenido. Se observo que las tabletas presentaron una cantidad promedio de 104,50±1,41% con lo cual cumplen con la especificación farmacopéica de 90-110%.
Perfiles de disolución de fórmula optimizada
La figura 5a presenta el perfil de disolución de la formulación optimizada de CL. Se observó que la formulación final cumplió con los límites establecidos por la FEUM para comprimidos de CL de liberación prolongada. Al aumentar la proporción de HPMC (%) y fuerza de compresión de acuerdo a las curvas de predicción, se logró tener una liberación más lenta desde los primeros tiempos del estudio, permitiendo cumplir con la especificación de los 120 minutos. Se ha reportado que al aumentar el contenido de HPMC se aumenta la capacidad de hinchamiento de las matrices y se reduce su índice de erosión lo cual favorece la liberación más lenta [8], debido a que hay un incremento en el espesor de la capa gel y su viscosidad [7]. Posteriormente se realizó el ajuste del ~60% del perfil de liberación al modelo de Korsmeyer-Peppas (ecuación 1) el cual permite caracterizar diferentes mecanismos de liberación, mediante el valor de n. Valores de n=0,5 corresponde a liberación mediante difusión de Fick, 0,5≤n≤1,0 corresponden a un transporte no Fickiano (anómalo), n=1,0 corresponde al transporte Caso II y n>1,0 refiere a un transporte Super caso II [9]. La matriz preparada presento un buen ajuste al modelo con un coeficiente de correlación de R2=0,9854 y un valor de n de 1,364±0,277 (figura 5b), que corresponde a transporte Super Caso II. El transporte tipo caso II y super caso II es característico de los sistemas matriciales poliméricos ya que implica relajamiento de las cadenas, hinchamiento y erosión de la matriz [6, 10].
Otros estudios han reportado la preparación de matrices hidrofílicas de CL para liberación prolongada durante 24 horas, empleando combinaciones de diferentes polímeros como HPMC y Eudragit S100 [4]. También, se han reportado comprimidos de CL tipo bomba osmótica para liberación durante 24 horas [11]. Sin embargo las presentaciones actuales de liberación prolongada se adecuan al tiempo de 120 min, debido a que por si mismo el CL tiene un tiempo de vida largo, alrededor de 20-24 horas [4].
Conclusiones
Se logró obtener una formulación de comprimidos a base de HPMC Methocel® E15LV para liberación prolongada de CL, que cumple con las especificaciones de la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos. Mediante la optimización de un diseño factorial se obtuvo las condiciones adecuadas para emplear un polímero de baja viscosidad para controlar la liberación de CL durante 120 min. La formulación obtenida es un producto que puede cumplir con los requerimientos regulatorios de la prueba de disolución y pruebas de calidad, mediante una formulación sencilla y económica.
