Isoflavonas en ginecología, terapia no convencional

Carlos Alberto Bonilla, M.D.*

Recibido: octubre 15/2003 - Revisado: junio 29/2004 - Aceptado: septiembre 23/2004

* Médico Ginecoobstetra. Universidad Militar Nueva Granada. Adscrito Clínica de Marly. Bogotá, Colombia. Correo electrónico: karboni_bt@yahoo.com

RESUMEN

La soya y sus componentes las isoflavonas como la genisteína, daidzeína e ipriflavona son comercializados hoy en día por quienes ejercen la medicina alternativa con fines de promoción y prevención de enfermedades neoplásicas, osteoporosis, asociadas al climaterio y cardiovasculares. Diferentes publicaciones médicas presentan estudios realizados con el fin de confirmar sus beneficios farmacológicos a la luz del método científico. Aunque hay clara evidencia de sus efectos al interactuar con receptores esteroideos en el organismo humano, reconocidos por entidades como la Food and Drugs Administration de Estados Unidos, aún faltan estudios controlados para determinar su real impacto terapéutico; se deben mejorar los sesgos en las poblaciones analizadas y realizar más estudios dedicados a cada uno de los componentes de las isoflavonas por separado con el propósito de valorar su propio espectro terapéutico.

Palabras clave: polifenoles, fitoestrógenos, isoflavonas, genisteína, daidzeína, ipriflavona, SERM.

Isoflavones in gynecology, non conventional therapy

SUMMARY

Soy and its isoflavone compounds genisteine, daidzeine and ipriflavone, are used today by alternative medicine practitioners for neoplastic disease, osteoporosis, climacteric and cardiovascular promotion and prevention. At the present time medical publications present studies to evaluate the isoflavons pharmacological benefits under scientific method. There is evidence about their interaction effects to steroidal receptors in the human body, acknowledged by entities as U.S. FDA. Nevertheless, there is lack of controlled studies to determinate their real therapeutic impact. Population statistical problems must be first eliminated and the isoflavons must be studied separately.

Key words: polyphenols, phytoestrogens, isoflavons, genisteine, daidzeine, ipriflavone, SERMs.

INTRODUCCIÓN

El concepto que como especialistas tenemos de los productos de medicina alternativa, de sus reacciones en la salud y en especial en nuestro campo, respecto a los efectos terapéuticos en el climaterio es una pregunta común en los últimos tiempos por parte de las pacientes. Ante el auge y la difusión por los medios de comunicación masiva de este tipo de sustancias, es necesario tener un conocimiento concreto basado en los resultados de la experiencia bajo la luz del método científico, los cuales aparecen cada vez con mayor frecuencia en publicaciones médicas reconocidas.

En 1992, por demanda de los consumidores, el Congreso de Estados Unidos emitió un decreto de ley con el cual se creó el National Center for Complementary and Alternative Medicine (NCCM), brazo del National Institute of Health (NIH); con este reconocimiento la terapéutica farmacológica no convencional se adjudica el estatus de práctica médica.¹

El uso de terapias alternativas y complementarias con fines de promoción y prevención de enfermedades neoplásicas, osteoporosis, climaterio y cardiovasculares, se calculó que en Estados Unidos en el año 2000 alcanzó entre un 40% a 55% de la población adulta, con un gasto de aproximadamente 20 billones de dólares.^{2, 3} Con fines terapéuticos de problemas asociados sólo con la menopausia, se vendieron 600 millones de dólares en productos de medicina alternativa.⁴ Un 24% de estos productos incluían componentes herbales y fitoestrógenos.²

La clasificación en la cual se agrupan los distintos tipos de práctica de medicina alternativa y complementaria descrita por el NIH en 1992, se presenta en la tabla 1.^{1, 5}

La Food and Drugs Administration (FDA), entidad reguladora de la producción y distribución de sustancias con efecto farmacológico en Norteamérica, no exige control de los productos generados para este tipo de práctica previo a su comercialización, independientemente de cuál sea su origen. El pronunciamiento de esta entidad se reduce a la verificación de la autenticidad de los productos en su sitio de expendio. No se exigen pruebas a las casas productoras sobre la capacidad farmacológica de sus componentes ni de sus posibles efectos secundarios, por considerarse hasta la fecha una ausencia de pruebas en contra de la seguridad en quienes las consumen.^{1, 2, 6}

FITOESTRÓGENOS, ISOFLAVONAS

En la naturaleza existen sustancias diferentes a los esteroides endógenos humanos con capacidad de unirse a sus receptores esteroideos, incluidos los estrogénicos. Su origen puede ser natural como los estrógenos equinos o los fitoestrógenos, o sintéticos como los SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator), los equinilestrógenos y los xantoestrógenos (productos industriales como el DDT).⁶

La observación por la medicina moderna de productos naturales con propiedades farmacológicas del folclore, se remonta al inicio del siglo XX con la publicación de Allen Doisy, en 1923, en la cual describe productos derivados de las plantas con actividad estrogénica.⁶

Los fitoestrógenos son compuestos no esteroideos derivados de las plantas, con débil actividad estrogénica, 100 a 1.000 veces menor que el estradiol. Pertenecen químicamente al grupo de los polifenoles y se dividen en forma estructural en tres grupos según su estructura molecular: isoflavones, lignans y coumestans. Se han aislado fitoestrógenos de muchos tipos de plantas, entre las cuales la soya es el alimento con mayor concentración. De los constituyentes polifenoles de la soya están las saponinas, los lignans, los fitoesteroles, los inhibidores de proteasa, los fitatos y las isoflavonas, todos en investigación por sus propiedades farmacológicas. Las isoflavonas (entre 600 tipos de isoflavonoides) son el grupo más ampliamente conocido, al cual pertenecen la genisteína, la daidzeína y la ipriflavona.^{4, 6, 7}

La investigación de la soya se originó de la observación por algunos autores de la diferencia del riesgo para la población de occidente y las regiones de Asia donde existe un alto consumo de la soya para el cáncer de seno, de próstata y de colon.^6-8 A su vez observaron una diferencia en la incidencia de síntomas vasomotores por climaterio del 75% en occidente contra un 25% en la población femenina del Japón, región donde no existe una palabra para describirlos.⁷ Se demostró una diferencia del consumo de isoflavonas en la dieta entre las dos culturas: en occidente se ingieren 5 mg/día, mientras que en los países asiáticos 40-50 mg/día y en el Japón 200 mg/día.7 Sin embargo, la concentración de isoflavonas en cada gramo de soya puede diferir entre distintas regiones del mundo por diferencias genéticas de las semillas, según su variedad o subtipo, por la diversidad de los suelos, por el uso de pesticidas o por su forma de cultivo, entre otras variables.⁶

METABOLISMO Y ABSORCIÓN

Las isoflavonas se encuentran en los alimentos vegetales como precursores, la biochanin A para la genisteína y la formononetina para la daidzeína. Las bacterias del intestino delgado las transforman por medio de enzimas a sus formas activas: equol, o-desmetilangolensis, dihidrogenisteína y p-etilfenol. La dieta rica en fibra altera su absorción hasta en un 55%, así como el uso de antibióticos. Tras su absorción, por vía porta, son transportados y conjugados en el hígado, luego son excretados por la bilis y por la orina.^{7, 9} Los lignans y las isoflavonas han sido aislados y medidos en los humanos en orina, plasma, heces, semen, bilis, saliva y en leche materna en todas las culturas del mundo.⁶

MECANISMO DE ACCIÓN ESTROGÉNICA

La base molecular sobre la cual se sustenta su acción esteroidea radica inicialmente en su similitud estructural con los estrógenos.^{2, 7, 9}

La capacidad de unión de los fitoestrógenos a los receptores estrogénicos fue valorada en un estudio de cultivo de células humanas con respecto al 17 beta-estradiol, al que se le dio un número arbitrario de 1:00; se observaron los siguientes resultados:^{6, 10}

Cumestrol 0,202

Genisteína 0,084

Equol 0,061

Daidzeína 0,013

Biocanina 0,0006

Formononetina 0,0006

Posterior a su unión a los receptores esteroideos, las isoflavonas se comportan como los SERM para los receptores estrogénicos alfa, beta o delta.^{2, 4, 6, 11} En cultivos de células humanas se demostró la selectividad de la genisteína por los receptores estrogénicos con una afinidad 7 a 30 veces más por el tipo beta (Erß), desencadenando una actividad 10 a 300 veces más inhibitoria de la transcripción, comparado con activación, a diferencia del 17ß-estradiol, que presenta igual afinidad a ERa y Erß sin actividad selectiva.^{2, 9} Este estudio demostró una pobre regulación de la genisteína mediada por receptores alfa (Era), lo cual se traduce teóricamente en una poca incidencia de efectos secundarios sobre el seno y el endometrio; se determinó también su capacidad de unión a los receptores de progesterona, de andrógenos y de oxitocina, con un significado clínico aún desconocido.⁹ Otro estudio demostró la actividad como los SERM de algunos isoflavonoides, al descartar algún tipo de acción agonista estrogénica en cultivo de células cancerígenas de seno MCF-7 del equol, de la enterolactona, del ácido nordihidroguaiarético y del kaempferol.^{9, 12}

También se ha identificado un mecanismo de acción celular no esteroideo, el cual es mediado por enzimas. Su capacidad de inhibición del ciclo celular se ha demostrado en algunos tipos celulares por inhibición de la ADN topoisomerasa I y II, la inhibición de la proteín tirosín kinasa (PTK) y la inhibición de la H+ /K+ ATPasa gástrica.^{2, 7}

Asimismo, se ha identificado la posibilidad de acción antiestrogénica por las isoflavonas. Existen estudios que han mostrado evidencia de cómo la genisteína y el coumestrol inhiben la conversión de estrona a 17-beta estradiol,⁷ así como para el aumento en la síntesis hepática de la sex hormone-binding glubulin (SHBG), con la cual se modulan las concentraciones séricas de esteroides.^{6, 7, 9}

FARMACOLOGÍA

Los constituyentes polifenoles de la soya han sido expuestos en la literatura médica mundial con capacidad farmacológica de tipo: estrogénica, antiestrogénica, antiviral, anticarcinogénica, bactericida y antifúngica (tabla 2).⁷

MEDICINA BASADA EN LAS PRUEBAS

La revisión basada en la evidencia se resume según los principales objetivos de la literatura médica para las isoflavonas: su efecto epidemiológico en las poblaciones y su potencial farmacológico sobre problemas específicos.

Efectos de la soya en la población

Modelos experimentales en animales, en los cuales se han administrado altas concentraciones de isoflavonas, demuestran una posible interferencia, similar a la producida por los estrógenos en el desarrollo del sistema reproductivo de los fetos durante la gestación.¹³ Sin embargo, luego de cientos de años, millones de asiáticos han consumido la soya en el embarazo sin efectos teratogénicos evidentes. Al realizar mediciones en la leche materna en distintas poblaciones a nivel mundial, se han aislado concentraciones de isoflavonas directamente proporcionales a su consumo por la madre, las cuales son ingeridas por los lactantes; de igual forma, en la actualidad muchas de las fórmulas lácteas para recién nacidos e infantes son hechas con base en la soya, sin evidencia epidemiológica de efectos adversos.^{6, 7}

Existen estudios en los cuales la administración de altas dosis de isoflavonas en mujeres en premenopausia disminuyó los niveles séricos de estradiol un 31% en los días 5 a 7del ciclo, y la progesterona un 81% los días 12 - 14, un 49% los días 20 - 22 y un 35% en la fase lútea.¹⁴ Se logró una disminución de andrógenos suprarrenales DHEA sulfato del 14 - 30%.^{7, 9, 15} En otro estudio se alcanzó la supresión de los picos de mitad de ciclo de FSH y LH. ^{7, 9, 14, 16} En un tercer estudio se obtuvo un efecto estimulador en el tejido mamario, con aumento de la secreción mamaria, desarrollo de hiperplasia de células epiteliales y elevación del estradiol sérico.^{6, 17} Sin embargo, las características fisiológicas del ciclo menstrual en las mujeres asiáticas no difiere de las demás culturas.

Por otro lado, en un estudio en el cual se administraron dosis bajas de isoflavonas, se demostró una reducción de la concentración de los esteroides ováricos circulantes, principalmente 17 beta-estradiol, sin alteración de las gonadotropinas ni de sus picos preovulatorios, lo que determina su papel protector en patologías esteroide-dependientes por medio de la modulación de la producción hepática de SHBG, entre otros mecanismos.^{18, 19}

Problemas asociados con la menopausia

Atrofia genital

La administración de productos derivados de la soya o de isoflavonas valorada en estudios de casos y controles, no registró cambios en el índice de maduración vaginal, así como efectos en la citología vaginal estrógeno-dependientes.^{14, 20, 21, 22}

Síntomas vasomotores

Los síntomas vasomotores son uno de los mayores focos de investigación para determinar la utilidad de la soya, sus derivados y las isoflavonas, así como los distintos tipos de terapia alternativa. Los estudios incluyen casos y controles en la población general, en pacientes con antecedente de cáncer de seno u ooforectomizadas, entre otras. Aunque algunos estudios sustentan su beneficio en la mejoría, los estudios basados en la evidencia no soportan la utilidad terapéutica de ninguno de estos productos en el tratamiento de este tipo de síntomas.^{3, 6, 9, 22-30}

Protección cardiovascular

Existe evidencia epidemiológica de una menor incidencia de enfermedad coronaria en culturas que consumen soya.^{4, 8, 29} Se ha demostrado un papel protector de las isoflavonas para enfermedades de tipo cardiovascular con base en el siguiente resumen de procesos:^{3, 6, 7, 31}

• Inhibición del factor activador de plaquetas.

• Inhibición de la formación de trombina.

• Aumento de la secreción hepática de lipoproteínas: aumento de la depuración del colesterol.

• Antioxidante: inhiben la formación de radicales libres, peróxido de hidrógeno y aniones superóxido.

La posibilidad de modificar el perfil lipídico con el insumo de isoflavonas como la genisteína se documentó claramente en un metanálisis de 38 estudios controlados, con los siguientes efectos:⁷

• Disminución de colesterol.

• Aumento de actividad del receptor de la LDL.

• Aumento en la síntesis de bilis.

• Aumento de la actividad de los receptores de las apolipoproteínas B y E.

La FDA reconoce el efecto clínicamente significativo en la disminución de los niveles séricos de LDL-colesterol por la genisteína.^{29, 30}

Osteoporosis

Estudios in vitro y en animales soportan cómo la administración de isoflavonas previene la osteoporosis por hallazgos como:^{2, 4, 6, 29, 30, 32}

• Aumento de síntesis de ADN, modulación de la actividad fosfatasa alcalina y prevención de apoptosis en MC3T3-E1 osteoblast-like cells.

• Aumento del contenido de calcio en la diáfisis femoral y tejidos metafisarios.

• Aumento de la actividad ARN en metáfisis del fémur, aumento de expresión del gen de FNTa y la expresión de osteocalcina en ratas ooforectomizadas.

• Aumento de la densidad en la masa ósea por densitometría.

Un estudio reciente demostró una menor excreción urinaria de deoxipiridinolina, marcador específico de absorción ósea, en pacientes postmenopáusicas sin terapia de reemplazo hormonal y la administración de isoflavonas.³³

La ipriflavona con fines terapéuticos sobre la osteoporosis es la única isoflavona comercializada por un laboratorio médico en nuestro medio.

Cáncer

Numerosos estudios epidemiológicos en humanos, en animales e in vitro han demostrado la acción inhibitoria de las isoflavonas durante las fases de inicio y de desarrollo del cáncer.^{6, 8, 29, 30, 34}

Messina y su grupo realizaron un metanálisis de 21 estudios dirigidos a valorar el papel antineoplásico de la soya en regiones del Asia en las cuales es común su consumo, sobre 26 sitios diferentes del organismo. Diez estudios demostraron evidencia protectora para cáncer de recto, estómago, seno, próstata, colon y pulmón.⁷

Las bases moleculares sobre las cuales se sustenta la actividad antineoplásica de las isoflavonas se resumen en:^{7, 34-38}

• Unión inhibitoria a receptores de tipo esteroideo.

• Inhibición de la angiogénesis.

• Inhibición de formación de trombina y agregación plaquetaria.

• Aumento en la actividad del receptor LDL.

• Modulación de la SHBG, con regulación de las concentraciones de hormonas esteroideas.

Acción mediada por enzimas:

• Inhibición de la PTK, para la fosforilación proteica necesaria para la regulación celular incluida la replicación.

• Inhibición de producción de radicales libres.

• Inhibición de la 5-a-reductasa.

• Inhibición de la sulfatación por fenolsulfotransferasa.

Acción sobre enzimas:

• ADN topoisomerasas reparadoras, necesarias para la transcripción.

• S6 cinasa ribosomal.

• Fosfolipasa C-Gamma.

• Fosfatidil inositol cinasas.

• Proteín cinasa Mitogen-Activated.

Cáncer de seno

Estudios epidemiológicos demuestran una relación inversa entre la ingesta de soya y la incidencia de cáncer de seno. La población norteamericana tiene dos a tres veces más riesgo que la asiática para la enfermedad.^{6, 7} Un estudio en mujeres asiático-americanas documentó cómo la ingesta de soya se relaciona con disminución de la incidencia de cáncer de seno, aislando variables nutricionales, factores menstruales y reproductivos, tanto en mujeres pre como postmenopáusicas.³⁹

Cáncer de endometrio

Un metanálisis valoró el efecto protector de las isoflavonas para el cáncer de endometrio en pacientes que cursan con perimenopausia, en quienes se disminuye la producción de progesterona por la presencia de ciclos menstruales anovulatorios, a la luz de su potencial efecto teórico selectivo sobre este tejido como SERM, en el cual no tiene actividad alfa agonista y se comportan como antiestrogénicos. Estudios retrospectivos demuestran diez veces menor incidencia de cáncer de endometrio en mujeres asiáticas que en caucásicas del oriente. La evidencia hasta la fecha determina que el papel de las isoflavonas aún es una teoría por establecer en estudios dirigidos en casos y controles; sin embargo, reconoce que existen efectos fisiológicos medibles en el endometrio tras su administración o consumo.^40-42

ANÁLISIS

Desde su auge al principio de los noventa se han realizado varios estudios tanto en laboratorio como poblacionales, en los cuales se ha pretendido medir bajo el rigor del método científico los beneficios farmacológicos expuestos por la medicina alternativa de los derivados de la soya y las isoflavonas. La mayoría de estos estudios no han logrado un importante impacto por incurrir en sesgos que limitan su valor.

Los estudios poblacionales sobre los que se basan las teorías de carácter epidemiológico son de tipo retrospectivo, por lo cual no pueden valorar el volumen de consumo de estos elementos por la población. Los resultados pueden mostrar diferencias al no considerar posibles variables dependientes de la condición racial entre personas de occidente y oriente. Se presentan sesgos por no definir la condición social y económica de los grupos en estudio, su estado nutricional previo, la división de los grupos por edad y la definición de otras variables clínicas como el estado previo cardiovascular, de metabolismo óseo y el estado estrogénico previo de las pacientes.

Estudios realizados en cohortes y algunos de revisión de tema sobre las isoflavonas caen en errores como no diferenciar la administración de alimentos con base en la totalidad de la soya y sus componentes polifenoles por separado. Estudios de impacto farmacológico no diferencian las isoflavonas entre sí, pasando por alto que pueden tener una potencia y un espectro farmacológico diferente.

La carencia de una dosis estándar para cada sustancia no permite una adecuada interpretación de los estudios por los meta-análisis.

En la actualidad, el pronunciamiento del NIH reconoce y destaca la importancia de los hallazgos obtenidos a lo largo de una historia de investigaciones sobre las isoflavonas, e invita a realizar estudios dirigidos a cada uno de los componentes isoflavonoides de la soya.^{1, 2, 6}

El Consensus Opinion de la North American Menopause Society de julio del 2000 hace referencia sobre el papel de las isoflavonas en la salud de la mujer menupáusica: "Los estudios en animales y en humanos son inconclusos sobre los efectos de las isoflavonas asociados con los problemas de la menopausia. Los mayores efectos convincentes de este tipo de sustancias están sobre los lípidos. No hay evidencia de efectos sobre síntomas vasomotores en mujeres con climaterio. Faltan más estudios en humanos para valorar sus efectos antineoplásicos, sobre todo en seno. Faltan estudios en humanos asociados a la protección de pérdida ósea".⁴³

En cuanto a los distintos tipos de medicina alternativa dirigidos al manejo de los síntomas vasomotores y del climaterio en general es una oportunidad para presentar los resultados de los estudios de cohortes que documentan que no hay evidencia de mejoría clínica con productos como el black cohosh, dong quai, preparado de St. John´s, aceite de prima-rosa, trébol rojo, entre otros, los cuales están a disposición en tiendas naturistas de nuestro medio.^{4, 29, 30 44} Quienes tienen acceso a este tipo de productos son pacientes con adecuadas condiciones económicas, si se tienen en cuenta las cifras consumidas por los norteamericanos mencionadas al inicio de esta presentación.

Editoriales presentados por las revistas New England Journal of Medicine y Journal of the American Medical Association¹ dicen: "No existen varios tipos de medicina, ni un tipo de medicina alternativa". Independientemente del concepto que se tenga sobre los procesos fisiológicos del organismo y de la forma de entender sus patologías, todo tipo de medicamento o sustancia dirigido a una acción terapéutica debe llevar consigo un control sobre sus efectos deseados, o no, y deben ser científicamente medibles, después de lo cual, seguramente estaremos dispuestos a incluirlo en nuestro vademécum.

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