1 Química, candidata a Magíster en bioquímica, Facultad de Medicina, Universidad de Cartagena. Cartagena, Colombia.

2 Química farmacéutica. Doctor en Ciencias mención Bioquímica. Docente, directora Grupo de Investigación bioquímica y biología celular del cáncer, Facultad de Medicina, Universidad de Cartagena. Cartagena, Colombia.

3 Médico, Especialista en Ginecología y Obstetricia. Docente, director Grupo de Investigación Salud de la mujer, Facultad de Medicina, Universidad de Cartagena. Cartagena, Colombia. alvaromonterrosa@gmail.com

RESUMEN

Objetivo: precisar el estado actual del conocimiento referente a la asociación entre endometriosis pélvica y estrés oxidativo.

Materiales y métodos: se realizó búsqueda temática en las bases de datos Sciencedirect y Medline vía Pubmed. Se seleccionaron estudios publicados en lengua inglesa entre enero de 1990 y junio del 2012, que hubieran evaluado la asociación entre estrés oxidativo y endometriosis pélvica.

Resultados: de 984 resúmenes identificados, 201 fueron escogidos por tener información relacionada; 110 artículos completos fueron evaluados, 45 que tenían información relevante acorde con el objetivo de la revisión fueron tenidos en cuenta. Existen estudios en humanos y en modelos experimentales que proponen que el estrés oxidativo puede estar involucrado en la fisiopatología de la endometriosis pélvica. Distintos estudios señalan que las mujeres con infertilidad asociada a endometriosis presentan niveles más altos de prooxidantes y más bajos de antioxidantes, con respecto al control sano, en mediciones en líquido peritoneal o tejido endometrial, sin consistencia con los hallazgos en plasma o suero.

Conclusiones: no es claro el papel que desempeñan las especies reactivas de oxígeno en la endometriosis pélvica. Este campo se presenta como un atractivo ámbito de investigación en ciencias básicas y aplicadas.

Palabras clave: endometriosis, estrés oxidativo, infertilidad, especies reactivas de oxígeno.

ABSTRACT

Objective: To determine the current state of knowledge regarding the association between pelvic endometriosis and oxidative stress.

Materials and methods: A search on the topic was conducted in the Sciencedirect and Medline databases through Pubmed. Studies published in the English language between January 1990 and June 2012 assessing the association between oxidative stress and pelvic endometriosis were selected.

Results: Of a total of 984 abstracts identified, 201 were selected because they contained related information. Overall, 110 complete articles were assessed and, of them, 45 that contained relevant information consistent with the objective of the review were taken into account. There are studies in experimental models and in humans suggesting the potential involvement of oxidative stress in the pathophysiology of pelvic endometriosis. Different studies point to the fact that women with endometriosis-associated infertility have higher levels of pro-oxidants and lower levels of anti-oxidants when compared with healthy controls, as measured in peritoneal fluid or endometrial tissue; these levels are not consistent plasma or serum levels.

Conclusions: The role of reactive oxygen species in pelvic endometriosis is yet unclear. This field opens an interesting possibility for research in basic and applied science.

Key words: Endometriosis, oxidative stress, infertility, reactive oxygen species.

INTRODUCCIÓN

La endometriosis consiste en la aparición y crecimiento de tejido endometrial fuera del útero, más frecuentemente en la cavidad pélvica, ovarios, ligamentos uterinos, vejiga urinaria, intestino, entre otros. Su prevalencia varía entre 6 y un 10% de la población femenina y afecta a más del 50% de las mujeres de parejas infértiles (1). Es una de las entidades ginecológicas que más frecuentemente se presenta en la etapa reproductiva (2). Las causas de la endometriosis pélvica no han sido esclarecidas, aunque existen varias teorías que intentan explicar el fenómeno, sin que ninguna de ellas lo logre del todo, las principales son: a) el trasplante ectópico del tejido endometrial por medio de la menstruación retrógrada, b) la metaplasia celómica con transformación del epitelio peritoneal en endometrio, y c) la teoría de la inducción que propone la participación de uno o varios factores endógenos, bioquímicos o inmunológicos (2).

Se consideran factores de riesgo: madre o hermana con endometriosis, menarquia a edades tempranas, ciclos menstruales cortos y menstruaciones superiores a siete días. Puede no tener manifestaciones clínicas o puede causar sintomatología que varía desde el dolor pélvico cíclico y crónico, las menstruaciones dolorosas que causan incapacidad, los episodios prolongados de metrorragias o la dispareunia intensa o infertilidad (1, 3). No existe relación entre la severidad de la endometriosis y la intensidad o presencia de las manifestaciones (1).

Respecto al estrés oxidativo, este se ha definido como el desbalance entre antioxidantes y especies reactivas de oxígeno, que alteran estructuras celulares con cambios en proteínas, lípidos, ADN y carbohidratos (4, 5). Son fuentes de estrés oxidativo: a) la cadena respiratoria y la fosforilación oxidativa mitocondrial, b) la exposición a la radiación ionizante, c) el metabolismo de compuestos exógenos, y d) algunos procesos patológicos como el envejecimiento, la enfermedad de Alzheimer, el cáncer e incluso la inflamación, entre otros (5, 6).

Las especies reactivas de oxígeno -en inglés reactive oxygen species (ROS)- son un grupo de moléculas que pueden ser agentes oxidantes o ser fácilmente convertidos en ellos, pueden ser divididas en: radicales libres, especies químicas capaces de existir independientemente y contienen uno o más electrones desapareados, como el radical hidroxilo (^.OH), el anión hidroxilo (^-OH) y el anión superóxido (O₂^.-), y especies no radicales, moléculas con una fuerte capacidad oxidante como el peróxido de hidrógeno (H₂O₂), el ozono (O₃) y el oxígeno singlete (¹O₂) (6). Cuando los radicales libres reaccionan con los no radicales, el resultado es un nuevo radical que inicia una reacción en cadena de más radicales libres.

El anión superóxido y el peróxido de hidrógeno no son los más tóxicos, aunque poseen una vida media larga, la toxicidad depende de la facilidad con la que son convertidos en radicales hidroxilo, siendo este último el de mayor toxicidad. In vivo, la producción de la mayoría de los radicales hidroxilos se debe a las reacciones acopladas de Fenton y Haber-Weiss las cuales son catalizadas por metales (7, 8).

Debido a los efectos dañinos de las ROS, los organismos aeróbicos han desarrollado diferentes mecanismos de defensa para mantener la estabilidad celular, que pueden clasificarse en enzimáticos y no enzimáticos, los cuales se interrelacionan y actúan en conjunto para proteger a las células de la toxicidad de las ROS (6, 9, 10).

Las enzimas antioxidantes. Superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPx) son el esqueleto del sistema de defensa antioxidante celular. El SOD cataliza la dismutación del anión radical superóxido a peróxido de hidrógeno y tiene tres isoformas: MnSOD, Cu/ZnSOD y EcSOD, las cuales poseen diferentes iones metálicos como cofactores (10-12). La CAT es una enzima tetramérica que detoxifica peróxido de hidrógeno para producir agua y oxígeno molecular, está compuesta por cuatro subunidades idénticas de 60 KDa, con cuatro grupos ferriprotoporfirinas por molécula (11). El GPx reduce tanto peróxidos como hidroperóxidos orgánicos usando al glutatión reducido (GSH). Existen por lo menos cinco isoformas de GPx encontradas en mamíferos, tienen un peso aproximado de 80 KDa y contienen selenocisteína en cada una de las cuatro subunidades, esencial para la actividad de la enzima. En ausencia de estrés oxidativo las ROS se mantienen en bajas concentraciones por la acción coordinada de estas tres enzimas (11, 12). Los antioxidantes no enzimáticos extracelulares e intracelulares son también una importante línea de defensa frente a los ROS. Algunas moléculas antioxidantes no enzimáticas son: la bilirrubina, el glutatión reducido, el ácido úrico y otras moléculas con grupos sulfhídricos en su estructura, las vitaminas A, C y E (3, 13, 14).

Las células contienen sensores redox que son sustancias capaces de detectar cambios en el potencial de membrana debido a la presencia de ROS. Esos sensores hacen parte del complejo sistema de señalización celular. Las cascadas de señalización activadas por estrés oxidativo pueden ser alteradas por genotóxicos endógenos como radiación, presencia de citoquinas inflamatorias y algunos compuestos químicos. A su vez, las ROS pueden alterar las cascadas de transducción de señales, como también inducir cambios en factores de transcripción que median la respuesta inmediata al estrés celular oxidativo (15).

Estrés oxidativo y endometriosis.La mujer con endometriosis pélvica presenta un proceso inflamatorio que produce la activación de macrófagos en la cavidad peritoneal. Desde el punto de vista teórico, ese evento potencialmente llevaría a estrés oxidativo, trayendo como consecuencia oxidación de proteínas y peroxidación de lípidos. La activación masiva de polimorfos nucleares también aumentaría el estrés oxidativo mediado por el aumento de las ROS, con daños en las membranas de los glóbulos rojos, las células endometriales y peritoneales (3, 6, 8), todo ello facilitaría la liberación de hemoglobina la cual, al degradarse, dejaría libre, entre otros productos, el hierro, que a su vez puede catalizar la conversión del H₂O₂ al radical hidroxilo (OH^-), que es una ROS altamente reactiva, posiblemente por un mecanismo de reacciones tipo Fenton, que a su vez contribuye a prolongar el daño oxidativo (7, 8, 16).

Recientemente se ha implicado al estrés oxidativo en la patogénesis de la endometriosis. Se ha evidenciado que en la endometriosis pélvica las ROS pueden provenir de los eritrocitos, el tejido endometrial apoptótico y los fagocitos mononucleares resultantes de la menstruación retrograda, lo que trae consigo el daño a macromoléculas y la consecuente formación de peróxidos lipídicos, proteínas oxidadas y daños en el ácido desoxirribonucleico (ADN) (13, 14).

No obstante el conocimiento y estudio detallado de esas reacciones bioquímicas, son pocos los estudios que describen el papel del estrés oxidativo en el origen o en el agravamiento de la endometriosis pélvica. Son múltiples los indicadores utilizados, diversos los tejidos evaluados, sin embargo, los datos publicados aún no son concluyentes y no es claro si la endometriosis incrementa el estrés oxidativo o si podría surgir como consecuencia del incremento del mismo. Por tanto, el objetivo de esta revisión es precisar el conocimiento actual sobre la asociación entre endometriosis pélvica y estrés oxidativo.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se incluyeron estudios primarios sin restricción por diseño, además de revisiones temáticas o sistemáticas. Se consideraron estudios realizados con sangre, líquido peritoneal, tejido endometrial o fluido folicular, en donde se evaluaron marcadores de estrés oxidativo como peroxidación lipídica, actividad de enzimas antioxidantes, niveles de antioxidantes endógenos y niveles de especies reactivas de oxígeno. Se incluyeron estudios en humanos, modelos animales y líneas celulares. El tipo de asociación fue estrés oxidativo con endometriosis pélvica.

Se realizó la búsqueda en las bases de datos Science Direct y Medline vía Pubmed. La búsqueda se limitó al idioma inglés y a publicaciones realizadas entre enero de 1990 y junio del 2012. Las palabras claves empleadas para la búsqueda fueron: “endometriosis”, “oxidative stress”, “reactive oxygen species” e “infertility”.

Se revisaron los títulos y los resúmenes obtenidos a partir de la búsqueda en las bases de datos, se escogieron aquellos que cumplieron con los criterios de inclusión. Se eliminaron las publicaciones duplicadas.

Análisis. Los resultados fueron presentados de forma cualitativa y cuantitativa mediante los estimadores epidemiológicos o estadísticos de asociación realizados en los estudios considerados. No se evaluó alguna intervención en los estudios revisados.

RESULTADOS

Se obtuvieron 984 resúmenes de artículos; 201 (20,4%) resúmenes fueron escogidos por tener información relacionada, 110 (54,7%) estuvieron disponibles en texto completo y fueron revisados. De estos se consideró que 45 (40,9%) incluían información relevante y fueron los tenidos en cuenta para la revisión (figura 1).

En los últimos años se ha ido incrementando el número de investigaciones que tratan de establecer la importancia de la asociación entre endometriosis y estrés oxidativo. Estos trabajos generalmente emplean muestras de sangre, fluido folicular, tejido endometrial o líquido peritoneal, evaluando en ellas peroxidación lipídica y actividad de enzimas antioxidantes como por ejemplo catalasa (CAT), superóxido dismutasa (SOD), niveles de 8-hidroxi-2-deoxiguanosina, glutatión peroxidasa (GPx), e incluso niveles de glutatión (GSH) y vitamina E, los cuales son antioxidantes no enzimáticos. La tabla 1 presenta 32 de los estudios que fueron considerados como de mayor relevancia, precisando el tejido o fluido valorado, los marcadores utilizados y los resultados cualitativa y cuantitativamente encontrados.

Uno de los marcadores más estudiados es la concentración de vitamina E. Los resultados encontrados no son consistentes. Seeber et al. (13) muestran que no hay diferencias entre los niveles de vitamina E en muestras de líquido peritoneal en mujeres con endometriosis y mujeres sin endometriosis. Por otra parte, otros autores señalan que hay altos niveles de ese marcador en suero y líquido peritoneal en mujeres que presentan endometriosis (17, 18), y se ha señalado que la administración de vitamina E puede llegar a revertir el proceso fisiopatológico de la entidad, demostrando de paso el papel importante de la oxidación en el daño estructural peritoneal (19).

Otra importante consideración es la referente al daño estructural con la liberación de los lípidos, los cuales a su vez pueden ser cuantificados como malonildialdehído (MDA), que ha sido estudiado en suero, líquido peritoneal y fluido folicular. Las conclusiones planteadas son diversa, van desde la ausencia de diferencias significativas entre mujeres con endometriosis frente a mujeres libres de endometriosis, hasta el aumento del marcador en mujeres con endometriosis pélvica (18, 20-24). Situaciones similares se observan al abordar estudios que consideraron otros marcadores como SOD o CAT (16, 25-28).

Al evaluar en modelos animales con endometriosis la acción de la melatonina y la curcumina se encontró que estos compuestos disminuyen la progresión de la enfermedad. La melatonina aumenta los niveles de actividad de CAT y SOD, y genera disminución de MDA y de curcumina, con reducción de la expresión de MMP-3 y la translocación de NF-kB al núcleo (29, 30).

Existen grandes intentos por entender los mecanismos de establecimiento y desarrollo de la enfermedad, y la manera como el estrés oxidativo interviene en el proceso. Para ello, además de estudiar los fluidos y tejidos humanos, así como modelos en especies animales inferiores, hay investigaciones realizadas en cultivos primarios de células estromales y epiteliales, donde se ha observado que al agregar a los ambientes celulares sustancias con acciones antioxidantes se puede llegar a inhibir la proliferación celular, siendo este un mecanismo de acción en el que se involucra el estrés oxidativo (27, 29, 31).

DISCUSIÓN

Aunque varios estudios evidencian la posible asociación entre el estrés oxidativo y la endometriosis, ninguno de ellos es concluyente (32-47). La ausencia de una respuesta uniforme puede guardar relación en parte con la heterogeneidad de los diversos estudios. Diferentes variables consideradas impiden las miradas en conjunto, o intentar unificar los resultados. Existen sensibles diferencias en el tipo de muestra que se consideran, las edades de las pacientes, el grupo control empleado, los factores genéticos y los étnicos asociados, entre otros. Usualmente es solo uno o son pocos los marcadores estudiados cuando se amerita. Para que los resultados obtenidos sean relevantes, se debe adelantar la evaluación con el mayor número de marcadores de estrés oxidativo en la misma muestra y bajo los mismos parámetros de intervención.

La presente revisión tiene como limitaciones ser temática en una muestra de estudios por conveniencia y sin realizar intervención en los mismos, incluyendo estudios de diferentes niveles de evidencia y sin precisar sobre el correcto o no diseño metodológico. No obstante, permite observar la diversidad de marcadores que han sido propuestos y evaluados, señala la ausencia de uniformidad en los resultados obtenidos para precisar sobre la real asociación entre estrés oxidativo y endometriosis pélvica.

A partir de los conceptos básicos conocidos de interacción química y biología en las células, tejidos y fluidos, la búsqueda de marcadores de estrés oxidativo, prooxidantes o antioxidantes ofrece un campo de investigación para la búsqueda de marcadores bioquímicos que puedan favorecer el diagnóstico temprano y el seguimiento de las mujeres con endometriosis (1). Además, los estudios in vitro pueden permitir el origen de agentes terapéuticos antioxidantes específicos que influyan sobre la evolución de la enfermedad con el fin de mejorar la calidad de vida de las mujeres que la padecen. La bioquímica ofrece un amplio campo de investigación para adelantar los estudios que se ameritan a fin de develar los aspectos etiológicos involucrados en el establecimiento y la progresión de la endometriosis, aun de causa desconocida e identificada como la enfermedad de las teorías (2).

CONCLUSIÓN

No hay estudios amplios y sólidos que permitan aseverar la asociación entre estrés oxidativo y endometriosis. Esta asociación ofrece un campo por explorar para la investigación básica y transnacional.

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