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Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología

Print version ISSN 0034-7434

Rev Colomb Obstet Ginecol vol.66 no.4 Bogotá Oct./Dec. 2015

http://dx.doi.org/10.18597/rcog.293 

DOI: http://dx.doi.org/10.18597/rcog.293

Guía de práctica clínica para la prevención, detección temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto y puerperio: sección 3. Infecciones en el embarazo: ruptura prematura de membranas (RPM)

Jairo Amaya-Guío, MD1. Jorge Andrés Rubio-Romero, MD, MSc, FACOG2, Leonardo Arévalo-Mora, MD, MSc3, John Henry Osorio Castaño, Enfermero, MSc4, Francisco Edna- Estrada, MD5, Martha Patricia Ospino-Guzmán, MD, MSc6, Grupo Desarrollador de la Guía - Universidad Nacional de Colombia - Alianza CINETS*

Recibido: mayo 27/15 - Aceptado: octubre 6/15

1 Médico cirujano; Especialista en Obstetricia y Ginecología. Profesor Asociado, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad Nacional de Colombia y Profesor asistente, Fundación Universitaria San Martín. Bogotá (Colombia). jaamayagu@ unal.edu.co

2 Médico cirujano; Especialista en Obstetricia y Ginecología. Profesor Asociado, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad Nacional de Colombia. Bogotá (Colombia).

3 Médico Cirujano; médico experto en VIH, Servicios de Salud Suramericana. Estudiante de Maestría en Salud Sexual y Reproductiva. Bogotá (Colombia).

4 Especialista en Gerencia de IPS; Magíster en Epidemiología. Bogotá (Colombia).

5 Médico Cirujano; Especialista en Obstetricia y Ginecología. Vocal Zona Norte de la Junta Directiva de la Federación Colombiana de Obstetricia y Ginecología. Bogotá (Colombia).

6 Médica Cirujana; Especialista en Epidemiología. Estudiante de Maestría en Salud Sexual y Reproductiva. Integrante del grupo de investigación de Salud Sexual y Reproductiva de la Universidad Nacional de Colombia. Bogotá (Colombia).

* Representantes del Grupo Desarrollador de la Guía - Universidad Nacional de Colombia - Alianza CINETS. Lista completa al final del documento.

RESUMEN

Objetivo: realizar recomendaciones para la atención del embarazo con ruptura prematura de membranas como parte integral de la Guía de Práctica Clínica (GPC) para la prevención, detección temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo en Colombia.

Materiales y métodos: el grupo desarrollador de la Guía (GDG) elaboró esta GPC durante 2011-2012, acorde con la Guía Metodológica para la elaboración de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano, basándose en la evidencia científica disponible y sumando la participación activa de grupos de pacientes, sociedades científicas y grupos de interés. En particular, la evidencia de esta sección fue adaptada de la GPC "Preterm prelabour rupture of membranes" (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists-2006) y actualizada por medio de procedimientos sistemáticos, tanto para la búsqueda y valoración de la evidencia como para la generación de recomendaciones. El nivel de evidencia y la fuerza de las recomendaciones fueron expresadas por medio del sistema del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN).

Resultados: se presentan las recomendaciones para la atención de los embarazos con ruptura prematura de membranas. Estas incluyen cambios en la conducta del personal de salud y las instituciones para aumentar la probabilidad de obtener un resultado materno fetal exitoso en las gestaciones con esta complicación.

Conclusiones: se presenta una versión resumida de las recomendaciones y evidencia de esta sección, que se espera sea adoptada por los profesionales de salud encargados de la atención del embarazo en el país para disminuir la morbilidad y mortalidad asociada a la gestación.

Palabras clave: guía de práctica clínica, práctica clínica basada en la evidencia, embarazo, rotura prematura de membranas fetales, Colombia.

Clinical practice guideline for the prevention, early detection and treatment of pregnancy, delivery and post-partum complications: section 3. Infections in pregnancy: premature rupture of membranes (PROM)

ABSTRACT

Objective: To make recommendations for care in pregnancies with Premature Rupture of Membranes, as an integral part of the Clinical Practice Guidelines (CPG) for the prevention, early detection and treatment of pregnancy-associated complications in Colombia.

Materials and methods: The developer group worked on these CPG during 2011-2012 following the Methodological Guidelines for the development of Comprehensive Care Guidelines under the Colombian General Social Security System. The work was based on the scientific evidence available, and was conducted with the active participation of patient groups, scientific societies and stakeholders. In particular, the evidence for this section was adapted from the CPG on "Preterm prelabour rupture of membranes"(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists-2006) and updated using systematic procedures both for the search and assessment of the evidence as well as for developing the recommendations. The level of evidence and the power of the recommendations were expressed using the Scottish Intercollegiate Guidelines Network system (SIGN).

Results: Recommendations for care of pregnancies with Premature Rupture of Membranes are presented. They include behavioural changes for the healthcare institutions and staff in order to increase the odds of achieving a successful outcome for the mother and the neonate in pregnancies with this complication.

Conclusions: A summarized version of the recommendations and the evidence for this section is presented. These recommendations are expected to be adopted by the healthcare professionals in charge pregnancy care, in order to reduce pregnancy-related morbidity and mortality in this country.

Key words: Clinical practice guideline, evidence-based clinical practice, pregnancy, Premature Rupture of Foetal Membranes, Colombia.

INTRODUCCIÓN

Entre las infecciones en el embarazo, la ruptura prematura de membranas (RPM) ocupa un lugar relevante. Esta patología complica aproximadamente entre el 8 y el 10 % de todos los embarazos, generando una alta tasa de morbilidad materna y perinatal (1). En la mayoría de los casos, la RPM ocurre en embarazos a término; cuando sucede antes de las 37 semanas de gestación se denomina ruptura prematura de membranas pretérmino, que complica aproximadamente entre 1 a 3 % de todos los embarazos únicos y entre 7 y 20 % de los embarazos gemelares. La RPM es la causa directa de aproximadamente 40 % de todos los partos pretérmino en el mundo, lo cual genera complicaciones y secuelas graves en el neonato (2). El periodo de latencia, el cual es definido como el intervalo de tiempo comprendido entre la ruptura de las membranas y el parto, determina el tipo de complicaciones que se pueden presentar en esta patología, dependiendo de la edad gestacional en que ocurre la ruptura y del manejo instaurado en la gestante (3). Entre las complicaciones maternas se destaca un mayor riesgo de corioamnionitis, el cual predispone a infecciones secundarias y a complicaciones asociadas a la hospitalización, como el tiempo de estancia y la inmovilización, entre otras. En la mayoría de los casos, el diagnóstico correcto de la RPM está basado en una historia clínica bien elaborada, sumada a los hallazgos concordantes del examen físico (2). Aunque es una patología muy frecuente en los servicios obstétricos, el manejo médico aún se basa en un balance entre el riesgo de infección amniótica o fetal y las complicaciones asociadas a la prematurez. Por tanto, existen controversias respecto a su diagnóstico y al abordaje terapéutico, lo cual genera a su vez disparidades en los beneficios a los pacientes respecto al incremento en la tasa de corioamnionitis, sepsis neonatal e ingreso a la unidad de cuidados intensivos, entre otros (2-4).

La disponibilidad de una GPC para la prevención, detección temprana y tratamiento de las alteraciones del embarazo, parto y puerperio busca estandarizar el cuidado de la mujer gestante en Colombia, enfatizando la necesidad de la prevención, la detección temprana y el tratamiento oportuno de las alteraciones que afectan la gestación en todos los niveles de atención, con el fin de reducir la morbimortalidad materna asociada y promoviendo la optimización de la salud y la calidad de la atención médica en todos los niveles de atención obstétrica.

En el presente artículo se presenta una versión abreviada de la información contenida en la GPC de Embarazo y Parto referente a la sección de ruptura prematura de membranas (RPM), mostrando la evidencia relacionada para cada tópico y presentando las recomendaciones elaboradas por el GDG durante el proceso de desarrollo de esta GPC. El grupo desarrollador de la Guía (GDG) elaboró esta GPC durante 2011-2012, acorde con la Guía Metodológica para la elaboración de Guías de Atención Integral en el Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano, basándose en la evidencia científica disponible y sumando la participación activa de grupos de pacientes, sociedades científicas y grupos de interés. En particular, la evidencia de esta sección fue adaptada de la GPC "Preterm prelabour rupture of membranes"(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists-2006) (5) y actualizada por medio de procedimientos sistemáticos, tanto para la búsqueda y valoración de la evidencia como para la generación de recomendaciones. El nivel de evidencia y la fuerza de las recomendaciones fueron expresadas por medio del sistema del Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). La versión completa de esta GPC (incluida la búsqueda sistemática de información científica y la presentación detallada de la evidencia científica), así como la versión para pacientes y sus anexos, estín disponibles para la consulta de los interesados por diferentes medios (físicos y electrónicos) (6, 7).

RECOMENDACIONES

La nomenclatura para la calificación de las recomendaciones y la calidad de la evidencia está contenida en las "Guías de príctica clínica para la prevención, detección temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto o puerperio: introducción y metodología" (6, 7).

1. ¿Cuál es la definición de la ruptura prematura de membranas (RPM)?

La ruptura prematura de membranas (RPM) se define como la pérdida de continuidad de las membranas corioamnióticas que sobreviene con salida de líquido amniótico de más de una hora, previo al inicio del trabajo de parto. La ruptura de las membranas amnióticas ocurre en 10 % de las gestaciones y es responsable del 25 al 30 % de los nacimientos pretérmino (8, 9).

La gestante con RPM requiere de un adecuado manejo y para ello es necesario tener en cuenta el periodo de latencia, entendido como el intervalo entre la ruptura de las membranas y el inicio del trabajo de parto. En la presente guía se denomina RPM prolongada a aquella con un periodo de latencia mayor a 24 horas (10).

El GDG recomienda que la ruptura de membranas se subdivida en dos categorías:

a. Ruptura prematura de membranas a término: después de la semana 37 de gestación.

b. Ruptura prematura de membranas prermino: previo a la semana 37 de gestación. Esta se divide en tres categorías (11):

1. RPM previable: corresponde a la ruptura prematura de membranas pretérmino en gestaciones menores a 24 0/7 semanas.

2. RPM lejos del término: corresponde a la ruptura prematura de membranas pretérmino en gestaciones entre 24 0/7 y 32 6/7 semanas.

3. RPM cerca del término: corresponde a la ruptura prematura de membranas pretérmino en gestaciones de 33 0/7 a 36 6/7 semanas (12).

2. ¿Cómo se realiza el diagnóstico clínico de ruptura prematura de membranas?

El diagnóstico de RPM debe ser realizado mediante la combinación de la anamnesis con el examen físico (historia clínica). El tacto vaginal debe evitarse hasta que el diagnóstico de RPM se haya descartado, a menos que haya una fuerte sospecha de que la gestante está en trabajo de parto. El primer paso para hacer el diagnóstico de RPM es realizar una especuloscopia con el fin de evidenciar la salida de líquido a través del orificio cervical o lagos de líquido amniótico en el fondo del saco posterior de la vagina.

3. ¿Qué ayudas diagnósticas están recomendadas para el diagnóstico de ruptura prematura de membranas?

La evidencia es de baja calidad e indica pocos avances en pruebas de diagnóstico para la RPM. Las nuevas técnicas que involucran marcadores placentarios como la microglobulina-1 alfa placentaria pueden ser herramientas útiles para el diagnóstico de casos no claros de RPM.

4. ¿Cuáles son los criterios clínicos recomendados para el diagnóstico de corioamnionitis?

La evidencia no apoya el uso de la PCR para el diagnóstico de corioamnionitis en casos de RPM. Con la ayuda de otras pruebas diagnósticas, su valor predictivo puede ser usado en el contexto de situaciones clínicas especiales. Si se desea usar una única muestra de PCR para el diagnóstico de corioamnionitis, lo apropiado sería utilizar puntos corte de al menos 30 mg/l. Para estimaciones seriadas, niveles > 20 mg/l parecen ser predictores de infección. No hay evidencia de buena calidad que soporte que el uso frecuente del perfil biofísico y del Doppler mejore el resultado del embarazo.

5. ¿Está recomendado el uso de la amniocentesis en gestantes con ruptura prematura de membranas?

El consenso de expertos consideró que la amniocentesis tiene el potencial de detectar infecciones subclínicas antes de que aparezcan los signos maternos de corioamnionitis y antes de que se desencadene la sepsis fetal, permitiendo intervenciones apropiadas, entre ellas, la administración de antibióticos en casos de infección y la inducción del parto dependiendo de la edad gestacional, el manejo expectante en pacientes con cultivo de líquido amniótico negativo y la realización de pruebas diagnósticas que indiquen infección. La amniocentesis está indicada en casos de RPM entre 32 a 34 semanas de gestación para documentar si hay madurez pulmonar.

6. ¿Cuáles son los criterios recomendados para el diagnóstico de infección intraamniótica en una muestra de líquido amniótico?

La evidencia encontrada es de baja calidad y no permite recomendar la MMP-8, la interleucina 6 o la PCR para el diagnóstico de infección intraamniótica. El GDG y el grupo de expertos, recomendó el uso de pruebas en paralelo para el análisis de la muestra de líquido amniótico a fin de establecer el diagnóstico de infección intraamniótica.

7. ¿En qué grupo de pacientes está recomendada la utilización de corticoides en RPM?

La evidencia identificada es de buena calidad, consistente y apunta en la misma dirección a las recomendaciones originales de la guía adaptada que indican el uso de corticosteroides en mujeres con RPM. El uso de un ciclo único de corticosteroides prenatales para acelerar la maduración de los pulmones del feto en las mujeres con riesgo de parto prematuro por ruptura de membranas, debe considerarse de rutina para fetos prematuros desde la viabilidad fetal hasta la semana 34 6/7, con pocas excepciones.

8. ¿En qué casos se encuentra indicada la dosis de corticoide de rescate en RPM?

Existe evidencia directa de que una dosis simple de rescate con betametasona en mujeres que persistan con riesgo de parto pretérmino siete días o más después de la dosis inicial se asocia con una reducción de la dificultad respiratoria sin incrementar aparentemente la enfermedad infecciosa perinatal. El GDG y el consenso de expertos recogieron estas consideraciones y recomendaron el uso de una dosis de rescate de corticoides en las condiciones señaladas.

9. ¿Cuál es el esquema antibiótico y el tiempo de duración recomendado para profilaxis de infección intraamniótica en RPM?

La evidencia es de buena calidad, mantiene la dirección de la recomendación de la guía original del RCOG y muestra que en pacientes con RPM pretérmino, se encuentran beneficios del uso de antibióticos sobre la morbilidad materna y neonatal,se retarda el inicio del trabajo de parto y permite el tiempo para la acción de los corticosteroides.

10. ¿Cuál es el esquema antibiótico recomendado para tratamiento de corioamnionitis en el escenario de una RPM?

La evidencia demuestra de forma indirecta que el tratamiento antibiótico de la corioamnionitis clínica iniciado antes del parto redujo las complicaciones maternas y neonatales. El cubrimiento con esquemas antibióticos para anaerobios parece disminuir el riesgo de endometritis posparto comparado con otros esquemas de amplio espectro. La evidencia apoya el uso de dosis únicas por día de gentamicina para el tratamiento de la infección materna y fetal.

11. ¿Qué medicamento están recomendados para la inducción del parto en manejo no expectante de paciente con RPM sin trabajo de parto?

La evidencia es consistente en los resultados de la efectividad del misoprostol como agente para la maduración cervical y la inducción del parto en las mujeres en general. Para la inducción del parto en las pacientes con RPM, el GDG y el consenso de expertos consideró que el misoprostol es efectivo para la maduración cervical y la inducción del parto. En las diferentes revisiones, los análisis del subgrupo de mujeres con RPM muestran que el misoprostol es superior a la mayoría de métodos de inducción excepto cuando se compara con la oxitocina. Finalmente, la administración de misoprostol por vía oral parece tener más seguridad que la vía vaginal con dosis menores de 50 mcg.

12. ¿En qué grupo de pacientes se encuentra recomendada la amnioinfusión?

El GDG y el grupo de expertos en consenso, consideró que se requiere mayor evidencia para recomendar la amnioinfusión rutinaria en la práctica clínica en gestantes con RPM.

13. ¿Cuál debe ser el manejo recomendado de la RPM acorde con la edad gestacional?

La evidencia, de moderada calidad, muestra que el manejo expectante por encima de la semana 34, parece disminuir la aparición de complicaciones neonatales. Durante el manejo expectante, las pacientes deben ser vigiladas para identificar complicaciones como desprendimiento de la placenta, infección, el inicio del trabajo de parto o el deterioro del bienestar fetal. Un manejo expectante puede asociarse con un incremento en la tasa de corioamnionitis clínica y puede ser más benéfico para los neonatos debido a que se disminuyen los riesgos de morbilidad asociados a la prematurez. La edad gestacional específica cuando los beneficios superan los riesgos, tanto para la madre como para el bebé, parece estar después de la semana 34 de gestación. Hasta la fecha, todos los ensayos clínicos han tenido debilidades metodológicas y poco poder para detectar medidas con mejoras significativas de la morbilidad materna e infantil. No hay suficiente evidencia para soportar la terapia tocolítica en mujeres con ruptura prematura de membranas, pues hubo un incremento en la corioamnionitis materna sin beneficios significativos para el bebé. Por estas razones, el GDG, en conjunto con el consenso de expertos, sugirió el manejo individualizado de cada caso, en especial en las gestaciones menores a 26 semanas.

14. ¿Cuáles son las recomendaciones para la profilaxis de estreptococo del grupo B?

El GDG, junto al grupo de expertos en consenso, mantuvo las recomendaciones de la guía original del RCOG para la prevención de la sepsis neonatal temprana asociada al EGB, basada en profilaxis antibiótica intraparto, en paciente con RPM y estado de colonización vaginal o rectal desconocido.

15. ¿Está recomendado el esquema de sulfato de magnesio para neuroprotección en parto pretérmino asociado a RPM?

Evidencia de buena calidad permite recomendar el uso de sulfato de magnesio para la neuroprotección fetal en mujeres con amenaza o riesgo inminente de parto pretérmino, antes de las 32 semanas de gestación. Dicha evidencia se sustenta en una reducción observada del riesgo de parálisiscerebral en los dos años siguientes al nacimiento, de alrededor de un 30 %.

DECLARACIÓN DE CONFLICTOS DE INTERÉS

El trabajo científico de investigación, así como la elaboración de las recomendaciones incluidas en el presente documento, fueron realizados de manera independiente por el Grupo Desarrollador de Guías (GDG) de la Universidad Nacional de Colombia. Todos los miembros del GDG, así como las personas que han participado tanto en la colaboración experta como en la revisión externa, realizaron declaración de conflictos de interés previo a su participación.

Este artículo hace parte de un grupo de 25 GPC basadas en la evidencia que incorporan consideraciones económicas y de implementabilidad en el contexto del Sistema General de Seguridad Social en Salud Colombiano (SGSSS), y que se desarrollaron por iniciativa del Ministerio de Salud y Protección Social y el Departamento de Ciencia, Tecnología e Innovación – COLCIENCIAS, en temas prioritarios y de alta prevalencia en el país, mediante contrato otorgado a la Universidad Nacional de Colombia en el año 2010. Código ISBN 978-958-8858-29-8.

La nomenclatura para la calificación de las recomendaciones y la calidad de la evidencia está contenida en las "Guías de práctica clínica para la prevención, detección temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto o puerperio: introducción y metodología”. Publicado en el año 2013, en esta revista, (84).

ACTUALIZACIÓN DE LA GUÍA

Las recomendaciones de esta Guía deben actualizarse en los próximos tres años a partir de su expedición o previamente en caso de disponer de nuevas evidencias que modifiquen de manera significativa las recomendaciones aquí anotadas.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Ministerio de Salud y Protección Social de Colombia – Departamento de Ciencia, Tecnología e Innovación (COLCIENCIAS).

REPRESENTANTES DEL GRUPO DESARROLLADOR DE LA GUÍA - UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA - ALIANZA Cinets*

Jairo Amaya-Guío, MD. Médico cirujano; Especialista en Obstetricia y Ginecología. Profesor Asociado, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad Nacional de Colombia y Profesor asistente, Fundación Universitaria San Martín. Bogotá (Colombia). jaamayagu@ unal.edu.co

Jorge Andrés Rubio-Romero, MD, MSc, FACOG. Médico cirujano; Especialista en Obstetricia y Ginecología. Profesor Asociado, Departamento de Obstetricia y Ginecología, Universidad Nacional de Colombia. Bogotá (Colombia).

Leonardo Arévalo-Mora, MD, MSc. Médico Cirujano; médico experto en VIH, Servicios de Salud Suramericana. Estudiante de Maestría en Salud Sexual y Reproductiva. Bogotá (Colombia).

John Henry Osorio-Castaño, Enfermero, MSc. Especialista en Gerencia de IPS; Magíster en Epidemiología. Bogotá (Colombia).

Francisco Edna-Estrada, MD. Médico Cirujano; Especialista en Obstetricia y Ginecología. Vocal Zona Norte de la Junta Directiva de la Federación Colombiana de Obstetricia y Ginecología. Bogotá (Colombia).

Martha Patricia Ospino-Guzmán, MD, MSc. Médica Cirujana; Especialista en Epidemiología. Estudiante de Maestría en Salud Sexual y Reproductiva. Integrante del grupo de investigación de Salud Sexual y Reproductiva de la Universidad Nacional de Colombia. Bogotá (Colombia).

Mónica Ballesteros-Silva, MD, MSc, PhD(c). Médica Cirujana; Especialista en Epidemiología; Máster en Epidemiología Clínica; Máster en Salud Pública, PhD (c) en Pediatría, Obstetricia y Ginecología, Medicina Preventiva y Salud Pública, Universidad Autónoma de Barcelona (España).

Ingrid Arévalo-Rodríguez, MSc, PhD(c). Epidemióloga Clínica, Universidad Nacional de Colombia; PhD (c) en Pediatría, Obstetricia y Ginecología, Medicina Preventiva y Salud Pública, Universidad Autónoma de Barcelona (España). Coordinadora General de Epidemiología Clínica de la Guía; instructor asociado, División de Investigaciones,Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Hospital de San José-Hospital Infantil de San José. Bogotá (Colombia).

Pio Iván Gómez-Sánchez MD, MSc, FACOG. Médico Cirujano; Especialista en Obstetricia y Ginecología, y Epidemiología; Magíster en Salud Sexual y Reproductiva. Feedback Editor del Grupo Cochrane de Infecciones de Transmisión Sexual; Director del Grupo de Investigación en Salud Sexual y Reproductiva de la Facultad de Medicina; Profesor Titular, Universidad Nacional de Colombia. Líder general de la GPC. Bogotá (Colombia).

RECONOCIMIENTO A INSTITUCIONES PARTICIPANTES

Las siguientes instituciones participaron en los consensos de expertos o reuniones de socialización de la GPC para la prevención, detección temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto o puerperio: Federación Colombiana de Obstetricia y Ginecología (FECOLSOG), Sociedad Colombiana de Anestesiología y Reanimación (SCARE), Asociación Colombiana de Facultades de Medicina (ASCOFAME), Asociación Colombiana de Facultades de Enfermería (ACOFAEN), Asociación Colombiana de Empresas de Medicina Integral (ACEMI), Academia Nacional de Medicina, Colegio Médico Colombiano, Asociación Colombiana de Hospitales y Clínicas, Instituto Nacional de Salud, CAFAM IPS, Centro Médico Imbanaco, Clínica de Occidente, Clínica de la Mujer, Clínica del Norte, Clínica Materno Infantil Farallones, Clínica el Rosario, Clínica el Prado, Fundación Cardioinfantil, Fundación Valle de Lili, Fundación Santafé de Bogotá, Hospital Militar Central, Hospital de San José, Hospital Simón Bolívar, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud, Universidad de Antioquia, Universidad del Quindío, Universidad Libre, Universidad Sur colombiana.

REFERENCIAS

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