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Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología

Print version ISSN 0034-7434On-line version ISSN 2463-0225

Rev Colomb Obstet Ginecol vol.69 no.4 Bogotá Oct./Dec. 2018

https://doi.org/10.18597/rcog.3086 

Artículo de Revisión

Eficacia y seguridad de atosiban en mujeres gestantes con diagnóstico de amenaza de parto pretérmino: revisión sistemática de la literatura con metaanálisis en red

Lina Salazar-Castelblanco1 

Paula Restrepo-Jiménez2 

Pieralessandro Lasalvia1 

Fabián Hernández-Tarapués1 

Camilo Castañeda-Cardona3 

Diego Rosselli4 

1Research Assistant, NeuroEconomix, Bogotá (Colombia).

2School of Medicine, Pontificia Universidad Javeriana Bogotá (Colombia).

3 Project Manager, NeuroEconomix, Bogotá (Colombia).

4Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, School of Medicine, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá (Colombia). diego.rosselli@gmail.com


RESUMEN

Objetivo:

Evaluar la eficacia y seguridad de atosiban en gestantes con amenaza de parto pretérmino comparado con nifedipino, indometacina, terbutalina, fenoterol y placebo.

Materiales y métodos:

Se realizó una revisión sistemática de la literatura en ocho bases de datos electrónicas (Medline, Central, Embase, entre otras), mediante términos de búsqueda libres y estandarizados. Los desenlaces evaluados incluyeron tiempo de retardo del parto, mortalidad neonatal, proporción de eventos adversos maternos y proporción de complicaciones neonatales. Se evaluó la calidad de la evidencia por estudio y para el cuerpo de evidencia, y se sintetizó la información mediante metaanálisis, cuando fue posible; de lo contrario, se resumió de forma narrativa.

Resultados:

Se incluyeron once estudios. Atosiban no mostró diferencias estadísticamente significativas en retardo del parto contra otros uteroinhibidores. Mostró menor mortalidad neonatal que la indometacina (RR = 0,21; IC 95 %: 0,05 a 0,92), y menor proporción de eventos adversos maternos totales que el fenoterol (RR = 0,16; IC 95 %: 0,08 a 0,31), el nifedipino (RR = 0,48; IC 95 %: 0,3 a 0,78) y la terbutalina (RR = 0,44; IC 95 %: 0,28 a 0,71).

Conclusiones:

Atosiban tiene una eficacia similar para retardar el parto ante la amenaza de un parto pretérmino con otros comparadores (certeza moderada), con ventajas frente a indometacina en mortalidad neonatal (certeza baja) y frente a fenoterol, nifedipino y terbutalina en eventos adversos maternos (certeza moderada).

Palabras clave: trabajo de parto prematuro; metaanálisis; nifedipino; indometacina; terbutalina; fenoterol; placebos; reacciones adversas relacionadas con medicamentos

ABSTRACT

Objective:

To assess the efficacy and safety of atosiban in pregnant women with risk of preterm delivery as compared to nifedipine, indomethacin, terbutaline, fenoterol and placebo.

Materials and methods:

A systematic literature review was carried out in eight electronic databases, including Medline, Central, and Embase, using free and standardized search terms. Outcomes assessment included time delay until delivery, neonatal mortality, ratio of adverse maternal events, and ratio of neonatal complications. The quality of the evidence was evaluated per study and for the body of evidence and, whenever feasible, the information was synthesized into a meta-analysis. Alternatively, a narrative summary was presented.

Results:

Eleven studies were included. Atosiban did not show any statistically significant differences in terms of delaying delivery versus other uterine contraction inhibitors. The neonatal mortality was lower compared to indomethacin (RR = 0.21; 95% CI: 0.05 to 0.92), and the percentage of total maternal adverse events was lower compared to fenoterol (RR = 0.16; 95% CI: 0.08 to 0.31), nifedipine (RR = 0.48; 95% CI: 0.3 to 0.78), and terbutaline (RR = 0.44; 95% CI: 0.28 to 0.71).

Conclusions:

Atosiban has similar efficacy for delivery delay in patients with risk of preterm delivery as compared to other agents (moderate certainty), showing some advantages regarding neonatal mortality (low certainty) versus indomethacin, and compared to fenoterol, nifedipine and terbutaline in terms of maternal adverse events (moderate certainty).

Key Words: preterm labor; meta-analysis; nifedipine; indomethacin; terbutaline; fenoterol; placebos; and medication-associated adverse reactions.

INTRODUCCIÓN

La amenaza de parto pretérmino se define como el inicio del trabajo de parto que genera cambios en el cuello uterino, los cuales permiten el descenso y nacimiento del producto de la gestación antes de la semana 381. El parto pretérmino, definido como el nacimiento entre las semanas 20 y 37 y 6 días de gestación, es la mayor causa de morbimortalidad neonatal2. Se estima que ocurren anualmente cerca de 15 millones de partos pretérmino alrededor del mundo, lo que corresponde al 11,1 % de todos los nacimientos3. Un estudio realizado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) encontró que la proporción de partos pretérmino en Sudamérica y Latinoamérica es del 8,1 y 7,9 %, respectivamente, frente a la cantidad de partos totales registrados en cada región4. En Colombia, según las cifras del Departamento Administrativo Nacional de Estadística (DANE), los partos prematuros representaron el 20,1 % de los nacimientos en 20165.

Entre los factores de riesgo que se han asociado al parto pretérmino se encuentran: los maternos como la edad materna (menor a 18 o mayor a 40 años), el bajo nivel socioeconómico, tabaquismo, el consumo de sustancias psicoactivas o alcohol, actividad física excesiva, estrés y desnutrición, alteraciones uterinas, infecciones, el antecedente de parto pretérmino, ruptura de membranas, gestación múltiple, sangrados de primer y segundo trimestre, las causas fetales, y la placentación anormal1,6.

Se ha estimado que el 28 % de las muertes fetales que ocurren anualmente se deben al parto pretérmino7. La morbilidad y mortalidad neonatal están inversamente relacionadas con la edad gestacional al nacimiento: el 99 % de la morbi-mortalidad asociada al parto pretérmino ocurre antes de la semana 342. El 80 % de los bebés nacidos en la semana 24 mueren, mientras que el 90 % de los bebés nacidos en la semana 30 de gestación sobreviven. Se ha demostrado que los bebés nacidos a las semanas 22, 24 y 26 de gestación tienen tasas de mortalidad, de 54, 21 y 2 % respectivamente, con tasas de sobrevivencia sin morbilidad al año mayores de 0,02, 14,1 y 45,9 %8. Esto implica que la prolongación del embarazo aumenta en cualquier caso la probabilidad de supervivencia del neonato.

Los neonatos prematuros presentan mayor proporción de alteraciones del neurodesarrollo5, de complicaciones respiratorias como asma y bronquitis9, con consecuencias potenciales en costos físicos, psicológicos y económicos10. Los impactos a largo plazo de los prematuros sobrevivientes son: deterioro visual -ceguera, miopía, retinopatía, hipermetropía- en un 25 %, deterioro auditivo en 5-10 %, enfermedad pulmonar crónica de la prematurez que genera dependencia del oxígeno en casa (40 %), enfermedad cardiovascular como incremento de presión arterial, reducción de función pulmonar, incremento de los índices de asma, falla en el crecimiento y ganancia de peso acelerada en la adolescencia. A nivel del neurodesarrollo, se encuentran los trastornos de ejecución de la marcha, retardo global del desarrollo y secuelas psiquiátricas y conductuales (desorden de hiperactividad y déficit de atención, aumento de trastorno de ansiedad y depresión)10.

El diagnóstico de trabajo de parto pretérmino se basa en la presencia de contracciones uterinas regulares con modificaciones cervicales11. Según la guía de atención de la Secretaría de Salud de Bogotá, el diagnóstico se hace en pacientes con embarazo entre las semanas 20 y 37 que presentan actividad uterina de por lo menos 4 contracciones en 20 minutos u 8 en 1 hora, con membranas íntegras y modificaciones a nivel cervical como borramiento del 80 % y dilatación de 2 cm1.

El tratamiento del trabajo de parto pretérmino está indicado en pacientes con edad gestacional entre 20 y 37 semanas, con actividad uterina regular. Son contraindicaciones de tratamiento las pacientes que presenten ruptura de membranas, corioamnionitis, malformaciones congénitas y muerte fetal1. El tratamiento del trabajo de parto pretérmino se centra en la hidratación, ya que la hipovolemia puede asociarse con un aumento en la actividad uterina; sin embargo, se utilizan medicamentos tocolíticos para inhibir las contracciones uterinas con el fin de retrasar el trabajo de parto y lograr la maduración efectiva del feto1,2,12. Existen diversas familias terapéuticas utilizadas como tocolíticos, entre los cuales se encuentran los agonistas β2, bloqueadores de canales de calcio, antagonistas de receptores de oxitocina e inhibidores de ciclooxigenasa13. La elección del agente tocolítico por utilizar se basa en las características de cada paciente, y el perfil de seguridad y efectividad de cada medicamento14.

Atosiban es un tocolítico antagonista de los receptores de oxitocina aprobado en 2007 para demorar el nacimiento pretérmino inminente en mujeres embarazadas mayores de 18 años de edad, con 24 a 33 semanas completas de gestación, y frecuencia cardiaca fetal normal, que presentan amenaza de parto pretérmino por parte del Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima), entidad regulatoria que da el registro sanitario para la comercialización de medicamentos en Colombia.

Al revisar los metaanálisis disponibles en la literatura, ninguno de los obtenidos mediante la búsqueda en las bases de datos evaluaba la totalidad de los desenlaces, ni las condiciones de interés para nuestro estudio tales como: edad gestacional de la madre al momento del parto, retardar el parto, proporción de mortalidad neonatal, síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido, hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular, enterocolitis necrotizante, proporción de eventos adversos maternos y de complicaciones neonatales. Dada la importancia del manejo del parto pretérmino para la disminución de complicaciones maternas y neonatales, este estudio tiene como objetivo evaluar la efectividad y seguridad de atosiban comparado con nifedipino, indometacina, terbutalina, fenoterol y placebo para la prevención de parto pretérmino tomando en cuenta los resultados perinatales y maternos.

MATERIALES Y MÉTODOS

La pregunta final de investigación de este trabajo se encuentra en la tabla 1. Esta pregunta fue refinada mediante una consulta a expertos donde se definió la necesidad de limitar la edad gestacional a la indicada por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (INVIMA) (entre 24 y 33 semanas completas), y de no considerar el sulfato de magnesio como comparador, como se había propuesto inicialmente.

Tabla 1 Pregunta de evaluación en la estructura PICOT 

Se tuvieron en cuenta los siguientes criterios de inclusión:

Tipo de estudios: ensayos clínicos aleatorizados fase III sin restricción por fecha de publicación, que tuvieran disponible el texto completo para ser evaluados en su totalidad al incluirlos en la revisión y el metaanálisis.

Tipo de población: estudios que hubieran incluido pacientes adultas gestantes con amenaza de parto pretérmino inminente, definida como contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración, y con una frecuencia mayor de 4 contracciones cada 30 minutos; dilatación del cuello uterino de 1 a 3 cm (0 a 3 cm para las nulíparas) y borrado > 50 %; con edad gestacional de 24 a 33 semanas completas, y con frecuencia cardiaca fetal normal (110-160 lpm) según el panel de expertos y la guía colombiana de manejo de trabajo de parto pretérmino1.

Tipo de intervención: la tecnología de interés fue atosiban y los comparadores nifedipino, indometacina, terbutalina, fenoterol y placebo. Para la efectividad se consideraron como desenlaces primarios la ausencia de parto a las 48 horas y a los 7 días, y como resultados secundarios la diferencia en edad gestacional al momento del parto. Para la seguridad se consideraron como primarios la proporción de mortalidad neonatal y la proporción de eventos adversos maternos, y como secundarios, el síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido, la frecuencia de hemorragia intraventricular, la frecuencia de leucomalacia periventricular, y la proporción de complicaciones neonatales totales.

En caso de que los estudios no estuvieran disponibles en texto completo, es decir que fueran posters o abstracts, estos no fueron incluidos dado que no se contaba con la totalidad de la información sobre las características y los desenlaces de dichas referencias para poder ser incluidos en el análisis.

Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda de la literatura a través de las siguientes bases de datos: Medline vía PubMed, EMBASE (Elsevier), Cochrane Database of Systematic Reviews (plataforma Wiley), Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE) (plataforma Wiley), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (plataforma Ovid), Lilacs (Biblioteca Virtual en Salud - BVS, interfaz iAHx), WHO International Clinical Trials Registry Platform ICTRP portal y ClinicalTrials.gov (anexo 1).

Los términos clave utilizados en la búsqueda fueron definidos a partir de la pregunta PICOT (tabla 1). Como primer paso se incluyeron los términos para definir la población y, posteriormente, los términos de búsqueda para las tecnologías de interés.

Los criterios para definir la población a manera de texto libre y vocabulario controlado (MeSH, Emtree y DeCS) fueron: “Obstetric labor”, “Premature” [Mesh] y “Preterm birth”. Los términos para las tecnologías de salud de interés que fueron asociados a través del operador booleano odds ratio (OR) fueron: “Nifedipine”, “Terbutaline”, “Atosiban”, “Indomethacin”, “Fenoterol” y “placebo”. Finalmente, el grupo de términos de búsqueda que definían la población fue unido con los términos de las tecnologías de salud de interés mediante el operador booleano “AND”.

Los términos de búsqueda utilizados fueron ajustados de acuerdo con la plataforma de búsqueda de cada base de datos electrónica. No se utilizaron filtros en cuanto a la disponibilidad de texto (resumen), fecha de publicación, tipo de estudio, ni idioma (anexo 1).

Asimismo, se realizó una búsqueda manual en “bola de nieve” a partir de la lista de referencias de cada artículo seleccionado por los revisores en busca de otras publicaciones que cumplieran con los criterios de selección previamente planteados.

Tamización de referencias y selección de estudios

Previo al inicio del proceso se socializaron los criterios de selección de los artículos y se aclararon dudas respecto al proceso de selección. La tamización de referencias se realizó por dos investigadores (LS y PR) de manera independiente, sin conocer los resultados del otro revisor. Posteriormente, se compararon los artículos seleccionados por cada uno de los revisores, las dudas en cuanto a la selección de los artículos fueron resueltas mediante consenso entre los revisores, evaluando de nuevo título y resumen, y en caso de requerir más información se obtuvo el texto completo para finalmente tomar la decisión de incluir o no los artículos. En caso de desacuerdo, se recurrió a un tercer investigador (DR).

Evaluación de la calidad de la evidencia

La evaluación de la calidad de la evidencia y el riesgo de sesgos se realizó para cada artículo de manera pareada por dos investigadores (LS y PR). Los artículos escogidos fueron evaluados mediante la herramienta diseñada por la Colaboración Cochrane para detección de riesgo de sesgo15. Esta herramienta evalúa el riesgo de que un estudio presente los siguientes sesgos: selección (se tuvo en cuenta la generación aleatoria y el ocultamiento de la asignación), ejecución (se evaluó el cegamiento de los participantes y el personal), detección (se valoró el riesgo de evaluación de los resultados), desgaste (se evaluó la presencia de datos incompletos) y reporte (se tuvo en cuenta si se presentó el reporte de datos de forma selectiva). Teniendo en cuenta los aspectos previamente mencionados se categorizó cada artículo en: alto riesgo de sesgo, bajo riesgo de sesgo o riesgo de sesgo no determinable. En caso de desacuerdo, se recurrió a un tercer investigador (DR).

Adicionalmente, para evaluar la calidad del conjunto de la evidencia encontrada para cada uno de los desenlaces se utilizó la herramienta desarrollada por Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) working group16, la cual evalúa: el número de estudios disponibles para cada desenlace, el diseño de los estudios, el riesgo de sesgo, la inconsistencia de los resultados, el carácter indirecto de los resultados, la imprecisión y otras consideraciones (gradiente dosis respuesta y sesgo de publicación). Para este se tuvieron en cuenta las consideraciones para evaluar metaanálisis en red17. Las tablas de resumen de la evaluación de calidad se reportaron según el modelo propuesto para metaanálisis en red17.

Extracción de datos y síntesis de la evidencia

Para la extracción de datos se tuvieron en cuenta las publicaciones seleccionadas, así como los reportes publicados como apéndices y suplementos de los mismos en los casos en los que fuera necesario y estuvieran disponibles. De todas ellas se extrajo información sobre intervenciones, criterios de inclusión y exclusión del estudio primario, número de pacientes, edad, características clínicas, tipo de análisis, desenlaces evaluados, aprobación ética, lugar y financiación. Estos datos fueron organizados en una tabla de Excel® para todos los estudios. La extracción de datos se realizó buscando información reportada dentro de los análisis por intención de tratar. Si estaban disponibles, se consideró la información de los análisis de seguridad específicamente para eventos adversos. Se planeó extraer los siguientes datos para los brazos de cada uno de los estudios: número total de pacientes por cada brazo, número de pacientes analizados. Posterior a la extracción de los datos se realizó un control de calidad de la información obtenida cotejándola con los datos registrados en los estudios primarios. Para el análisis de eventos adverso se sumaron todos los eventos maternos reportados para cada uno de los estudios, tanto en el grupo de intervención como en el grupo control, y se realizó la comparación.

Análisis estadístico. Una vez obtenidos los estudios incluidos se valoró cuáles comparaciones eran directas o cabeza a cabeza. En caso de que alguna comparación no presentara información directa, se evaluó la posibilidad de realizar comparaciones indirectas con metaanálisis en red. Para ello, en primer lugar, se identificó si existía una red de comparaciones que permitiera construir la comparación indirecta. En caso de existir, se verificaron las características de las poblaciones y los métodos de cada estudio para evaluar la transitividad dentro del conjunto de información encontrado. Cuando no fue posible, se realizó un reporte narrativo de los desenlaces a partir de la información reportada en los estudios primarios. De lo contrario, se llevó a cabo un metaanálisis en red utilizando la herramienta estadística R (R Development Core Team) en su versión 3.2.3 y el paquete de R netmeta en su versión 0.9-2, que utiliza un modelo de análisis frecuentista. Para cada estudio, en desenlaces categóricos, se extrajo la cantidad de eventos y de población, o la medida de comparación: razón de riesgo (RR), hazard ratio (HR), odds ratio (OR), con su respectiva medida de dispersión o intervalo de confianza para ser evaluada15. Para los continuos, se extrajo el promedio de cada grupo con su medida de dispersión o su diferencia promedio con intervalo de confianza. No se consideraron a priori análisis de subgrupos.

Esta información se introdujo al programa estadístico mediante plantillas realizadas en Microsoft Excel. Una vez realizado el análisis se verificó la presencia de heterogeneidad estadística con I2 categorizándola como se sugiere en el manual Cochrane18: no significativa entre 0 y 40 %, moderada entre 30 y 60 %, sustancial entre 50 y 90 % y considerable entre 75 y 100 %. Adicionalmente, se realizó la prueba Q dentro y entre diseños para evaluar la heterogeneidad y la consistencia. Se verificó la consistencia del modelo comparando las relaciones directas disponibles con las estimaciones realizadas por el modelo. El modelo presenta estimación de todas las comparaciones posibles entre todos los desenlaces. Se reportaron los resultados mediante tablas de liga presentando resultados de estimadores del modelo y directos, adecuados según el desenlace. Mediante una metodología frecuentista análoga al Surface Undercumulative Ranking Curve (SUCRA), utilizada en los modelos bayesianos, y disponible dentro del paquete netmeta, se calcularon las probabilidades de ser la mejor opción dentro de las utilizadas en el modelo.

Aspectos éticos. Al ser una revisión de literatura y un metaanálisis se considera una investigación sin riesgo. Según el artículo 11 de la Resolución 8430 de 199319, las investigaciones sin riesgo se describen como “estudios que emplean técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos y aquellos en los que no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada de las variables biológicas, fisiológicas, psicológicas o sociales de los individuos que participan en el estudio, entre los que se consideran: revisión de historias clínicas, entrevistas, cuestionarios y otros en los que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta”.

RESULTADOS

La búsqueda en las bases de datos arrojó un total de 5245 referencias, luego de eliminar duplicados se obtuvo un total de 4599 referencias. De estas, se seleccionaron 30 que cumplían criterios de inclusión según título y abstract para ser evaluadas en texto completo. Finalmente, se incluyeron 11 estudios20-30, que corresponden a ensayos clínicos aleatorizados, para ser incluidos en los análisis cualitativo y cuantitativo. Las características de los estudios incluidos se encuentran en el anexo 2; la mayoría de estos consideraba únicamente dos brazos. Todos los estudios cumplían la edad gestacional de inclusión de alguna de las siguientes maneras: considerar todo el rango de interés, considerar parcialmente el rango de interés, considerar un rango más amplio, pero reportar información para el rango de interés. La mayoría de estudios incluyeron una población de mujeres jóvenes con promedios de edad entre 25 y 30 años. En la mayoría de los estudios se consideró la participación de embarazos únicos y gemelares. Los motivos de exclusión de referencias se presentan en el anexo 3. Se encontraron 4 registros de clinicaltrials.gov sin resultados y una con reporte en poster, por lo que no se consideraron para los resultados. Otro estudio solo presentaba registro de haber sido retirado antes de iniciar el experimento. De los restantes, 9 estudios no representaban los criterios de inclusión de poblaciones (reportes de edades gestacionales fuera del rango considerado, dilatación cervical excesiva), y dos presentaban resultados de diversos comparadores de forma agregada (beta-agonistas en conjunto, medicamentos y reposo de forma conjunta). En la figura 1 se muestra el flujograma PRISMA de tamización de referencias.

Figura 1 Diagrama de flujo PRISMA para la tamización y selección de evidencia (búsqueda de novo)  

Riesgo de sesgos

Se evaluaron los 11 ensayos clínicos controlados fase III20-30. Se detectó alto riesgo de sesgos de desempeño y detección para 5 estudios20,21,23,24,28 por ser abiertos. Para los demás estudios se encontró riesgo bajo o indeterminado de sesgo de selección, desempeño, detección, desgaste, reporte y otras fuentes de sesgo. Las tablas de resumen de riesgo de sesgo se encuentran en la figura 2.

Figura 2 Riesgo de sesgo de los estudios primarios incluidos, herramienta de riesgo de sesgo de Cochrane  

Calidad de la evidencia

En el anexo 4 se presentan los perfiles de evidencia GRADE para los desenlaces importantes con las tablas de resumen de la evidencia, junto con la geometría de red.

Efectividad

Tiempo de retardo del parto mayor a 48 horas. No parto a las 48 horas: para este desenlace se identificaron 8 estudios relevantes20,21,23-26,28,30 que totalizan 1436 pacientes aleatorizadas, se realizó un metaanálisis en red. La tabla 2 resume los resultados. Se evidencia que atosiban no presenta diferencias estadísticamente significativas contra fenoterol (RR = 1,26; IC 95 %: 1-1.59, certeza moderada), nifedipino (RR = 1,02; IC 95 %: 0,91-1,15, certeza moderada) y terbutalina (RR = 1,06; IC 95 %: 0,93- 1,21, certeza moderada). Resultados similares se observan en las comparaciones directas. Tampoco se evidencian diferencias significativas entre fenoterol, nifedipino y terbutalina (tabla 2). Este análisis presentó un I2 de 44,7 % (heterogeneidad moderada) con una prueba Q con valores p de 0,11 dentro de los diseños y 0,24 entre los diseños, es decir, no estadísticamente significativa. Para este análisis no se encontró inconsistencia relevante (anexo 4).

Tabla 2 Tiempo de retardo del parto mayor a 48 horas* 

* Se presenta la tabla de liga con la comparación de cada elemento reportado en la columna contra el elemento de cada fila. En la parte inferior se encuentran los estimadores del modelo, en la parte superior los directos, cuando están disponibles. Se reporta también la tabla de diferencia de los estimadores directo e indirecto para cada comparación evaluada, con la respectiva prueba estadística.

Con respecto a la comparación de atosiban con placebo, el estudio directo22 reporta el desenlace de manera compuesta junto con el no requerimiento de tocolíticos adicionales a las 48 horas. Para esta comparación, en gestantes entre 28 y 33 semanas completas, se encontró una diferencia absoluta de riesgo de 14 % (IC 95 %: 4-23).

Tiempo de retardo del parto mayor a 7 días: para esta comparación se identificaron 7 estudios relevantes20,21,23-26,29 que totalizan 1305 pacientes aleatorizadas; se realizó un metaanálisis en red (tabla 3). Se evidencia que atosiban no presenta diferencias estadísticamente significativas contra fenoterol (RR = 1,18; IC 95 %: 0,71-1,95, certeza moderada), nifedipino (RR = 1,06; IC 95 %: 0,82-1,37, certeza moderada) y terbutalina (RR = 1,37; IC 95 %: 0,99-1,89, certeza baja). Resultados similares se observan en las comparaciones directas en todos los casos menos en la comparación con terbutalina, donde la comparación directa a partir de 2 estudios muestra una diferencia estadísticamente significativa (RR = 1,61; IC 95 %: 1,08-2,4) (tabla 3). Este análisis presentó un I2 de 82 % con una prueba Q con valores p de 0,0003 dentro de los diseños y 0,052 entre los diseños. Esto significaría una heterogeneidad moderada a severa (anexo 4).

Tabla 3 Tiempo de retardo del parto mayor a 7 días* 

* Se presenta la tabla de liga con la comparación de cada elemento reportado en la columna contra el elemento de cada fila. En la parte inferior se encuentran los estimadores del modelo, en la parte superior los directos, cuando están disponibles. Se reporta también la tabla de diferencia de los estimadores directo e indirecto para cada comparación evaluada, con la respectiva prueba estadística.

Con respecto a la comparación con placebo, el estudio directo22 reporta el desenlace de manera compuesta junto con el no requerimiento de tocolíticos adicionales a los 7 días. Para esta comparación, en gestantes entre 28 y 33 semanas completas, se encontró una diferencia absoluta de riesgo de 17 % (IC 95 %: 7-26 %).

Edad gestacional al momento del parto. Para este desenlace se identificaron 4 estudios relevantes23,24,27, 30). A partir de estos, que totalizan 849 pacientes aleatorizadas, se realizó un metaanálisis en red (tabla 4). Se evidencia que atosiban no presenta diferencias estadísticamente significativas en la edad gestacional comparado con indometacina (0,91 semanas; IC 95 %: -7,74-5,92), nifedipino (-0,91 semanas; IC 95 %: -3,54-1,71) y terbutalina (-0,13 semanas; IC 95 %: -5-4,74). Este análisis presentó un I2 de 0 %, con una prueba Q con valores p de 0,85 dentro de los diseños, y no calculable entre los diseños. En este caso no fue posible evaluar la coherencia de las comparaciones directas e indirectas, dada la estructura de la red.

Tabla 4 Edad gestacional al momento del parto* 

* Se presenta la tabla de liga con la comparación de cada elemento reportado en la columna contra el elemento de cada fila. En la parte inferior se encuentran los estimadores del modelo, en la parte superior los directos, cuando están disponibles. Se reporta también la tabla de diferencia de los estimadores directo e indirecto para cada comparación evaluada, con la respectiva prueba estadística.

Seguridad

Mortalidad neonatal. Para este desenlace se identificaron 3 estudios relevantes24,25,27. A partir de los otros estudios, que totalizan 835 pacientes aleatorizadas, se realizó un metaanálisis en red (tabla 5). Se evidencia que atosiban presenta una diferencia estadísticamente significativa contra indometacina (RR = 0,21; IC 95 %: 0,05-0,92, certeza baja) y no presenta diferencias significativas comparado con nifedipino (RR = 0,45; IC 95 %: 0,19-1,1, certeza baja) y terbutalina (RR = 0,5; IC 95 %: 0,13-1,91, certeza baja). No se evidenciaron diferencias significativas entre inidometacina, nifedipino y terbutalina dentro del metaanálisis. Resultados similares se observan en las comparaciones directas (tabla 5)24,25,27. Tampoco se evidencian diferencias significativas entre fenoterol, nifedipino y terbutalina. Dada la estructura de la evidencia, no se pudo calcular I 2 ni la prueba Q (ver anexo 4).

Tabla 5 Mortalidad neonatal* 

* Se presenta la tabla de liga con la comparación de cada elemento reportado en la columna contra el elemento de cada fila. En la parte inferior se encuentran los estimadores del modelo, en la parte superior los directos, cuando están disponibles. Se reporta también la tabla de diferencia de los estimadores directo e indirecto

Proporción de eventos adversos maternos. Para este desenlace se identificaron 5 estudios relevantes20,21,23,26,28. A partir de los estudios, que totalizan 588 pacientes aleatorizadas, se realizó un metaanálisis en red (tabla 6). Se evidencia que atosiban presenta diferencias estadísticamente significativas contra fenoterol (RR = 0,16; IC 95 %: 0,08-0,31, certeza moderada), nifedipino (RR = 0,48; IC 95 %: 0,3-0,78, certeza moderada) y terbutalina (RR = 0,44; IC 95 %: 0,28-0,71, certeza moderada). Resultados similares se observan en las comparaciones directas, a excepción de la comparación directa entre atosiban y terbutalina (RR = 0,55; IC 95 %: 0,3-1,00), donde el estimador puntual es similar pero el intervalo de confianza no muestra significancia estadística. Este análisis tiene un I2 de 0 %, y un valor p para la prueba Q dentro de diseños de 0,61 y entre pruebas de 0,24.

Tabla 6. Eventos adversos maternos* 

* Se presenta la tabla de liga con la comparación de cada elemento reportado en la columna contra el elemento de cada fila. En la parte inferior se encuentran los estimadores del modelo, en la parte superior los directos, cuando están disponibles. Se reporta también la tabla de diferencia de los estimadores directo e indirecto para cada comparación evaluada, con la respectiva prueba estadística.

La tabla de resumen de evidencia para el metaanálisis en red de este desenlace se encuentra en el anexo 4.

Dado que este análisis considera de forma agregada los eventos adversos, se presenta a continuación la información reportada en los estudios primarios de forma desagregada.

En la tabla 7 se reportan los datos específicos de los diferentes eventos adversos reportados en cada estudio contra atosiban con los análisis estadísticos reportados. Se evidencian una reducción estadísticamente significativa entre atosiban y nifedipino en hipotensión y eventos globales23, una reducción estadísticamente significativa entre atosiban y terbutalina en taquicardia, taquipnea y disnea, y un aumento estadísticamente significativo entre atosiban terbutalina en náusea, vértigo y olas de calor26.

Tabla 7 Reporte de eventos adversos maternos, por estudio 

Para los otros desenlaces no se encontraron pruebas estadísticas reportadas.

Para los restantes desenlaces de seguridad (síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido, hemorragia intraventricular, leucomalacia intraventricular y complicaciones neonatales) se realizó un reporte de la información presentada en los artículos primarios, dado que no se disponía de suficiente información para hacer metaanálisis en red o metaanálisis directo simple (tabla 8). No hay diferencias estadísticamente significativas entre atosiban y nifedipino en los cuatro eventos evaluados24. En la comparación con terbutalina no hay reporte de análisis estadístico, aunque informan menos frecuencia de dificultad respiratoria del recién nacido, hemorragia intraventricular25 y eventos totales26.

Tabla 8 Información reportada en los estudios primarios respecto a los desenlaces síndrome de dificultad respiratoria del recién nacido, hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular y complicaciones neonatales totales 

* En este estudio reportan frecuencia de displasia broncopulmonar

DISCUSIÓN

El presente estudio realiza una revisión sistemática de literatura para comparar atosiban contra otros tratamientos en pacientes con gestaciones entre 24 y 33 semanas completas. En relación con la efectividad, no se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas contra nifedipino, terbutalina, fenoterol en término de no parto a las 48 horas y 7 días. Estos resultados tienen una certeza moderada a baja respecto a la evidencia. Con respecto a placebo, se encontró un estudio que reporta diferencias significativas en el desenlace compuesto de no parto o requerimiento de tocolíticos adicionales a las 48 horas y 7 días.

En cuanto a seguridad, se evidenció una posible menor cantidad de mortalidad neonatal de atosiban en comparación con indometacina, y diferencias no significativas frente a nifedipino y terbutalina (certeza baja). Es importante considerar que este resultado se pudo analizar desde una red con un total de tres estudios primarios. En relación con eventos adversos maternos, se encontró una probable menor frecuencia respecto a fenoterol, nifedipino y terbutalina (certeza moderada). Para este desenlace vale la pena resaltar que se trata de un análisis en conjunto, que puede estar uniendo eventos adversos de naturaleza distinta. En ese sentido, se considera razonable verificar todas las comparaciones para cada evento a fin de poder personalizar de manera más adecuada el perfil de seguridad según la paciente. No se encontraron diferencias significativas en dificultad respiratoria del recién nacido, hemorragia intraventricular, leucomalacia periventricular y complicaciones neonatales.

¿Qué tan completa fue la revisión respecto a la información obtenida de acuerdo con los desenlaces? La tamización amplia de literatura busca captar toda la información relevante disponible en textos publicados en revistas o reportada en registros. Se puede argumentar que la limitación en edad gestacional entre 24 y 33 semanas completas pudo limitar el alcance de las conclusiones de esta investigación, dado que lleva a no incluir algunos estudios. Sin embargo, consideramos que esto hace la revisión relevante en el contexto local, dado que enfoca la literatura recogida en la población sobre la que atosiban tiene indicación a nivel local.

Calidad del cuerpo de evidencia. Como se reporta en tablas de resumen de evidencia, los resultados presentados tienen una certeza que va entre moderada y baja. Para los desenlaces de efectividad se encuentran dificultades respecto a precisión de los resultados reportados, que no permiten diferenciar de forma clara entre ausencia de diferencia y falta de poder estadístico para los resultados donde no se alcanza significancia estadística. Para estos desenlaces no se considera significativo el hecho de que algunos estudios en la red de evidencia fueran abiertos.

Con respecto a mortalidad neonatal, se encuentra una certeza baja en el cuerpo de evidencia disponible. Este se da por problemas relacionados con precisión de los estimadores y la estructura de la red, que implica que algunas comparaciones vengan exclusivamente desde asas de primer grado. Para eventos adversos maternos, también el cuerpo de evidencia se limita a certeza moderada por el riesgo de sesgo de algunos estudios abiertos, que para este desenlace pueden ser relevantes tanto en términos de desempeño como de detección.

Aplicabilidad de los resultados considerando la calidad de la evidencia. Con base en lo anterior, se puede considerar que no hay diferencias importantes en efectividad con respecto a otros comparadores activos (certeza moderada). Los resultados de mortalidad neonatal, aunque pueden mostrar información interesante, probablemente necesitan más y mejor evidencia primaria para ser considerados directamente en la toma de decisiones; sin embargo, esos resultados no deberían ser ignorados. Los resultados de eventos adversos maternos, con certeza moderada, muestran unas reducciones de los mismos en relación con otros comparadores activos. Esto puede tener implicaciones en la práctica clínica. Al mirar más en detalle los eventos reportados (tabla 7) se evidencia que las reducciones de eventos adversos de atosiban son de índole cardiovascular, como hipotensión, taquicardia y similares. Este es un aspecto potencialmente importante ya que hay casos en los que la hipotensión materna severa se relaciona con aumentos en la morbimortalidad neonatal porque conlleva una disminución de la perfusión placentaria2,31. Esto podría implicar valoración por parte del clínico para considerar si las diferencias en estos eventos pueden hacer preferir atosiban frente a otras opciones. Un razonamiento similar se puede hacer con los otros eventos adversos reportados.

La principal fortaleza de este estudio es el uso de una metodología de revisión sistemática para buscar y sintetizar la evidencia disponible sobre una pregunta concreta. El hecho de que la revisión considere estudios clínicos aleatorizados representa otra fortaleza para el cuerpo de evidencia, ya que esos optimizan el control de sesgos para preguntas de intervención. La búsqueda extensa de literatura, ampliada a través de “bola de nieve”, trata de lograr captar de forma sensible todas las publicaciones relevantes, aunque no puede asegurar absoluta certeza. El uso de tablas de resumen de evidencia facilita la comunicación de resultados para los clínicos. Al revisar los metaanálisis disponibles en la literatura, ninguno de los obtenidos mediante la búsqueda en las bases de datos evaluaba la totalidad de los desenlaces, ni comparadores de interés para nuestro estudio, por lo que se podría considerar un trabajo con un aporte incremental a la literatura existente. La restricción de población a la indicación INVIMA de gestantes entre 24 y 33 semanas completas puede ayudar a hacer la revisión aún más relevante en la perspectiva local.

En cuanto las debilidades, vale la pena resaltar que el uso de metaanálisis en red puede introducirdebilidades en los resultados encontrados, dado que la evidencia indirecta es de menor calidad que la directa en términos generales. En este caso específico, este efecto no es necesariamente grande, dado que en casi todas las comparaciones había un porcentaje importante de información proveniente de la evidencia directa. Adicionalmente, la estructura de red para algunos desenlaces, como mortalidad neonatal, implica tener muchas comparaciones idénticas a la de los estudios directos, mientras que la información indirecta se usa solo para informar algunos desenlaces frente a los que no se tenían comparaciones indirectas. La no inclusión de población colombiana en los estudios evaluados es una limitación potencial, aunque inevitable y posiblemente con efecto marginal sobre los resultados. La restricción de población a gestantes entre 24 y 33 semanas completas se podría considerar como una limitación en términos de captar estudios relevantes y después generalizar resultados. Un efecto de esto pueden ser diferencias con otros estudios previos. Por ejemplo, algunos resultados difieren de los obtenidos en el metaanálisis realizado por Flenady et al.32, en cual se encontró que no hay evidencia que permita sugerir que atosiban es mejor en términos de prolongación del embarazo comparado con placebo32. Las diferencias en los resultados del metaanálisis de Flenady et al. y el presente estudio podrían deberse a que en dicho metaanálisis se incluyeron dos investigaciones en pacientes con edad gestacional diferente a la de interés para el presente estudio y la explicitada en el registro sanitario. En este caso, se incluyó la información del desenlace compuesto a partir de un estudio primario exclusivamente, lo cual podría limitar la utilidad de esta conclusión; no obstante, resulta útil ya que da luces de un posible efecto favorable de atosiban respecto a placebo.

CONCLUSIONES

Atosiban probablemente no presenta diferencias en efectividad respecto a nifedipino, terbutalina y fenoterol en términos de no parto a las 48 horas y 7 días en gestantes con diagnóstico de amenaza de parto pretérmino en gestantes entre 24 y 33 semanas (certeza moderada a baja). La comparación de atosiban contra placebo, a partir de un estudio primario, muestra un posible desempeño favorable de atosiban en un desenlace compuesto de retardo del parto y no uso de tocolíticos a las 48 horas y 7 días.

Con respecto a seguridad, posiblemente haya menor frecuencia con atosiban frente a indometacina, mientras que no se encontraron diferencias estadísticamente significativas frente a nifedipino y terbutalina (certeza baja).

Con respecto a eventos adversos maternos, se encontraron posibles reducciones de eventos con atosiban frente a fenoterol, nifedipino y terbutalina. Vale la pena mirar en detalle las diferencias de eventos adversos específicos frente cada comparador para evaluar si estos producen cambios en conductas clínicas.

Conflicto de intereses: este trabajo fue financiado por el laboratorio Biopas, fabricante del producto. Los autores manifiestan que tuvieron independencia de criterio y que el laboratorio no intervino ni en la recolección de información, ni en el análisis e interpretación de resultados ni la elaboración del manuscrito.

FUENTES DE FINANCIACIÓN: Este trabajo recibió financiación de Biopas S.A.

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Anexos

Anexo 1 Estrategias de búsqueda y resultados de cada una para cada base de datos

Anexo 2

Descripción de los estudios incluidos

Anexo 3.

Referencias excluidas y motivos de exclusión

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Anexo 4.

Tablas de resumen de evidencia y calificación GRADE para NMA

Recibido: 03 de Noviembre de 2017; Aprobado: 20 de Noviembre de 2018

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