Introducción

El trastorno afectivo bipolar (TAB) tiene un impacto negativo en la funcionalidad y la calidad de vida de los individuos que lo padecen; se encuentra entre las 20 causas principales de discapacidad en el mundo y ocupa el duodécimo lugar entre las causas principales de anos de vida sana perdidos por discapacidad en la población de América Latina, por encima de la diabetes, la enfermedad cerebrovascular y la infección por el VIH¹. La edad de inicio de este trastorno es generalmente en la adolescencia o la adultez temprana, entre los 15 y los 24 años². El TAB de inicio más temprano se ha asociado con peor pronóstico, mayor comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos, gran disfuncionalidad y un mayor riesgo de trastornos afectivos en familiares de primer grado³.

El gran impacto en la calidad de vida, la carga de los cuidadores de estos pacientes y los altos costos que genera la disfuncionalidad han despertado el interés en la investigación sobre la etiología y la fisiopatología de este trastorno. Entre los factores etiológicos del TAB, se encuentran los genéticos, a los que se ha dado gran relevancia por su heredabilidad (que puede llegar a ser tan alta como del 78%⁴), y los ambientales, que interactúan con los genéticos para dar origen al trastorno⁵. Además de estos factores, estudios recientes han demostrado alteraciones en la conectividad estructural detectados mediante imágenes con tensor de difusión (diffusion tensor imaging [DTI]), una técnica de resonancia magnética que permite una mejor definición de la sustancia blanca⁶.

Los estudios con DTI han brindado una información muy amplia acerca de la estructura de la sustancia blanca de los pacientes con TAB; sin embargo, estos hallazgos deben ser interpretados con precaución debido a ciertos factores que pueden influir en los resultados, como los efectos de la medicación, las diferentes fases clínicas del trastorno y la edad. Lo ideal sería evaluar esta conectividad en población asintomática y sin medicamentos, lo cual no siempre es posible, por lo que se ha considerado estudiarla en los familiares de pacientes, quienes tienen alto riesgo de adquirir el TAB, dada su gran heredabilidad⁷. Teniendo en cuenta que los síntomas aparecen en la adolescencia o la adultez temprana, la población ideal sería la de los niños o adolescentes. Por consiguiente, el objetivo de este artículo es revisar la literatura sobre los cambios en la integridad de la sustancia blanca determinados mediante DTI en niños y adolescentes familiares de pacientes con TAB.

Métodos

DTI, conceptos básicos

La resonancia magnética funciona mediante la medición de las señales de protones de moléculas de agua que constituyen gran parte del cuerpo humano. En el cerebro, estas moléculas circulan en un espacio restringido por axones y membranas, que dan lugar a diferentes patrones de difusión. Las imágenes de estos patrones son lo que nos permite tener una visualización de la estructura del tejido cerebral y su organización axonal⁸.

La necesidad de obtener una mejor sensibilidad en las señales de difusión de agua, que permita una mejor definición de la conectividad estructural, es decir, el grupo de conexiones existentes entre las unidades neuronales, ha llevado al surgimiento de nuevas técnicas de imagen por resonancia magnética. Entre estas, surge la DTI. Este método utiliza diferentes mediciones⁹:

• Anisotropía fraccional (AF): determina el grado en que la difusión del agua está restringida a una dirección respecto a las demás. Se puntúa de 0 a 1,siendo 0 una difusión totalmente isotrópica (es decir, homogénea) del agua en todas direcciones y 1, una difusión restringida a una sola dirección. En el cerebro, esta propiedad depende de la integridad de los tractos axonales.

• Difusividad axial (DA): refleja la tasa de movimiento de las moléculas de agua paralelas a la dirección de los axones y se relaciona con el diámetro de las fibras y su organización¹⁰.

• Difusividad radial (DR): refleja la tasa de movimiento de las moléculas de agua perpendicular a la dirección de los axones. La rotura de las vainas de mielina causa un aumento en la DR¹¹.

• Difusividad media (DM): determina la magnitud promedio de la dirección de difusión del agua⁹. La degradación de los axones y la desmielinización alteran la dirección de la difusión del agua y generan finalmente un aumento en los valores de DM¹².

La DTI utiliza un campo tensorial simétrico para definir el perfil de difusión del agua en el tejido cerebral. Con este campo se mide la extensión de difusión de las moléculas de agua en diferentes direcciones, y mediante tractografía se grafican los tractos de sustancia blanca de manera tridimensional (según la dirección en que se desplazan las moléculas de agua). Estos tractos se pueden ubicar en 3 ejes diferentes, uno que va en dirección de derecha a izquierda (x), otro anteroposterior (y) y un eje rostrocaudal (z). Según su ubicación, los tractos se grafican de colores diferentes: son rojos los del eje x, verdes los del y y azules los del z⁸ (figs.1y2).

Figura 1 Tractografía del cuerpo calloso de un paciente con trastorno bipolar (IATM-GIPSI). 

Figura 2 Tractografía corticoespinal de un paciente con trastorno bipolar (IATM-GIPSI). 

La visualización de la sustancia blanca mediante DTI tiene 2 limitaciones principales: la medición del comportamiento de las moléculas de agua, que es una medición indirecta de la neuroanatomía, y la baja resolución de las imágenes. Teniendo en cuenta estas limitaciones, se puede concluir que la resonancia por DTI solo brinda una visión macroscópica de los tractos y una pobre definición de sus límites anatómicos. Si se quisiera una definición más precisa, habría que recurrir a técnicas microscópicas o histológicas. Pero a pesar de estas limitaciones la DTI ha significado un avance en la definición de la sustancia blanca y es una técnica que brinda una información difícil de obtener mediante técnicas histológicas¹³.

Hallazgos en la DTI de niños y adolescentes con TAB

Un metanálisis²⁰ encontró una prevalencia de TAB estimada en niños y adolescentes del 1,8% y otro estudio²¹, una prevalencia de todo el espectro bipolar estimada del 2,06%. Algunos estudios señalan que un 66% de los sujetos adultos con TAB tuvieron sus primeros episodios antes de los 18 años²²⁾ (tabla 1).

A continuación se mencionan los principales cambios en la conectividad estructural encontrados mediante DTI en esta población:

Figura 3 Disminución de la anisotropía fraccional en diferentes áreas cerebrales. 

Hallazgos en la DTI de niños y adolescentes familiares de pacientes con TAB

Actualmente hay pocos estudios con DTI de familiares de pacientes con TAB. En su mayoría se han realizado con adultos y se han demostrado diferencias en las medidas de AF respecto a los pacientes con TAB y a individuos sanos sin predisposición genética (tabla 2). Emsell et al.³¹ encontraron disminución de la AF en el fascículo uncinado y longitudinal superior de sujetos con riesgo familiar de TAB, y Chaddok et al.³², aunque no encontraron diferencias significativas en AF entre familiares en riesgo y controles, sí hallaron que estos individuos presentan valores intermedios de AF, que se sitúan entre pacientes con TAB y controles, en el cuerpo calloso y el fascículo longitudinal superior izquierdo y derecho.

Algunos estudios sí encontraron alteraciones. En el de Mahapatra et al.³³ se evidenciaron valores menores de AF en el cuerpo calloso, la parte dorsal e hipocampal del cíngulo derecho y el fascículo uncinado de familiares de pacientes con TAB respecto a individuos sin riesgo familiar del trastorno. Otro estudio³⁴ realizado en 15 hermanos sanos de pacientes con TAB encontró que tenían alteraciones de la sustancia blanca en la región temporal derecha, que aunque eran significativas en comparación con los controles sanos, no alcanzaban a ser tan grandes como en el grupo de pacientes con TAB y se situaban en un punto intermedio. Por su parte, Linke et al.³⁵ hallaron una AF disminuida en el brazo anterior derecho de la cápsula interna y en el fascículo uncinado derecho tanto en pacientes con TAB como en familiares de primer grado, mientras que el cuerpo calloso solo estaba afectado en el grupo de pacientes. Este hallazgo podría indicar que la alteración de este último es un marcador mas tardío en el curso de la enfermedad.

Las alteraciones de la conectividad estructural de los familiares de pacientes con TAB parecen ser diferentes según el tipo que tenga el paciente: TABI o TABII. Foley et al.³⁶ encontraron que los familiares de pacientes con TAB II no tienen diferencias respecto a los controles, mientras que los familiares de pacientes con TAB I sí tienen una disminución de la AF en el fascículo uncinado izquierdo.

Algunos estudios con DTI en pacientes con TAB han encontrado alteraciones de la integridad de la sustancia blanca similares a las de pacientes con esquizofrenia. Al comparar a los familiares de pacientes con esquizofrenia con los de TAB psicótico, encontraron disminución de AF en una distribución similar de regiones respecto a los controles, pero más pronunciada en los familiares de pacientes con esquizofrenia. En este último grupo, el área con mayores diferencias respecto a los controles fue la rodilla del cuerpo calloso, mientras que en los familiares de pacientes con TAB fue la región superior de la corona radiada posterior izquierda. En el grupo de pacientes y familiares con TAB, las diferencias fueron notorias en sujetos jóvenes, pero no se encontraron en sujetos mayores. Esto último puede indicar que las disminuciones de la AF pueden ocurrir en etapas tempranas de la enfermedad sin que progresen posteriormente durante el curso del trastorno³⁷.

De los familiares de primer grado, los niños y adolescentes hijos de pacientes con TAB (HPTB) conforman un grupo vulnerable que puede incluso tener síntomas subsindrómicos de manía y otros trastornos psiquiátricos precoces³⁸.La presencia de psicopatología en esta población parece estar relacionada con hallazgos diferentes que en los hijos de padres de control (HPC).

Un estudio realizado en 20 HPTB asintomáticos encontró una disminución con la edad de los valores de AF en el cuerpo calloso izquierdo y ausencia de cambios en la AF del fascículo longitudinal inferior derecho en comparación con el aumento lineal de la AF que presentan los HPC en estas 2 áreas³⁹. Otro estudio⁴⁰, que amplió su muestra a individuos con un familiar de primer grado o con 2 de segundo grado, evidenció que los jóvenes sanos con riesgo de TAB presentaban disminución de la AF en un amplio grupo de regiones, como el cuerpo calloso, la cápsula interna y externa, los fascículos longitudinal superior e inferior, frontooccipital y uncinado y el tracto corticoespinal.

Las investigaciones realizadas en HPTB con síntomas psiquiátricos han mostrado hallazgos contradictorios. Un estudio realizado en 25 HPTB jóvenes con desregulación emocional asociada encontró que estos pacientes presentaban una AF mayor en el cuerpo calloso, el cíngulo, los fascículos longitudinal superior e inferior, frontooccipital superior y uncinado⁴¹. Por su parte, Frazier et al.²⁷ evidenciaron una disminución de la AF en el fascículo longitudinal superior tanto en HPTB niños con TDAH, trastornos de la conducta y trastornos de ansiedad como en HPTB niños con diagnóstico de TAB. Sin embargo, los valores de AF fueron mucho menores en el segundo grupo, principalmente en el giro cingulado y paracingulado, lo que podría indicar que estas áreas están más implicadas en el estado de enfermedad que en el de riesgo. Finalmente, un estudio⁴² realizado en 108 jóvenes de 8-21 años encontró una reducción de la AF en el tracto corticoespinal bilateral y el cuerpo del cuerpo calloso en pacientes con TAB y familiares de primer grado, en comparación con los participantes sanos sin antecedentes familiares de TAB. No obstante, en el grupo de familiares las alteraciones del tracto corticoespinal fueron mayores en los individuos con diagnóstico de TDAH, lo que indica que este hallazgo es poco específico del TAB.

Dos estudios en familiares jóvenes de pacientes con TAB buscaron asociación de los episodios depresivos con los hallazgos en imágenes. En el estudio longitudinal de Ganzola et al.⁴³ no se hallaron diferencias entre los subgrupos de individuos con alto riesgo que sufrían depresión respecto a los que no. Por su parte, Roberts et al.⁴⁴ encontraron que el subgrupo de participantes con alto riesgo familiar de TAB y episodios depresivos recurrentes tenía una menor AF en el cuerpo calloso que los que no tenían estos episodios.

Para terminar, un estudio longitudinal en individuos jóvenes con riesgo familiar de TAB frente a un grupo control encontró que la trayectorias de reducción de la AF eran similares en ambos grupos, pero también una AF basal reducida en los sujetos de interés frente a los controles. Esto puede indicar que las alteraciones en la conectividad estructural no surgen cercanas al inicio de la enfermedad, sino mucho antes, desde el nacimiento o desde la infancia temprana⁴⁵.

Discusión

Los cambios en la integridad de la sustancia blanca determinados mediante DTI en niños y adolescentes familiares de pacientes con TAB son poco concordantes entre estudios y la literatura es escasa. No obstante, la mayoría de los estudios muestran que los jóvenes sanos con riesgo familiar de TAB presentan diferencias respecto a los que no tienen esta predisposición genética.

Los estudios demuestran que tanto los pacientes con TAB como los familiares en riesgo presentan disminución de la AF en regiones cerebrales específicas. La mayoría de estas alteraciones son compartidas por ambos grupos en el cuerpo calloso^24,43, el cíngulo²⁷, los fascículos longitudinales superiores²⁷⁾ e inferiores, frontooccipital y uncinado^33,39. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que, en comparación con los controles, la AF es mucho menor en los pacientes con TAB y, por su parte, la AF de los familiares se sitúa en un punto intermedio entre esos 2 grupos^27,34. Esto puede indicar que estas alteraciones en AF son marcadores de vulnerabilidad.

La disminución de la AF en regiones como la cápsula interna²⁵, el giro cingulado y paracingulado⁴⁰, la corona radiada⁴⁶ y el lóbulo orbitofrontal derecho³⁰ solo se ha descrito en estudios de pacientes con TAB y no en los HPTB, lo que podría plantear que estos tractos tienen una asociación más directa con el estado de enfermedad o los factores ambientales que influyen en su evolución.

Los estudios presentan heterogeneidad de las poblaciones estudiadas, pacientes y familiares, lo que hace difícil interpretar los hallazgos y formular conclusiones acerca de los cambios en la estructura de la sustancia blanca. Algunos estudios incluyen a familiares con trastornos de personalidad, TDAH o trastornos de ansiedad, hecho que limita establecer si las alteraciones en la AF corresponden a marcadores específicos de vulnerabilidad al TAB o si se explican por los otros trastornos. Además, la administración de medicamentos para el TAB podría generar cambios en la sustancia blanca, como es el caso del litio, el cual parece tener un efecto en la integridad axonal que contrarresta las alteraciones de la conectividad estructural en estos pacientes⁴⁷. Las diferentes técnicas en el procesamiento de las imágenes también pueden influir en la poca concordancia de los hallazgos. Finalmente, la variedad en la edad de los familiares incluidos en los estudios dificulta el planteamiento de hipótesis, teniendo en cuenta que las medidas de DTI presentan una evolución constante desde el nacimiento hasta la adultez tardía¹⁰.

Conclusiones

A pesar de las limitaciones mencionadas, los hallazgos en los estudios de una AF reducida en diferentes tractos axonales implicados en funciones emocionales y cognitivas en niños y adolescentes con riesgo familiar de TAB pueden ser un buen punto de partida para una mejor comprensión de las bases fisiopatológicas y el conocimiento de nuevos biomarcadores de vulnerabilidad al TAB.