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Introducción
El trastorno bipolar (TB) afecta a un 0,6-2,4% de la población general y a un 1-3% de los niños y adolescentes y se caracteriza por episodios de manía y depresión, con periodos de recuperación Inter crítica y un deterioro de la funcionalidad interpersonal, social y laboral, por lo que se lo considera muy incapacitante1. Además, cursa con alteraciones cognitivas que se presentan incluso en los periodos libres de exacerbaciones y empeoran la funcionalidad. Se han reportado con mayor frecuencia alteraciones en la función ejecutiva, la memoria episódica y de trabajo, el mantenimiento de la atención, la velocidad de procesamiento y la teoría de la mente2-5; la disfunción cognitiva de mayor magnitud se da en el TB tipo I6.
Los hijos de los padres con TB (HPB) tienen una alta probabilidad de sufrir el trastorno, con una heredabilidad que se estima en un 56-93%7,8. Además, en comparación con los hijos de padres de control (HPC), tienen 4 veces más probabilidades de contraer un trastorno psiquiátrico, como trastorno depresivo mayor, trastornos de atención y otros trastornos externalizantes9,10. Pero de los factores heredables del TB, no solo se han estudiado las variables psicopatológicas, sino también neurobiológicas y neuropsicológicas. Se ha encontrado que, aunque no tienen episodios afectivos, los HPB pueden presentar alteraciones neurocognitivas11,12. Se han visto déficits en aprendizaje verbal, memoria visual y espacial, función de recuperación, atención y función ejecutiva, principalmente en velocidad de procesamiento, aunque algunos resultados son heterogéneos. Esto ha llevado a proponer que algunos de estos déficits podrían ser un marcador genético del riesgo del trastorno13.
La atención mantenida de los HPB en edad escolar y los adolescentes evaluados por medio de la tarea de rendimiento continuo (CPT, por sus siglas del inglés) mostró que algunas variantes podrían detectar déficits14. De la Serna et al. (15 encontraron que los HPB tuvieron un menor rendimiento en la atención mantenida comparados con los HPC, pero la diferencia no fue estadísticamente significativa en ninguna de las subpruebas de la evaluación. En la atención selectiva, un estudio con adolescentes con riesgo familiar de TB mostró un rendimiento general más lento y mayor variabilidad en el tiempo de respuesta en la prueba de rendimiento continuo de Flanker16, hallazgo que no se repitió en un estudio de características similares17. Otros autores que evaluaron la atención psicomotriz por medio del Trail Making Test-A (TMT-A) no encontraron diferencias. Estudios preliminares indican que la tendencia hacia respuestas más rápidas pero precisas a los estímulos afectivos observada en los HPB puede ser un marcador de sesgo de atención hacia la información afectiva y de vulnerabilidad al TB18.
En la función ejecutiva, se ha encontrado alteración en la velocidad de procesamiento, aunque el tamaño del efecto varía entre pequeño y moderado18,19. De la Serna et al. (20, en un estudio de corte trasversal multicéntrico, señalaron que los HPB obtuvieron una calificación significativamente menor que los HPC. También se ha señalado que está afectada la flexibilidad cognitiva de los HPB, aunque esta alteración se propone como un Endo fenotipo para la psicosis en general21.
En un estudio trasversal de parientes de primer grado de sujetos con TB y sujetos de control de 18-50 años, se encontró que tenían diferencias en el reconocimiento de cifras hacia atrás, CANTAB espacial y reconocimiento espacial, pruebas que evalúan memoria de trabajo y visuopercepción22. En otro estudio, no se vio afectada la memoria de trabajo de los HPB y los HPC evaluada mediante paradigma de memoria espacial retardada con 2 niveles de retraso23. Otros estudios han reportado deficiencias en la memoria de trabajo con pequeños tamaños de efecto, pero no en la memoria declarativa24.Se ha informado que en la prueba de la figura compleja de Rey-Osterrieth (ROCF), que evalúa la memoria visuoespacial, los HPB tuvieron peor organización que los HPC25. Algunos autores19 también han reportado memoria de trabajo espacial afectada. En general los estudios señalan que los HPB no presentan diferencias en la capacidad intelectual (CI) frente a los controles sanos y que su rendimiento es mayor que el de los hijos de sujetos con esquizofrenia. Otros autores que han explorado funciones como la teoría de la mente no encontraron diferencias en las tareas de reconocimiento de emociones26. Por el contrario, algunos estudios no han encontrado diferencia entre los grupos en tareas de aprendizaje verbal, mantenimiento de la atención, velocidad y/o atención psicomotriz o CI21.
Un metaanálisis abordó el perfil neurocognitivo de los pacientes con TB (23 estudios) y sus familiares no afectados (28 estudios). Encontraron que ambos, pero en menor medida los familiares, mostraron deficiencias en la atención, la velocidad de procesamiento, el aprendizaje, la memoria y la fluidez verbal, pero no se evaluaron alteraciones consistentes en inteligencia, memoria de trabajo y aprendizaje/memoria visuoespacial14. Estudios previos en nuestra población han reportado diferencias con relevancia estadística en la velocidad de procesamiento de los HPB27.
Aunque todos estos estudios indican alteraciones cognitivas de los HPB frente a los HPC, los resultados son heterogéneos debido a las diferencias metodológicas de los estudios, la edad de la población estudiada y la falta de estandarización de las medidas utilizadas para los diferentes dominios neurocognitivos. Teniendo en cuenta las características de la población «paisa» y la alta agregación de TB en Antioquia28, este estudio se propone comparar el perfil neurocognitivo de los HPB y los HPC para observar si existen diferencias que puedan llegar a proponerse como posibles Endo fenotipos del TB.
Métodos
Estudio descriptivo de corte transversal en el que se tomó una muestra HPB e HPC evaluados por el Grupo de Investigación en Psiquiatría (GIPSI) de la Universidad de Antioquia. Los datos se recopilaron entre julio de 2016 y septiembre de 2019.
Criterios de inclusión y exclusión
Todos los padres participantes debían ser mayores de 18 años y tener 1 o más hijos entre los6y18años. Los padres de control (PC) debían ser naturales y residentes de Antioquia, no tener un diagnóstico de TB o trastorno psicótico según la Entrevista Diagnóstica para Estudios Genéticos (DIGS). Los padres con TB (PTB), tener por lo menos 6 bisabuelos paisas (lo cual se define como sujetos nacidos en Antioquia, Caldas, Risaralda, Quindío, Norte del Valle y Norte del Tolima) (28,29, tener un diagnóstico de TB tipo I según la DIGS y el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5) y haber tenido por lo menos 1 hospitalización psiquiátrica documentada antes de los 50 años.
Los hijos debían tener entre6y18años de edad y el consentimiento por escrito de sus padres para la participación, y asentir a la participación en el estudio. Todos los sujetos debían gozar de buena salud, suficiente para participar en una entrevista diagnóstica y en la aplicación de las pruebas neuropsicológicas. Los HPB debían tener un padre biológico con diagnóstico de TB tipo I. Ambos padres de los HPC debían cumplir los criterios de PC. Se excluyó a hijos de los 2 grupos que presentaran criterios de discapacidad cognitiva o trastornos del espectro autista, y también antecedentes de hidrocefalia, cirugía del sistema nervioso central o traumatismo craneoencefálico con inconsciencia, antecedente de lesiones neurológicas estructurales o degenerativas o epilepsia.
Procedimientos
El grupo de investigadores contactó por teléfono con los participantes y los invitó a participar en el estudio. Previa firma del consentimiento informado, se desarrollaron las evaluaciones en las instalaciones del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Antioquia, en el HSVF. La evaluación psiquiátrica fue realizada por residentes de Psiquiatría y por un psiquiatra infantil, y la evaluación neuropsicológica por una psicóloga con entrenamiento previo en las pruebas. Todos los evaluadores estaban ciegos al diagnóstico de los padres. Se utilizaron los instrumentos que se describen a continuación.
Instrumentos de medición
Se empleó la Entrevista diagnóstica para trastornos afectivos y esquizofrenia en niños escolares versión Latinoamericana (K-SADS-PL) para la evaluación psiquiátrica de hijos menores de 18 años. Es una entrevista diagnóstica semiestructurada diseñada para evaluar episodios de psicopatología actuales y pasados según los criterios del DSM-530. Identifica la presencia de varios trastornos psiquiátricos claros y puede identificar síntomas por debajo del umbral de diferentes trastornos. Tiene un buen desempeño Inter evaluadores en la versión latinoamericana31.
La DIGS32 es una entrevista diagnóstica semiestructurada diseñada para evaluar los trastornos psiquiátricos en estudios genéticos y validada en Colombia. Este instrumento evalúa trastornos del estado de ánimo y psicóticos, trastornos por consumo de sustancias, trastornos de ansiedad y trastornos de la conducta alimentaria, entre otros, y se utilizó para evaluar a los padres.
La Escala de evaluación global infantil (CGAS) (33 proporciona una medida global del nivel funcional de niños y adolescentes. La medida proporciona una calificación general de 0 a 100 en un hipotético continuo salud-enfermedad. Fue el instrumento para evaluar la funcionalidad de los HPB e HPC.
Se evaluaron las funciones cognitivas que tradicionalmente se han reportado con mayor asociación con el TB-I, tales como memoria, función ejecutiva, atención y gnosias, así como la capacidad intelectual en general. En niños y adolescentes se usaron pruebas de la batería Evaluación Neuropsicológica Infantil (ENI) y la versión abreviada de la cuarta edición de la Escala de Inteligencia (WISC-IV).
Todo el protocolo fue aplicado por una neuropsicóloga entrenada en las pruebas, en un orden estándar para todos los sujetos, y se llevó a cabo en un espacio lo suficientemente iluminado y con condiciones físicas apropiadas para evitar posibles sesgos por distractibilidad; todo el proceso de evaluación de los niños y adolescentes tuvo una duración aproximada de 90 min.
Este trabajo cumplió con las normas de investigación en seres humanos según lo dispuesto en la Resolución N.o 008430 de 1993 del Ministerio de Salud y en la Declaración de Helsinki de 2013. Se consideró una investigación de riesgo mínimo. Los procedimientos fueron efectuados por personas calificadas y competentes desde el punto de vista clínico. Todo el tiempo se tomaron las medidas necesarias para respetar la privacidad de los sujetos mediante la codificación de la información al ser sistematizada; se dio un tratamiento cuidadoso a los formularios originales, que están resguardados en condiciones seguras y confidenciales, solo por el investigador principal.
El estudio fue avalado por el Comité de Ética de Investigación de la Universidad de Antioquia y el comité del programa de Psiquiatría del Hospital San Vicente Fundación.
Análisis estadístico
Para describir las características sociodemográficas y clínicas, así como las puntuaciones en las pruebas cognitivas de cada grupo, se calcularon frecuencias absolutas y relativas de las variables categóricas y la media ± desviación estándar o la mediana [intervalo intercuartílico] de las variables cuantitativas.
Para determinar las diferencias en el desempeño cognitivo, se calculó la diferencia de medias estandarizada (DME), considerando una diferencia grande para valores (absolutos) > 0,8, moderadas entre 0,5-0,8 y baja si<0,534.
En las tareas cognitivas en las que no se asumió normalidad35 valorada por gráficos Q-Qo el test de Shapiro-Wilk, se calculó la diferencia de medias estandarizada con el estadístico r de la U de Mann-Whitney, considerando diferencias grandes con DME > 0,5, moderadas si 0,3-0,5 y baja si < 0,334. En las tareas en que se cumplía el supuesto de normalidad, se presenta la DME ajustada por presencia de trastorno de atención e hiperactividad (TDAH) y depresión. En cada caso, se comparó a los HPC con los HPB mediante la prueba de la t de Student para muestras independientes o la U de Mann-Whitney, y se calcularon los valores depyS -S = - log2(p) (36) -, el cual representa la cantidad de información en contra de la hipótesis de que los grupos son iguales en el desempeño cognitivo asumiendo que los supuestos del modelo son correctos. Para todos los análisis se utilizó el entorno R37 versión 4.0.4, Rstudio Version 1.4.110638 y el paquete esc para el cálculo de la DME39.
Resultados
Se evaluó una muestra total de 107 individuos con una media de edad de 12,2 ± 2,80 (intervalo, 6-16) años: 51 HPB y 56 HPC. Las características sociodemográficas de ambos grupos son homogéneas (tabla 1).
El 71% de los participantes tenían algún trastorno psiquiátrico. Un 74,5% (n= 38) del grupo de HPB tenía algún trastorno, frente al 67,9% (n = 38) del grupo de HPC. Al explorar la funcionalidad general en el peor momento del pasado, se encontró que un 66,7% (n= 34) de los HPB tenían puntuaciones < 70. En la población analizada se encontró TDAH en un mayor porcentaje de los HPC que de los HPB. Al comparar el desempeño cognitivo, no se encontraron diferencias con un tamaño de efecto importante (tabla 2).
Tabla 2 Características clínicas de los hijos de pacientes bipolares y los hijos de padres de control
Cuando se ajustaron los resultados por las variables depresión y TDAH, no hubo resultados con tamaño de efecto importante. La fluidez verbal fonológica-letra efe, la fluidez verbal fonológica-letra ese (puntuación directa), la fluidez fonológica F-A-S total, el recuerdo y la recuperación de una historia y los errores perseverativos del Wisconsin mostraron una diferencia con tamaño de efecto bajo, pero con alto grado de incertidumbre (tabla 3).
Discusión
En nuestro estudio no se hallan diferencias significativas entre los HPB y los HPC en el desempeño cognitivo en las pruebas aplicadas. Esto contrasta con la mayoría de los estudios que sí han encontrado alteraciones en la inhibición de la respuesta, cambio de set, función ejecutiva, memoria verbal, memoria de trabajo y atención mantenida en familiares de primer grado de PB15,17,24,40; sin embargo, la mayoría de esos estudios presentan una marcada heterogeneidad metodológica y utilizaron muestras pequeñas. Por otra parte, algunos estudios en HPB han encontrado diferencias discretas en función ejecutiva y velocidad de rendimiento psicomotor, pero al igual que nosotros no reportaron diferencias significativas en tareas de atención simple y memoria de trabajo41.
La habilidad visuoespacial se ha considerado una de las funciones afectadas en los pacientes bipolares incluso en fase eutímica, y su evaluación en los HPB es de interés por la posibilidad de predecir su curso incluso antes de la aparición del TB42. Un estudio encontró diferencias significativas en habilidad visuoespacial, pero los HPB participantes tenían una media de edad de 22,2 años43, a diferencia del nuestro (12,2 años). Algunos autores sostienen que una de las principales razones de que sean necesarios estudios longitudinales de los HPB es observar a qué edad aparecen los déficits que se postulan como endofenotipos cognitivos del TB14. Es posible que la ausencia de diferencias importantes en nuestro grupo esté en relación con la edad de los HPB.
Dadas la alta variación y la poca estandarización de las pruebas con que se analiza incluso una misma dimensión cognitiva, es posible que las diferencias en el desempeño en los estudios estén relacionadas con otras variables como la edad y el nivel educativo de los sujetos evaluados, además del momento en que comienzan a presentarse los primeros síntomas en los HPB. Por todo lo anterior, se hace fundamental el seguimiento longitudinal para definir si hay un curso específico que se pueda generalizar a todos los descendientes en riesgo de TB44.
Estudios previos en nuestro medio han reportado alteraciones en los dominios cognitivos atención, fluidez verbal, memoria de trabajo y velocidad de procesamiento de la información y, además, puntuaciones en índices de memoria de trabajo y comprensión verbal menores que el promedio45,46. Sin embargo, estos estudios no compararon con un grupo de control, lo que limita sus conclusiones. Nosotros encontramos diferencia en la atención mantenida (STROOP: palabra) incluso al ajustar por las variables TDAH y depresión; no obstante, se obtuvo con un tamaño de efecto bajo y alto grado de incertidumbre. Aunque nuestros resultados no respaldan la hipótesis de los Endo fenotipos, algunos estudios han mencionado que la memoria de trabajo y la atención mantenida son Endo fenotipos o manifestaciones tempranas del TB en los HPB13,46.
Aunque la prevalencia de trastornos mentales fue alta en ambos grupos, fue mayor en el de HPB. Dicha prevalencia es alta también cuando se compara con anteriores estudios epidemiológicos locales en población general47 y similar a la de otros estudios en HPB, que muestran prevalencias altas especialmente en trastornos del afecto48,49. Por otro lado, difiere de los hallazgos en un primer estudio de HPC frente a HPB en la población paisa, que encontró altas frecuencias de trastorno por consumo de sustancias, principalmente dependencia del alcohol, en los HPB. Esta diferencia podría deberse a la inclusión en dicho estudio de sujetos con un mayor intervalo de edades (6-30 años)50.
En particular, se encontraron tasas de algunos trastornos psiquiátricos como TDAH y TDM similares en ambos grupos, lo que podría explicar la ausencia de diferencias en el perfil cognitivo. Varios estudios en sujetos con TDAH, TDM y TB y también estudios con HPB señalan un peor desempeño en control inhibitorio, función ejecutiva y memoria de trabajo51,52. Esto puede ser un factor de confusión al realizar estudios en esta población en alto riesgo. Nuestra selección de PC exigía que no tuvieran TB ni trastornos psicóticos, pero no excluía otras enfermedades. Tampoco se estableció como criterio de exclusión la presencia de trastorno psiquiátrico en los hijos. Con estos criterios se buscaba ampliar la validez externa del estudio, pero se pudo añadir confusión al afectarse la validez interna. Sin embargo, creemos que esta situación, por el contrario, permite que se compare el desempeño en las pruebas neuropsicológicas no solo por la psicopatología de los hijos, sino específicamente el riesgo que conlleva ser HPB.
Otro aspecto a considerar en los estudios de HPB es la alta prevalencia de trastornos afectivos como TDM y TB, como también el TDAH, y también la alta comorbilidad que existe entre TB y TDAH49. Dicho de otra manera, se puede confundir el origen de las alteraciones neuropsicológicas en esta población. Algunos estudios en HPB que controlaron la presencia de TDAH encontraron que las alteraciones en la velocidad de procesamiento y conflicto en el tiempo de respuesta a tareas (función ejecutiva) persistían incluso tras eliminar del análisis el factor de confusión40. En nuestra muestra los resultados fueron semejantes.
Una fortaleza que tiene nuestro estudio es la evaluación clínica y neuropsicológica de los hijos por evaluadores ciegos al diagnóstico de sus padres. Otra fortaleza es que cuenta con un grupo de control de hijos de padres sin antecedente de TB ni trastornos psicóticos. Sin embargo, ante la alta prevalencia de psicopatología detectada en este grupo, futuros estudios deberían considerar en sus diseños criterios de elegibilidad que permitan controlar la influencia de psicopatologías diferentes del TB.
Una posible limitación de nuestro estudio para la evaluación de la función ejecutiva podría ser que se empleó la versión abreviada del Wisconsin. Aunque la muestra tiene un tamaño adecuado según los cálculos originales de 42 sujetos para cada grupo15, a la hora de estimar tamaños de efecto importantes en el desempeño en las diferentes pruebas, este tamaño pudo ser insuficiente.
Futuros estudios en HPB deben considerar un seguimiento longitudinal para poder correlacionar las alteraciones neuro-cognitivas con el riesgo de desarrollar TB. También se debería considerar la selección de muestras de mayor tamaño y un grupo de control con características similares a las de la población general. De igual manera, se debe considerar la estandarización de las pruebas neuropsicológicas que se aplicarán. Por último, habría que considerar comparaciones de HPB e HPC con y sin diagnósticos concomitantes, como el TDAH, para evitar el factor confesor. Estudios de neuroanatomía estructural y funcional mencionan cambios y alteraciones tempranos en el TB y en la corteza prefrontal, el sistema límbico, el núcleo estriado y las regiones parietales de los HPB, áreas que están implicadas con la ejecución de tareas cognitivas que también se han reportado con diferencias incluso en población de riesgo, como la función ejecutiva, la atención mantenida, el reconocimiento de emociones y la velocidad de procesamiento53. La correlación y el estudio de funciones cognitivas y estudios funcionales en nuestra población pueden ser la clave que permita confirmar la hipótesis de que los HPB presentan alteraciones cognitivas que pueden postularse como posibles Endo fenotipos del TB.
Conclusiones
No se encontraron diferencias al comparar el perfil neurocognitivo entre los HPC y los HPB en una muestra de la población antioqueña. Se encontró una alta prevalencia de psicopatología en ambos grupos, lo que podría explicar la falta de diferencias en el desempeño neurocognitivo. A pesar de esto, consideramos importante continuar evaluando a la población paisa en busca de diferencias neurocognitivas, con el fin de evidenciar si existen alteraciones que puedan ser definidas como Endo fenotipos cognitivos del TB. Para ello se requiere una selección de controles más estricta para disminuir la confusión por la presencia de psicopatología.
