Investigación original

CÁNCER Y TERAPÉUTICA CON PRODUCTOS DE LA COLMENA. REVISIÓN SISTEMÁTICA DE LOS ESTUDIOS EXPERIMENTALES

Cancer therapy with bee products. Systematic review of experimental studies

Andrés Jagua-Gualdrón¹

¹ Médico Cirujano, Universidad Nacional de Colombia, Bogotá. Director del Grupo de Investigación en Desarrollo de fármacos y terapia con productos de la Colmena, Bee Venom Company, Bogotá D.C. Colombia. Salud Comunitaria, E.S.E. Hospital San Rafael de Fusagasugá.

Correspondencia: ajaguag@unal.edu.co

Recibido: 23/05/11/ Enviado a pares: 13/06/11/ Aceptado publicación: 31/05/12/

Resumen

Antecedentes. Los productos de la colmena se han utilizados desde hace más de dos milenios con fines terapéuticos. Conceptos teóricos basados en la composición de los productos hacen pensar que podrían ser de utilidad en el manejo del cáncer.

Objetivo. Resumir la evidencia experimental disponible en la actualidad sobre el uso de los productos de la colmena en el manejo del cáncer.

Material y métodos. Se realizó una revisión sistemática de los estudios experimentales publicados a través de las bibliotecas digitales PUBMED, LiLACS y OVID en los cuales se evaluara la utilidad del uso de los distintos productos de la colmena sobre cultivos de células tumorales o sobre modelos animales de cáncer. Se realizó un análisis cualitativo de la información y se construyeron tablas de resumen.

Resultados. La búsqueda arrojó un total de 391 resultados de los cuales únicamente 55 cumplieron los criterios de inclusión. El veneno de abejas, la miel y el propóleo son los productos con un mayor número de publicaciones. La mayoría son estudios in vitro y son pocos los modelos en animales realizado. Se describen los mecanismos de acción a través de los cuales estos podrían llegar a ejercer acciones farmacológicas útiles en el manejo del cáncer.

Conclusión. La aplicación de los productos de la colmena en el cáncer es un campo incipiente pero prometedor de investigación. Existe evidencia experimental que documenta la plausibilidad biológica de este uso. Es necesario realizar modelos animales que permitan describir el comportamiento de los productos y documentar su seguridad y utilidad terapéutica en el cáncer.

Palabras clave: Cáncer (Neoplasias), Apiterapia, Veneno de abejas, Miel (DeCS).

Summary

Background. The beehive products have been used for more than two millennia with therapeutic purposes. Theoretical models based on the composition of products suggest that might be useful in cancer management. Objective. To summarize experimental evidence available to date on the use of beehive products in cancer management.

Methods. A systematic review of experimental studies published was performed through PUBMED, LILACS and OVID databases in which evaluate the usefulness of the beehive products on tumor cell cultures or animal models of cancer. A qualitative analysis of information was performed and summary tables were constructed.

Results. A total of 391 articles was founded of 55 met the inclusion criteria. Bee venom, honey and propolis are the products with a greater number of publications. Most are studies invitro and few animal models that have been made. Mechanisms of action through which they may come to exert pharmacological properties useful in cancer management were described.

Conclusion. Application of beehive products in cancer is a nascent but promising field of research. Experimental evidence documents biological plausibility of this application. Animal models are needed to help describe the behavior of products and document their safety and therapeutic use in cancer.

Key words: Neoplasms, Apitherapy, Bee Venoms, Honey (MeSH).

Introducción

Los productos de la colmena (miel, propóleo, polen, jalea real, veneno de abejas) se han utilizado desde tiempos ancestrales con múltiples finalidades, entre otras, para el cuidado de las heridas, tos, artritis y esclerosis múltiple (1-3), esto se ha conocido como apiterapia. Su uso en el cáncer también ha sido descrito (3), aunque, como para muchos de los otros usos que se les da a los productos, los reportes son más bien anecdóticos.

La composición de estos productos se ha estudiado y, se han encontrado posibles mecanismos, a través de los cuales puedan ser útiles en el tratamiento de enfermedades.

El veneno de abejas (VA) está compuesto por al menos 18 compuestos con actividad farmacológica incluyendo enzimas, péptidos y aminas biogénicas (4). La melitina, el péptido desgranulador de mastocitos y la apamina son los tres principales y más estudiados componentes del VA responsables de la mayor parte de los efectos analgésicos, antiinflamatorios y antineoplásicos del veneno. En la tabla número 1 se resumen los principales componentes del VA y las propiedades estudiadas de cada uno de ellos. Los modelos realizados en animales han permitido establecer que la aplicación del VA no produce alteraciones graves en las funciones corporales y, al contrario, posee actividades analgésicas y antinflamatorias (17-21). Su utilidad en enfermedades como la artritis reumatoide, artrosis y dolor crónico ya se ha descrito (22-24).

La miel de abejas es un fluido dulce y viscoso producto de la transformación enzimática que hacen las abejas del néctar de las flores. Está compuesta en su mayor proporción por carbohidratos (79%), agua (20%) y otros componentes como oligoelementos, proteínas, vitaminas, enzimas, antibióticos, entre otros (25, 26). Se ha estudiado su utilidad para el manejo de la tos, cuidado de las heridas y trastornos del colesterol (27-29).

El propóleo es una sustancia que las abejas producen trasformando las resinas que toman de los árboles. Se compone de resinas (50%), cera de abejas (30%), aceítes esenciales (5-10%), polen (5%) y otros materiales orgánicos como los flavonoides (5%) (30). El propóleo posee actividad antiinflamatoria, antioxidante y antibacterial (31-33). Tanto la miel como el propóleo varían en su composición según la región geográfica donde se encuentren. Lamentablemente este es un campo incipiente de investigación y existen vacios en el conocimiento de la composición de los productos.

La jalea real es un producto viscoso y es el alimento de las larvas jóvenes y la abeja reina. Está compuesta por agua, azúcares, proteínas, lípidos, aminoácidos, cenizas y vitaminas (34). La jalea real sensibiliza las células a la acción de la insulina y podría mejorar el perfil lipídico (35-37). El polen está compuesto por agua, glucosa y fructosa, proteínas, aminoácidos, lípidos, carotenoides y cenizas (38). Popularmente se utiliza como suplemento nutricional y en el manejo del estreñimiento.

El cáncer es la primera y segunda causa de muerte en los paises desarrollados y en vías de desarrollo (39). En Colombia cada año se presentan 223.3/100.000 casos en hombres y 212.9/100.000 en mujeres (40). Esta incidencia es similar a la incidencia calculada en todo el mundo (41).

A pesar de los avances que se han logrado en el tratamiento de los diferentes tipos de cáncer la búsqueda de nuevos y mejores medicamentos antineoplásicos continúa. Investigaciones recientes han generado gran interés por la exploración de venenos y productos de animales e insectos por sus potenciales aplicaciones en el tratamiento del cáncer (42), entre ellos, los productos de la colmena.

La información disponible en este campo es aun escasa y no se ha realizado ningún abordaje sistemático ni descriptivo. El objetivo de esta revisión es resumir y exponer la evidencia experimental de estudios invitro y en modelos animales acerca del uso de los productos de la colmena en el manejo y prevención del cáncer.

Material y métodos

Se realizó una revisión sistemática de la literatura con análisis cualitativo de los estudios encontrados.

Búsqueda de la información

Se realizó una búsqueda a través de las bibliotecas electrónicas PUBMED, LILAC y OVID de estudios publicados en idioma inglés y español, entre los años 2001 y 2011 utilizando las palabras clave MeSH: "apitherapy" AND "Cancer", "Bee Venom" AND "Cancer", "propolis" AND "Cancer", "honey" AND "Cancer", "Royal Jelly" AND "Cancer", "Bee pollen" AND "Cancer".

Criterios de inclusión

Se incluyeron los estudios experimentales realizados en cultivos celulares de cualquier linaje de células cancerosas y en modelos animales en los cuales se evaluara la utilidad de los productos de la colmena o de alguno de sus componentes (veneno de abejas, propóleo, jalea real, miel, polen de abejas) sobre el crecimiento celular, proliferación o aparición de metástasis.

Variables de estudio

Se tuvieron en cuenta: tipo de estudio (in vitro, modelo animal), linaje celular utilizado, producto evaluado (VA, miel, propóleo, jalea real, polen de abejas), efecto logrado (disminución del tamaño del tumor primario, disminución del número de metástasis, disminución del conteo celular, disminución de la viabilidad celular), año de publicación, mecanismo de acción estudiado.

Extracción, presentación y análisis de la información recolectada

La información se resumió construyendo una tabla que incluyó las variables de estudio ya mencionadas. Cuando en el artículo no se reportaba alguna de estas porque no era objetivo del estudio la casilla se rotuló como IND (información no disponible).

Criterios de exclusión

Se excluyeron los estudios en los cuales faltaran datos sobre el 50% o más de las variables de estudio (3 o más). Combinación del producto con alguna otra sustancia o inmunoconjugado.

Resultados

En esta sección se hace una descripción breve de los hallazgos por cada producto de la colmena. En total se incluyeron 62 estudios de los productos veneno de abejas, propóleo y miel de abejas. Se excluyeron 4 estudios por presentar información insuficiente y 1 por combinar el producto (propóleo) con otros medicamentos. No se encontraron artículos sobre jalea real y polen.

En todos los estudios se reportan efectos positivos del uso de los productos. En la tabla 2 se presentan la descripción, para cada estudio incluidas las variables.

Veneno de abejas

Se encontraron 191 resultados de estudios con VA. De ellos 19 cumplían con los criterios de inclusión, cuatro de ellos fueron excluidos por presentar información insuficiente. En cinco de los artículos se utilizaron técnicas in vivo y en modelos en ratas. Los demás estudios fueron con técnicas In vitro.

Los mecanismos de acción mencionados incluyen la inhibición del NF-kB (factor nuclear Kappa-Beta), aumento de la actividad de las caspasas, inhibición de proteínas quinasas y sensibilización de la ruta de apoptosis mediada por el factor de necrosis tumoral. A través de esto se logra la disminución del crecimiento celular y se induce la apoptosis. En los modelos animales se reporta la disminución del tamaño del tumor primario y del número de metástasis.

Propóleo

Se encontraron 156 resultados de los cuales 37 cumplían con los criterios de inclusión, 1 estudio fue excluido por combinarse el propóleo con otros medicamentos y cinco estudios no se pudieron conseguir.

Siete de estos estudios eran modelos en ratas. En ellos se reportó disminución del tamaño tumoral y del número de metástasis. Los mecanismos de acción estudiados fueron el aumento de proteínas proapoptóticas (bax, bad), alteraciones en el flujo de energía en la membrana mitocondrial, inhibición del NF-kB, disminución de la actividad de las metaloproteinasas y aumento de la actividad del macrófago.

Miel de abejas

La búsqueda arrojó 158 resultados de los cuales seis cumplían con los criterios de inclusión. De estos unos fueron modelo en ratas. La miel induce la apoptosis en los cultivos celulares. El único mecanismo estudiado fue la disminución del potencial de membrana mitocondrial.

Jalea real

Se encontraron 15 resultados ninguno de ellos cumplió con los criterios de inclusión.

Polen

La búsqueda arrojó 7 resultados ninguno de ellos cumplió los criterios de inclusión.

Discusión

La apiterapia es el uso terapéutico de los productos de las abejas, veneno de abejas, miel, polen, jalea real y propóleo. El origen histórico de la terapia es difícil de establecer aunque se reconoce que desde los comienzos de las civilizaciones los productos de la abeja eran empleados por sus propiedades curativas (94). Las aplicaciones incluyen el manejo de la artritis y la inflamación, artrosis, esclerosis múltiple, neuralgia e inflamación crónica (95-97).

El uso de los productos de la colmena en el tratamiento de las personas con cáncer constituye un campo creciente y relativamente nuevo de la investigación. La mayor parte de la información disponible en este campo del conocimiento proviene de relatos anecdóticos y de algunos estudios experimentales en el laboratorio. Esta revisión sistemática agrupó los estudios experimentales y es la primera aproximación sistemática que se hace de este tema.

Efectos reportados y mecanismos de acción

La mayoría de los estudios identificados e incluidos a través de esta revisión desarrollaron modelos in vitro. En ellos se establecieron mecanismos de acción a través de los cuales el veneno de abejas, propóleo y miel de abejas ejercen sus acciones antineoplasicas sobre diferentes cultivos celulares. Estos productos inducen la muerte celular a través de la inhibición del NF-kB, aumento de la actividad de las caspasas, inhibición de proteínas quinasas relacionadas con la señal de supervivencia celular, aumento en la expresión de proteínas de la apoptosis, alteraciones en el flujo energético en la mitocondria y sensibilización de la acción del factor de necrosis tumoral.

Los mecanismos de acción con los cuales se explica la acción de los tres productos de la colmena (veneno de abejas, miel, propóleo) contra las células neoplásicas son congruentes con las teorías científicas aceptadas en la actualidad. La activación sostenida del NF-kB se ha relacionado con alteraciones en la trascripción de genes relacionados con la inflamación y la pérdida del control del crecimiento y proliferación celular en el cáncer (98). Las alteraciones en el potencial de la membrana de la mitocondria, la activación de las caspasas y el aumento en los niveles de proteínas proapoptóticas como la bax y bad conducen a la muerte de las células neoplásicas (99) y son mecanismos mediante los cuales actúan nuevos medicamentos estudiados en la actualidad para el tratamiento del cáncer (100, 101).

El concepto de causalidad

La búsqueda de la causa de las enfermedades es una tarea que ha desarrollado la humanidad durante toda su historia. En principio el concepto de causalidad estuvo ligado a lo mágico-religioso (102). El concepto de causalidad ha pasado por el paradigma de miasma, teoría de gérmenes y la caja negra (103).

En la actualidad el concepto de causalidad se encuentra inmerso en el paradigma de la caja negra, el modelo de las causas suficientes y necesarias, el desenlace potencial, las causas múltiples y la estadística bayesiana (104-108).

Los criterios de causalidad son una herramienta a través de la cual se hace una aproximación práctica al concepto de causa desde el marco del paradigma vigente (109). Los criterios de Bradford Hill son utilizados en la actualidad para la aplicación práctica del concepto de causalidad en medicina e incluyen: fuerza de la asociación, consistencia, especificidad, temporalidad, relación dosis respuesta, plausibilidad biológica, coherencia, experimentación y analogía (110).

A través de esta revisión se ha tratado de acceder al criterio de causalidad de plausibilidad biológica y consistencia. El cuerpo de evidencia reunido muestra la posibilidad de la acción de los productos de la colmena, especialmente el veneno de abejas y propóleo en células neoplásicas. La ausencia de estudios que no reporten efectos de los productos de la colmena sobre cultivos celulares o en modelos animales podría ser debido o bien a que se cumple el criterio de consistencia (muchos autores repiten las observaciones) o bien a un sesgo de publicación.

Limitaciones y futuros estudios

Las limitaciones de esta revisión son haber incluido únicamente estudios en dos idiomas y no haber realizado un análisis estadístico de la información; no obstante, la homegeneidad y el tipo de diseño incluido dificultaban esta aproximación. Se deben desarrollar más modelos animales y, en el futuro, ensayos clínicos en humanos de la fase I a la IV para demostrar su seguridad y eficacia.

El veneno, el propóleo y la miel de abejas ejercen efectos antineoplásicos en cultivos celulares y modelos en ratas y existe un sustento de los mecanismos de acción a través de los cuales se logran estos efectos. En su conjunto estos estudios constituyen una importante evidencia de la plausibilidad biológica del uso del VA, el propóleo y la miel de abejas en el cáncer.

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