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Presentación del caso
Paciente masculino de 42 años con antecedente de alcoholismo crónico quien sufrió trauma craneoencefálico severo. En angiografía de cuatro vasos se evidenció dilatación aneurismática, por lo que se realizó un clipaje de aneurisma de arteria carótida y comunicante posterior sin complicaciones. En el postquirúrgico se inició manejo anticonvulsivante profiláctico con fenitoína sódica 250mg por vía endovenosa cada 24 horas durante 2 días; luego, se continuó en manejo ambulatorio con el mismo medicamento con dosis de 300 mg/día por vía oral.
Cuatro semanas después de iniciado el tratamiento, el paciente regresó con cuadro clínico consistente en fiebre, escalofrío, astenia, adinamia, hiporexia, convulsiones tonicoclónicas con pérdida de control de esfínteres, erupción cutánea y presencia de proteína C reactiva (PCR) de 26.3 mg/L; por lo cual, se diagnosticó hipersensibilidad a la fenitoína y se decidió sustituir por ácido valproico a dosis de 1g diario. Durante los siguientes dos días, el paciente presentó una evolución clínica favorable, sin convulsiones ni fiebre y descenso de la PCR a 13.1 mg/L, entonces se dio egreso. Sin embargo, a los 6 días presentó cuadro clínico de ictericia progresiva y generalizada, seguido de erupción maculopapular generalizada que comprometía en su mayoría la parte superior del tronco y el rostro, asociado a episodios febriles, coluria, deposiciones diarreicas no disentéricas y edema en miembros superiores e inferiores.
Dada la situación del paciente, se procede a realizar un examen físico en el cual se encontró presión arterial de 119/80 mmHg, pulso de 102 latidos/minuto, frecuencia respiratoria de 20 respiraciones/ minuto, temperatura de 36°C y SaO2 de 96%. Entre los hallazgos clínicos relevantes se evidenció eritema generalizado, presencia de habones y placas múltiples en la piel, abdomen doloroso a la palpación en hipocondrio derecho y adenopatías en región inguinal derecha. Los exámenes de laboratorio evidenciaron leucopenia (4.2x103/uL), linfocitosis (1.6x103/uL), eosinofilia (1.5x103/uL), anemia (hemoglobina: 10.3 g/dL), trombocitopenia (recuento plaquetario: 33 000) y alteraciones en pruebas de función hepática (ALT: 2042 UI/L, AST: 1213 UI/L, bilirrubina total: 23.8 mg/ dL, bilirrubina directa: 18.4 mg/dL, bilirrubina indirecta: 5.4 mg/ dL, fosfatasa alcalina: 808 u/L, deshidrogenasa láctica: 617 u/L, albúmina: 1.4 gr/dL, tiempo de protrombina: 31.8 s, tiempo parcial de trombina: 37.5 s, INR: 4.08), función renal (creatinina: 1.8 mg/ dL, nitrógeno ureico: 29) y electrolíticas.
Con base en estos hallazgos, se plantearon diagnósticos de síndrome DRESS, falla hepática aguda de posible origen infeccioso frente a medicamentoso y encefalopatía hepática. Con el fin de esclarecer los diagnósticos propuestos, se solicitaron los siguientes paraclínicos: hemocultivo, urocultivo, IgM para hepatitisA, antígeno de superficie para hepatitis B, IgG para hepatitis C, anticuerpos IgM e IgG para leptospira, los cuales resultaron negativos.
Según los criterios diagnósticos del sistema de Reacciones adversas cutáneas de carácter grave (RegiSCAR por sus siglas en inglés) para síndrome DRESS (Tabla 1), el paciente cumplía con las condiciones necesarias para confirmar este diagnóstico: se le verificaban al menos tres criterios. Por consiguiente, se suspendió el ácido valproico y se inició manejo con levetiracetam en tabletas de 500mg, una cada 12 horas; prednisolona en tabletas de 50mg, dos cada 24 horas, y se trasladó al paciente a unidad de cuidados intensivos (UCI).
Tabla 1 Criterios diagnósticos del síndrome DRESS según el sistema RegiSCAR.
Fuente: Elaboración con base en Cacoub et al.1.
Dos días después de instaurado el tratamiento, el paciente presentó cuadro de ictericia progresiva generalizada, alteraciones cutáneas como erupción maculopapular generalizada, eritema y lesiones descamativas, así como edema en miembros inferiores (Figura 1, 2 y 3), coluria y deterioro progresivo del estado de conciencia con escala de Glasgow <8, por lo que requirió intubación endotraqueal para ventilación mecánica. Los paraclínicos evidenciaron eosinofilia importante y trombocitopenia, compromiso severo de la función hepática con elevación del perfil enzimático, hipoalbuminemia y alteración de la coagulación con INR elevado.
Fuente: Documento obtenido durante la realización del estudio.
Figura 1 Erupción maculopapular generalizada en la región torácica.
Fuente: Documento obtenido durante la realización del estudio.
Figura 2 Ictericia y eritema generalizadas en miembros inferiores.
Fuente: Documento obtenido durante la realización del estudio.
Figura 3 Edema en miembros inferiores.
En los siguientes dos días el paciente manifestó disfunción orgánica grave y estado de choque profundo, con lo cual requirió altas dosis de vasoactivos y se determinó un mal pronóstico a corto plazo. El paciente fallece luego de tres días de estancia en UCI.
Discusión
El síndrome DRESS es una entidad toxicodérmica grave de tipo idiosincrático, determinada por hipersensibilidad cutánea asociada a múltiples fármacos. Además, se caracteriza por erupción cutánea, fiebre, adenopatías, anomalías hematológicas (eosinofilia y linfocitos atípicos) y afectación visceral que puede ser leve o severa 2. Este síndrome se ve asociado a más de 100 fármacos, entre los que se encuentran anticonvulsivantes, antibióticos, dapsona, minociclina, alopurinol, entre otros. Se han reportado varios casos asociados a anticomiciales aromáticos, particularmente fenitoína, fenobarbital y carbamazepina 3; incluso se han documentado pocos casos asociados a anticonvulsivantes no aromáticos como el ácido valproico y lamotrigina 4,5.
Historia
Aunque desde 1930 existen reportes de casos relacionados a esta enfermedad, fue en 1988 cuando Shear & Spielberg 3 definieron el síndrome de hipersensibilidad a los anticonvulsivantes y en 1996 Bocquet et al.6 propusieron el acrónimo DRESS, definiendo los criterios esenciales para su diagnóstico.
Epidemiología
El síndrome DRESS es la primera causa de hospitalización por complicaciones dermatológicas en pacientes que reciben anticonvulsivantes. Las formas graves son más frecuentes en personas de raza negra y en mujeres y su incidencia es muy variable: 1 de cada 1 000 a 10 000 personas expuestas a medicamentos asociados a síndrome DRESS desarrollan la entidad 6,7. La mortalidad se acerca al 10% y se relaciona de forma especial al compromiso orgánico, siendo los más frecuentes insuficiencia hepática, insuficiencia respiratoria por neumonitis intersticial y falla renal 7-10. En los pacientes con hepatitis grave e ictericia la mortalidad aumenta 12-50%.
Patogenia
La patogenia del síndrome DRESS aún no está bien esclarecida, sin embargo existen hipótesis que plantean la interacción de al menos dos de los siguientes factores:
Deficiencia de enzimas detoxificadoras de metabolitos activos de los medicamentos que conduce a la acumulación de dichos metabolitos, lo cual ocasiona muerte celular e induce a la activación de mediadores inflamatorios secundarios. Además, se considera que la activación eosinofílica y la activación de la cascada inflamatoria son inducidas por la interleucina-5, la cual es liberada por células T específicas contra el medicamento 11-14.
Asociación genética entre el antígeno leucocitario humano (HLA) y la reacción de hipersensibilidad a fármacos 11.
Posible interacción medicamentosa con el virus, fenómeno que ha sido observado con anterioridad para los virus del herpes, en particular el Epstein-Barr (EBV).
En esta interacción medicamentosa, las manifestaciones clínicas parecen ser el resultado de la expansión de células T específicas y no específicas para el virus EBV. También se ha observado que reactivaciones secuenciales de varios herpesvirus, incluyendo HHV-5, HHV-6, HHV-7 y EBV, pueden ser detectadas concomitantemente con los síntomas clínicos de reacciones de hipersensibilidad a medicamentos y asociadas con la persistencia del cuadro clínico y recurrencia del síndrome aún sin reexposición al fármaco.
El patrón de la reactivación de los herpesvirus es similar al observado en la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), lo que sugiere que el síndrome DRESS puede parecerse a la EICH debido a que las células T antivirales pueden reaccionar de forma cruzada con el medicamento y no solo surgen de la expansión oligoclonal de las células T específicas contra dicho medicamento 15.
Clínica y diagnóstico
La presentación clínica del síndrome DRESS suele comenzar entre la segunda y la octava semana a partir del contacto con el medicamento responsable e inicia con fiebre, adenopatías y manifestaciones cutáneas de presentación variada entre las que se encuentran: eritrodermia, dermatitis exfoliativa, pustulosis, entre otras 16. A nivel hematológico es característica la presencia de eosinofilia y morfología linfocitaria similar a la encontrada en la mononucleosis, es decir, linfocitosis atípica.
Debido a la ambigüedad en el diagnóstico de este síndrome, se creó el sistema de puntuación RegiSCAR, el cual clasifica los casos de probable DRESS en no, posible, probable y definitivo, de acuerdo con el número de criterios diagnósticos cumplidos (Tabla 1) 17. Es de destacar la aproximación diagnóstica del grupo japonés liderado por Shiohara et al. (cited by 11), quienes han definido siete criterios, incluyendo la reactivación del HHV-6 para la confirmación del diagnóstico de DRESS (Tabla 2).
Tabla 2 Criterios diagnósticos para síndrome DRESS.
Fuente: Elaboración con base en Choudhary et al.11.
Tratamiento
Las medidas más importantes en la terapia del síndrome DRESS son el reconocimiento temprano y la suspensión del fármaco sospechoso, ya que su retiro tardío está asociado a una pobre recuperación (1820). El tratamiento sintomático se realiza mediante la administración de medicamentos antipiréticos y esteroides tópicos, además de la inclusión del soporte hidroelectrolítico.
La administración de esteroides sistémicos es la terapia recomendada para síndrome DRESS y la que mejores resultados clínicos y de laboratorio proporciona 19. El tratamiento con esteroides sistémicos debe comenzar con un mínimo de 1.0 mg/kg/día de prednisona o su equivalente.
Terapias con ciclofosfamida, ciclosporina, interferones, micofenolato y rituximab pueden ser potencialmente beneficiosas tal como lo demuestra un caso reportado por Zuliani et al.21, donde un síndrome DRESS secundario al uso de vancomicina, que no respondió a terapia con esteroides, fue tratado de manera exitosa con la administración de ciclosporina durante cinco días. Asimismo, Laban et al.22 informaron un caso de DRESS corticorresistente asociado a nefritis intersticial aguda que se trató exitosamente con 6 meses de ciclofosfamida oral.
También se ha visto que el uso de N-acetilcisteína, en especial en DRESS inducido por anticonvulsivantes, puede ayudar en la desintoxicación de la droga; sin embargo, no existen ensayos clínicos que confirmen su eficacia. Medicamentos antivirales, como el valganciclovir, pueden ser útiles para prevenir o reducir al mínimo las complicaciones relacionadas con la reactivación del HHV-6 23.
En la literatura se reporta el uso de inmunoglobulinas cuando la terapia con corticosteroides no responde; sin embargo, Joly et al.24 no encuentran ningún beneficio con esta terapia, sino que, por el contrario, registraron la presencia de severos efectos adversos.
Conclusión
El síndrome DRESS es una entidad toxicodérmica grave de tipo idiosincrático, determinada por hipersensibilidad cutánea asociada a múltiples fármacos y relacionada de manera especial al uso de anticonvulsivantes. Los síntomas de este síndrome suelen iniciarse entre la segunda y octava semana después de administrarse el fármaco responsable. Por lo general, la enfermedad se acompaña de adenopatías, eosinofilia marcada y, en casos graves, compromiso visceral severo. De acuerdo a la literatura reportada, la fenitoína es uno de los medicamentos más asociados a esta patología y, para este caso, es el que mayor probabilidad tuvo de causar el síndrome, teniendo en cuenta el tiempo transcurrido entre la administración del medicamento y la aparición del cuadro clínico. Sin embargo, aunque son pocos los casos reportados de reacción de hipersensibilidad al ácido valproico 25,26, no se puede descartar la posibilidad de que este haya sido el causante de síndrome DRESS en el paciente, debido a la evolución tórpida que tuvo desde su instauración hasta el desarrollo de falla hepática fulminante.
Conflictos de interés
Ninguno declarado por los autores.
Financiación
Ninguna declarada por los autores.
