Dr Federico A. Silva: Instituto de Investigaciones, Fundación Cardiovascular de Colombia; Departamento de Ciencias Básicas, Universidad Industrial de Santander;
Dr. Christian F. Rueda-Clausen: Instituto de Investigaciones, Fundación Cardiovascular de Colombia;
Yenny E. Ardila: Instituto de Investigaciones, Fundación Cardiovascular de Colombia. Bucaramanga, Colombia.

Financiado por Colciencias, Código 6566-0412913.

Correspondencia: Dr. Federico A Silva, MD. Fundación Cardiovascular de Colombia. Calle 155 No. 23-58, 3er. piso
Floridablanca, Santander, Colombia, Sur América. Tel. +57-7-6399292 Ext. 343 Fax +57-7-6392744 E-mail: fsilva@fcv.org / proyectos_ investigacion@fcv.org

Recibido: 07/08/05 Aceptado: 18/11/05

Resumen

El beneficio del ácido acetíl salicílico (ASA) en el manejo de pacientes con alto riesgo de enfermedad aterotrombótica ha sido claramente demostrado. Sin embargo, estudios recientes proponen que un grupo importante de pacientes podría tener una respuesta sub-óptima a este medicamento, quedando expuestos a un mayor riesgo aterotrombótico a pesar de recibirlo en las dosis indicadas. Se han postulado múltiples factores etiológicos relacionados con las diferentes respuestas farmacocinéticas y farmacodinámicas asociadas con este proceso. En la actualidad no existe consenso con respecto al método adecuado para el estudio de la respuesta plaquetaria al ASA, y se sospecha resistencia en todo paciente que presenta un evento aterotrombótico a pesar de estar recibiéndolo a dosis terapéuticas. El conocimiento de esta entidad puede brindar información sobre alternativas terapéuticas que ofrezcan mayor protección y beneficio al paciente. El objetivo de este artículo es revisar los orígenes de esta entidad, aspectos relacionados recientemente con su diagnóstico, así como con su clasificación y tratamiento.

Palabras clave: resistencia, ácido acetíl salicílico, aspirina, enfermedades cardiovasculares.

Abstract

Acetyl salycilic acid (ASA) has demonstrated beneficial effects in the management of subjects with increased risk of thromboembolism. Previous studies has proposed that an important number of subjects have a sub-optimal anti-aggregate response to this drug and higher risk of presenting an atherotrombotic episode, even while receiving the appropriate dose. Multiple etiologies have been proposed to explain this situation to which different farmacodynamic and farmacoquinetic entities could be related. There is no consensus about atherothrombotic the most appropriate technique to assess platelets' response to the ASA, the prevalence of this entity has not been determined. Even though, this resistance might be suspected in every subject with an atherothrombotic episode when receiving adequate dosage of ASA. The appropriated diagnosis and treatment of these of entities can turn into a real challenge. The aim of this study is to review the origin and recent diagnostic methods, classifications, and therapeutic alternatives for ASA resistance.

Key words: acetil salycilic acid, resistance, aspirin, cardiovascular disease.

Introducción

Actualmente, la enfermedad cardiovascular (ECV) es la principal causa de muerte y de pérdida de años de vida productivos en el mundo (1, 2). En Colombia, según las últimas estadísticas de la Organización Panamericana de la Salud (OPS), la mortalidad de origen cardiovascular, alcanza una cifra de 109.49 por 100.000 habitantes, siendo después de la violencia (116.4 por 100.000 habitantes), la segunda causa de muerte (3).

Cincuenta años atrás, Milliak y Siekert describieron una asociación entre la presentación repetida de accidentes isquémicos transitorios (AIT) y la presencia de procesos oclusivos de la arteria basilar o carótida (4), proponiendo por primera vez, que la migración de microtrombos podría ser el principal mecanismo fisiopatológico de esta entidad. Esta teoría fue respaldada por los resultados favorables de los pacientes tratados con anticoagulantes. Posteriormente, McBrien y colaboradores demostraron que los microémbolos que causaban la enfermedad cerebral oclusiva eran en su mayoría cúmulos de plaquetas (5). Jorgensen y colaboradores detectaron la presencia de trombos y agregados plaquetarios en los lechos coronarios de sujetos que morían por un infarto agudo del miocardio (IAM), encontrando de esta manera un mecanismo fisiopatológico común para el desarrollo de ambas entidades.

Múltiples autores han observado que in-vitro (6) e in-vivo (7), el difosfato de adenosina (ADP) induce agregación plaquetaria de manera inmediata y reversible. En diferentes modelos animales de isquemia miocárdica inducida por ADP, se ha descrito que los especímenes expuestos a una infusión de esta sustancia, presentan mayores cambios hemodinámicos, alteraciones electrocardiográficas, fibrilación ventricular e IAM, que los animales control. Además, los animales tratados con ADP presentan inicialmente una disminución rápida de la presión arterial seguida de un incremento progresivo de las cifras de presión arterial, que se mantiene hasta 20 minutos luego de suspender la infusión de ADP (8). Esto se ha atribuido a la migración de microémbolos plaquetarios que ocluyen la microcirculación renal e inducen un estado hipertensivo por activación del eje renina-angiotensina-aldosterona. Lo anterior ha llevado a que algunos autores sugieran que la progresión crónica de la hipertensión arterial es el resultado de la embolización renal persistente de microtrombos plaquetarios producidos en la pared vascular prerrenal disfuncionante (9).

Beneficios clínicos del uso de ácido acetilsalicílico (ASA) como antiagregante plaquetario

El ASA es actualmente el medicamento de prevención secundaria para enfermedad aterotrombótica con la mejor relación costo-beneficio. Su efectividad en la prevención de nuevos eventos aterotrombóticos (cercana al 25%) ha sido documentada en más de 1.000.000 pacientes vinculados a múltiples ensayos clínicos (10-14).

Un meta-análisis que incluyó cinco ensayos clínicos aleatorizados en los cuales se comparaba la efectividad del ASA con placebo, como tratamiento para la prevención primaria de eventos cardiocebrovasculares, demostró que la toma de este medicamento reducía significativamente el número de eventos de enfermedad coronaria con un riesgo relativo de 0,72 (IC95%: 0,64-0,80). El número necesario a tratar con dosis bajas de aspirina durante cinco años para prevenir un evento de enfermedad coronaria era de 190 (IC95% 130-380) (15). Dicho meta-análisis incluyó más de 53.000 participantes, la mayoría de ellos (80%) varones de mediana edad, 90% de los sujetos utilizaba una dosis diaria de aspirina entre 75 mg y 325 mg diarios y el 10% restante dosis mayores a 500 mg por día. En un periodo de cinco años, se observó que 2,4% de los sujetos presentó un evento coronario, 0,6% murió por enfermedad coronaria, 1,3% tuvo un ictus fatal o no fatal y la mortalidad global por todas las causas fue de 3,4%.

Mecanismo de acción y farmacocinética del ASA como antiagregante plaquetario

Dentro de los diversos mecanismos por los cuales el ASA afecta el proceso de agregación plaquetaria, el más importante radica en su capacidad para inhibir de manera competitiva y permanente la Cciclooxigenasa (COX) a través del bloqueo del metabolismo del ácido araquidónico (AA) en la síntesis de prostanoides como el tromboxano A2 (TXA₂) y prostaglandina H2 (PGH2) (Figura 1.) El TXA₂ es sintetizado por las plaquetas en respuesta a diferentes estímulos (colágeno, ADP, trombina y factor activador de plaquetas (PAI-1), entre otros) y una vez liberado ejerce un efecto contráctil en la pared vascular y actúa como inductor y catalizador del proceso de agregación plaquetaria. Se han descrito tres isoformas de la COX: la COX-1, isoforma presente en casi todos los tejidos, interviene en los procesos metabólicos regulados por prostaglandinas y en el proceso de agregación plaquetaria. La COX-2, isoforma que se presenta en muy bajas cantidades en condiciones basales, es producida generalmente en respuesta a un estímulo inflamatorio (16). La COX-3, otra forma constitutiva de esta enzima, se encuentra en el cerebro y la médula, y se relaciona con procesos de regulación neurológica del dolor (17). La COX-1 es la isoforma de la COX más importante en los procesos de inducción y regulación de la agregación plaquetaria. Se ha demostrado que en las plaquetas jóvenes (8 -10% del total de plaquetas circulantes) se puede encontrar COX-2 en bajas concentraciones (18). En algunos estados patológicos, con un alto recambio de plaquetas, los niveles de TXA₂ derivados de la actividad de la COX-2 de las plaquetas puede incrementarse lo suficiente como para ser detectados en sangre (19).

La vida media del ASA en el plasma es de tan sólo 20 minutos. Sin embargo, la baja capacidad de síntesis proteica de las plaquetas, limita la disponibilidad de la COX, haciendo que la exposición a una dosis única de ASA, produzca un bloqueo persistente de la actividad de la COX durante toda la vida de las plaquetas (8 a 10 días) (20).

El ASA es 170 veces más potente inhibiendo la COX-1 que la COX-2, lo que explica que una dosis baja de la misma (80 -325 mg) tenga un efecto antiagregante potente y un efecto anti-inflamatorio leve. En la mayoría de los pacientes, la concentración plasmática terapéutica se alcanza 40 minutos después de ingerir 100 mg de ASA, y 60 minutos después ya se presenta un bloqueo completo en la producción plaquetaria de TXA₂ (COX-1 dependiente) (21, 22). Este mecanismo de acción del ASA tiene dos grandes implicaciones sobre su efecto antiplaquetario. El primero, el ASA no bloquea totalmente los mecanismos de amplificación de la activación plaquetaria, ya que no inhibe el mecanismo de amplificación primaria (dependiente de la producción de TX). El segundo, las plaquetas expuestas al ASA aún pueden efectuar una agregación completa ya que existen múltiples estímulos secundarios que pueden desencadenar este fenómeno y que no son inhibidos por el ASA. Estas implicaciones son de vital importancia para la comprensión de la clasificación y el diagnóstico de la resistencia al ASA.

El ASA puede tener otros efectos cardioprotectores independientes de su efecto sobre el metabolismo del AA, posiblemente a través de su efecto antagonista de la vitamina K, disminución de la producción de plaquetas inducidas por trombina, aceleración de uno o más factores trombolíticos y el bloqueo de la activación plaquetaria inducida por neutrófilos (23). Se ha sugerido que estos efectos podrían ser dosis-dependientes e incluso que su efecto antioxidante sobre el colesterol de baja densidad (LDL-C) podría afectar el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica al actuar como un protector de la función endotelial (20).

Resistencia al ASA

Recientemente, un meta-análisis demostró que en los pacientes con alto riesgo cardiovascular, el uso de aspirina se asocia con una reducción del 34% en la presentación de IAM no fatal, y del 25% en accidentes cerebrovasculares (ACV) (10). Sin embargo, el riesgo de recurrencia de un evento cardiocerebrovascular en pacientes previamente tratados con aspirina, permanece elevado (8 al 57%) después de dos años (10), lo que hace pensar que el efecto antiagregante del ASA no es el mismo en todos los sujetos y que otros factores podrían estar interfiriendo en la recurrencia de este tipo de eventos.

Estudios que han evaluado los cambios en la agregación plaquetaria y en los tiempos de sangría, demostraron que no todas las personas tienen la misma respuesta antiagregante al recibir ASA (24-27), y que los sujetos con una baja respuesta antiagregante al ASA tienen un mayor riesgo de presentar eventos clínicos (24, 28-30). La resistencia al ASA es un término vagamente definido que describe un grupo de fenómenos que confluyen en la incapacidad del ASA para proteger contra la aparición de complicaciones trombóticas, causar una prolongación del tiempo de sangría, inhibir la agregación plaquetaria in-vivo o inhibir la producción plaquetaria de TXA₂. Por esta razón, se ha sugerido la utilización del término "fracaso en el tratamiento" en lugar de "resistencia al ASA" para describir la ocurrencia de eventos trombóticos a pesar de una exposición continuada y prolongada al ASA en dosis terapéuticas (27). Aunque la prevalencia actual de resistencia al ASA en la población general se desconoce, en la mayoría de los estudios se ha reportado que ésta podría oscilar entre un 5 y 43% (Tabla 1).

Mecanismos potenciales de la resistencia al ASA

A pesar de que los mecanismos por los cuales algunos sujetos son resistentes al ASA no se encuentran totalmente esclarecidos, algunos autores han propuesto que el mecanismo fisiopatológico de esta entidad podría ser el resultado de una sumatoria de circunstancias clínicas, biológicas, medioambientales y genéticas que afectan la actividad plaquetaria. Dentro de este grupo de circunstancias las más comúnmente descritas se presentan en la Tabla 2.

Métodos para evaluar la resistencia al ASA

El fenómeno de activación plaquetaria comprende un conjunto de fenómenos que incluye cambios en la forma de la plaqueta, expresión de proteínas de superficie relacionadas con la agregación y producción de sustancias como ADP, fibrinógeno, factor V, enzimas hidrolíticas y catalasa entre otras (31). Por esta razón, el grado de activación plaquetaria puede ser evaluado cuantificando los metabolitos de la actividad plaquetaria en orina y sangre.

Los métodos para evaluar la resistencia al ASA se pueden clasificar en pruebas de evaluación de la actividad plaquetaria in vivo y ex vivo. Pruebas in vivo

Niveles urinarios de metabolitos del TXA₂: el 11-dehidrotromboxano B2 (11-TxB₂) y el 2,3-dinor-tromboxano B2 (2,3TxB₂), principales productos finales del metabolismo de AA, son metabólicamente estables y detectables en orina, por lo que su cuantificación ofrece una medida del grado de actividad plaquetaria (32, 33). Esta prueba, económica y simple de realizar, se ha utilizado previamente en estudios de resistencia al ASA (34).

Expresión de P-selectina en la membrana plaquetaria: las selectinas son proteínas que se expresan en las membranas de todas las células (35). La P-selectina se moviliza a la membrana de la plaqueta cuando ésta se activa y su cuantificación es un indicador del estado de activación de las plaquetas (36). Sin embargo, esta prueba es costosa y difícil de realizar (37).

Niveles de P-selectina soluble: niveles aumentados de esta proteína en plasma indican un incremento en la actividad plaquetaria (36, 38). Esta prueba es simple de realizar pero costosa. Su mayor ventaja radica en la estabilidad que tiene este marcador en plasma, lo que le permite ser determinado después de largos periodos de conservación de las muestras en frío. Pruebas ex vivo

Agregometría plaquetaria óptica: esta prueba evalúa los cambios ópticos causados por la agregación plaquetaria que resulta del estímulo con ciertas sustancias (colágeno, ADP, adrenalina y trombina entre otros) en ausencia de eritrocitos y flujo sanguíneo. La evaluación de la respuesta se hace comparando el flujo de luz que deja pasar una muestra de plasma rico en plaquetas (PRP) comparada con plasma sin plaquetas al ser estimulados por ciertas sustancias. En condiciones normales una plaqueta expuesta a bajas concentraciones de colágeno (< 1ug/ml) requiere de la producción endógena de TX para poder activarse. Sin embargo, en presencia de altas concentraciones de colágeno o de otros estimulantes de la agregación como la trombina puede inducir la agregación plaquetaria a pesar de estar totalmente inhibida la actividad de la COX, y por lo tanto, la producción endógena de TX.

La estimulación plaquetaria con ADP produce una respuesta bifásica, con un pico de agregación inicial reversible, seguido de un segundo pico de agregación irreversible que se acompaña de producción endógena de TX (39, 40), que finalmente se evalúa para determinar el efecto del tratamiento sobre la vía del AA plaquetario. Por ser económica y de fácil aplicación, es una de las pruebas más comúnmente utilizada. Por otro lado tiene algunas limitaciones: sólo puede ser realizada en sangre fresca, lo cual limita su uso en estudios epidemiológicos. Existe controversia con respecto a si la evaluación de la agregación de las plaquetas ex vivo es un indicador confiable del comportamiento de las mismas in vivo (31).

El sistema PFA-100^® (Dade Behring, Liederbach, Alemania): esta técnica evalúa la capacidad de la sangre total de un paciente para ocluir un poro de 150 micrómetros cubierto por colágeno bovino y ADP, cuando fluye impulsada por una presión negativa. A diferencia del método óptico, éste evalúa la sangre total del sujeto en condiciones dinámicas. Los fabricantes aseguran que por ser el único equipo que simula la condición de estrés hemodinámico al que está sometida normalmente la plaqueta, aporta resultados más congruentes con el comportamiento in vivo de las plaquetas. Algunos estudios han evaluado pacientes con tendencia al sangrado (41) y la respuesta al ASA mediante esta técnica (42). Cabe decir que la significancia clínica de la resistencia al ASA utilizando este equipo no ha sido evaluada adecuadamente: su método de registro lo hace menos específico que el tradicional método óptico y se ha reportado una baja correlación entre el método óptico y el PFA-100 (43).

Clasificación de la resistencia al ASA

Con base en la aplicación de pruebas bioquímicas y en estudios de agregación plaquetaria, la resistencia al ASA se ha clasificado en cuatro categorías:

Sujetos sensibles al ASA

Después de una exposición diaria a 100 mg/d de ASA por cinco días, en un sujeto sensible al ASA, la producción de TX de una muestra de PRP al ser estimulado con colágeno (1µg/ml) se inhibe en más de un 95%.

Resistencia tipo I (farmacoquinética)

En algunos individuos, la exposición al ASA (100 mg/d por cinco días) no tiene efecto sobre la inducción del TX o sobre la agregación plaquetaria estimulada por colágeno. Sin embargo, la adición de 100 µM de ASA directamente en el PRP causa una inhibición completa de la agregación inducida por colágeno. La etiología de este tipo de resistencia se puede explicar por dos mecanismos: el primero, que por alguna razón enzimática o metabólica, estos sujetos tienen una inadecuada biodisponibilidad del ASA; el segundo, que los sujetos no tengan una adecuada adherencia al tratamiento. En este grupo de pacientes no se justifica hacer un cambio en el manejo farmacológico antiagregante (por ejemplo a tienopiridinas), y en caso que se demuestre una adecuada adherencia al tratamiento, éstos podrían beneficiarse de un incremento en la dosis de mantenimiento recibida.

Resistencia tipo II (farmacodinámica)

En estos sujetos, la exposición oral al ASA (100 mg/d por cinco días) no tiene efectos sobre la inducción del TX o la agregación plaquetaria estimulada por colágeno, y la aplicación directa de ASA (30-100 µg/ml), inhibe la producción de TX sólo de manera parcial (<90%) sin cambiar la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Este tipo de resistencia se denomina farmacodinámica ya que se considera puede deberse a una inadecuada actividad del ASA sobre la COX-1. A pesar de que el mecanismo fisiopatológico de esta entidad se desconoce, se ha sugerido que niveles aumentados de COX-2 plaquetario y la disponibilidad de otros complejos enzimáticos productores de TX o alteraciones genéticas de la COX-1 se han visto involucrados en el proceso. No existen estudios que evalúen las implicaciones clínicas de este tipo de resistencia, pero es de esperarse que este grupo de pacientes no obtengan ningún beneficio del manejo con ASA, en tanto que un cambio del esquema antiagregante a tienopiridinas podría estar indicado.

Resistencia tipo III (pseudorresistencia)

En este grupo de pacientes tanto la administración oral como directa de ASA en el PRP, producen una inhibición total en la producción de TX. Esto no significa que la agregación plaquetaria con colágeno (1ug/ml) se vea afectada. Se denomina pseudorresistencia porque en estos sujetos el ASA produce de manera efectiva su acción sobre la vía del AA, pero por alguna alteración en la fisiología plaquetaria, el estímulo de una baja concentración de colágeno no requiere de la intervención del TX para inducir una agregación plaquetaria intensa. La significancia clínica de la resistencia al ASA tipo III no ha sido esclarecida. Se ha reportado que este tipo de resistencia está presente en el 50% de los pacientes con un ACV agudo, y no existe evidencia que sugiera que este tipo de pacientes se beneficien del uso de tienopiridinas o del incremento en la dosis de mantenimiento.

Implicaciones clínicas de la resistencia al ASA

Sin lugar a dudas el ASA ofrece importantes beneficios a los pacientes con alto riesgo cardiovascular, siendo una de las intervenciones con mejores resultados en términos de costo-efectividad en el manejo preventivo secundario y terciario de eventos aterotrombóticos. La evidencia disponible sugiere que características genéticas, medioambientales y metabólicas pueden afectar mucho la efectividad de este tratamiento para prevenir la presentación de un evento trombótico. Se ha demostrado que los sujetos que presentan un episodio cardiovascular a pesar de estar tomando ASA tienen un peor pronostico (44), y que la resistencia al ASA es una condición que se puede adquirir con el tiempo, siendo la exposición prolongada a este medicamento un posible factor que favorezca su aparición (45). A pesar del desconocimiento de la prevalencia de esta entidad en nuestro medio (46), por sus características fisiopatológicas y su etiología multifactorial, la resistencia al ASA es un interesante modelo que podría ayudar a explicar la mayor incidencia de enfermedad cardiocerebrovascular en nuestro medio. El conocimiento de los factores asociados con el desarrollo de resistencia al ASA y el planteamiento de un método estándar para la evaluación de esta entidad podría ser de gran relevancia en la toma de conductas médicas y farmacológicas relacionadas con enfermedades aterotrombóticas.

En conclusión, la resistencia al ASA debe ser sospechada en todo paciente que presente un evento aterotrombótico a pesar de estar recibiendo este medicamento de manera periódica y en la dosis adecuada. El estudio y la clasificación del tipo de resistencia resulta fundamental para definir la conducta más efectiva en la prevención de nuevos episodios cardiocerebrovasculares (ejemplo: incrementar la dosis, incluir otro fármaco antiagregante plaquetario al esquema que recibe el paciente).

Agradecimientos

Este manuscrito es producto del proyecto "estudio de prevalencia de factores de riesgo para enfermedad cerebrovascular isquémica: estudio multicéntrico de casos y controles" Financiado por Colciencias Código 6566-0412913. El Dr. Christian Rueda-Clausen es actualmente beneficiario del programa Jóvenes Investigadores Talentosos e Innovadores 2005 patrocinado por Colciencias, y la beca de la Sociedad Española de Hipertensión- Liga Española para la lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH-LELHA) para investigación sobre hipertensión arterial en centros españoles 2005.

Abreviaturas

11Dehidrotromboxano B2 (11-TXB₂)
2,3 dinor-tromboxano B2 (2,3TxB₂)
Accidentes cerebrovasculares (ACV)
Accidentes isquémicos transitorios (AIT)
Ácido acetíl salicílico (ASA)
Ácido Araquidónico (AA)
Anti-inflamatorios no esteroideos (AINES)
Ciclooxigenasa (COX)
Colesterol de baja densidad (LDL-C)
Difosfato de adenosina (ADP)
Enfermedades cardiovasculares (ECV)
Factor activador de plaquetas (PAI-1)
Infarto agudo del miocardio (IAM)
Organización Panamericana de la Salud (OPS)
Óxido nítrico (NO)
Plasma rico en plaquetas (PRP)
Prostaglandina (PG)
Tromboxano (TX)
Tromboxano A2 (TXA₂)

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