⁽¹⁾TM. Profesor Asociado, Director Programa de Investigación en Factores de Riesgo de Enfermedades Cardiovasculares (PIFRECV). Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile;
⁽²⁾ TM. Dr, Profesor Asistente, Depto. Bioquímica Clínica e inmunohematología, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile;
⁽³⁾ TM. Dr(c). Profesor Asistente, Depto. Bioquímica Clínica e inmunohematología, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile;
⁽⁴⁾ PhD, Profesor Asociado, Escuela de Medicina, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Católica del Maule, Chile;
⁽⁵⁾ Médico. Programa de Diabetes, Servicio de Medicina, Hospital Regional de Talca y Profesor, Depto. Bioquímica Clínica e inmunohematología, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Chile;
⁽⁶⁾ Médico. Unidad de Cirugía Vascular, Servicio de Cirugía, Hospital Regional de Talca, Chile.

Correspondencia. Dr. Iván Palomo G., TM, Departamento de Bioquímica Clínica e Inmunohematología, Facultad Ciencias de la Salud, Universidad de Talca, Talca, Chile. Casilla: 747, Talca, Chile. Teléfono-Fax: 56-71-200488 E-mail: ipalomo@utalca.cl

Recibido 05/XII/08 Aceptado 06/V/09

Resumen

El síndrome metabólico (SM) se caracteriza por la presencia de tres de los siguientes criterios: obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, disminución del colesterol HDL, presión arterial alta en tratamiento, e hiperglicemia o diabetes mellitus en tratamiento. En la mayoría de los países desarrollados y en vías de desarrollo, la prevalencia de SM fluctúa entre 20 y 30% en la población adulta.

La presencia de SM representa un aumento del riesgo cardiovascular, situación que se asociaría en parte, al estado protrombótico que acompaña este síndrome, y que incluye disfunción endotelial, hipercoagulabilidad, hipofibrinólisis y activación plaquetaria.

El estado protrombótico del SM no está suficientemente estudiado. Seguramente el mayor conocimiento de los mecanismos fisiopatológicos que contribuyen a dicho estado, podría ser importante en la búsqueda de nuevas estrategias de prevención y tratamiento de eventos cardiovasculares en dichos pacientes.

Palabras claves: síndrome metabólico, estado protrombótico, disfunción endotelial.

Abstract

Metabolic syndrome (MS) is characterized by the presence of three of the following criteria: abdominal obesity, hypertriglyceridemia, decreased HDL cholesterol levels, high blood pressure under treatment, and hyperglycemia or diabetes mellitus under treatment. In most developed and developing countries, the prevalence of MS fluctuates between 20% and 30% in adult population.

The presence of MS represents an increased cardiovascular risk. This situation appears to be associated in part with the prothrombotic state that accompanies this syndrome, which includes endothelial dysfunction, hypercoagulability, hypofibrinolysis and platelet activation.

The prothrombotic state of MS has not been sufficiently studied. Better knowledge of the pathophysiological mechanisms that contribute to such state is surely to be important in the search for new preventive and therapeutic strategies for cardiovascular events in such patients.

Key words: metabolic syndrome, prothrombotic state, endothelial dysfunction.

Introducción

El síndrome metabólico (SM) es una constelación de factores de riesgo cardiovascular de origen metabólico (1), caracterizado según el Adult Treatment Panel III (ATP III), por la presencia de tres de los siguientes criterios: obesidad abdominal (circunferencia de cintura: hombres >102 cm, mujeres >88 cm), hipertrigliceridemia (>150 mg/dl), disminución del HDL colesterol (HDL-c) (hombres <40; mujeres <50 mg/dl), hipertensión arterial (>130/85 mm Hg) o en tratamiento con fármacos antihipertensivos, e hiperglicemia (=100 mg/dl) o en tratamiento de diabetes mellitus (DM) (2-4). Está establecido que el SM representa un mayor riesgo cardiovascular (5-7).

La obesidad visceral y la insulinorresistencia (con hiperinsulinemia compensatoria) son la base del SM; factores que favorecen o aumentan esta condición son el sedentarismo, la edad avanzada, y factores genéticos y endocrinos. El SM es una condición progresiva que puede incluir desde niveles límite hasta alteraciones categóricas en los factores de riesgo (5, 8).

La prevalencia del SM varía según edad, género, origen étnico y estilo de vida (9, 10), y los criterios diagnósticos utilizados ATPIII o International Diabetes Federation (IDF) (11). En la población adulta la prevalencia de SM fluctúa entre 20 y 30% (12, 13). En Chile, la Encuesta Nacional de Salud (ENS-2003) mostró una prevalencia de 22,6% sin diferencias entre hombres y mujeres, pero muy dependiente de la edad: 17-24 años (4.6%), 25-44 años (17.9%), 45-64 años (36.5%) y sobre 65 años (48%) (14). Nuestro grupo encontró que en adultos de la ciudad de Talca, la prevalencia de SM fue de 29.5% y 36.4%, según criterios ATPIII e IDF respectivamente (15). Por otra parte, previamente determinamos en la misma población, que la frecuencia de factores de riesgo cardiovascular clásicos fue levemente superior a la encontrada en la ENS-2003 (16).

La obsesidad se asocia con aumento de ácidos grasos libres circulantes, lo que induce aumento de la excreción hepática de glucosa y consecuentemente produce hiperglicemia, la que a su vez induce hiperinsulinemia como respuesta compensatoria. Este proceso es mediado y regulado por señales y respuestas desde el receptor de la insulina, lo que se deteriora cada vez más en la medida que se perpetúa el trastorno metabólico, situación que se conoce como insulinorresistencia (17, 18).

Desde el punto de vista fisiopatológico, el SM además de desarrollar hiperglicemia, dislipidemia e hipertensión arterial, se caracteriza por presentar un estado protrombótico que en parte, explicaría el mayor riesgo cardiovascular que presentan los individuos con SM (19, 20).

Estado protrombótico del SM

Los antecedentes actuales indican que el estado protrombótico incluye alteraciones del endotelio, de la coagulación y de la fibrinolisis, y activación plaquetaria (19, 20) (Figura 1).

Disfunción endotelial

Actualmente el endotelio no sólo es reconocido como una barrera física entre la sangre y la pared vascular, sino como un importante órgano con múltiples funciones endocrinas y paracrinas (21). En condiciones fisiológicas, el endotelio a través de varias moléculas bioactivas, regula la contracción vascular, la adhesión de leucocitos, el crecimiento de células musculares lisas y la agregación plaquetaria (22, 23).

Se entiende por disfunción endotelial a una serie de alteraciones que afectan la síntesis, liberación, difusión o degradación de los factores que se generan en el endotelio (24). Entre las alteraciones asociadas a la disfunción endotelial en el SM se encuentran: expresión de moléculas de adhesión (25), disminución de síntesis de óxido nítrico (NO) (26) y de prostaciclina (PGI2) (27), aumento de liberación de endoperóxidos (28, 29), aumento de producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) (28, 29), aumento de secreción de endotelina 1 (ET-1) (30) y disminución de la sensibilidad del músculo liso vascular a los vasodilatadores de origen endotelial (28). Dicho de otra manera, disfunción endotelial corresponde a una pérdida parcial o completa del balance entre factores vasoconstrictores (ET-1 y angiotensina II) y vasodilatadores (NO y PGI2), factores promotores e inhibidores del crecimiento, factores proaterogénicos y antiaterogénicos, factores protrombóticos (PAI-1) y antitrombóticos (PGI2 y heparán sulfato) (23).

Varios mecanismos asociados a la insulinorresistencia han sido implicados en el desarrollo de disfunción endotelial (30). Entre otros aspectos, se han incluido los fenómenos inflamatorios y la producción de ROS (31). Algunas adipoquinas favorecen la disfunción endotelial: TNF-a, aumentado en el SM (32-34), inhibe la acción de la lipoproteinlipasa, activa el estrés oxidativo y aumenta la síntesis de proteínas de fase aguda (35); e IL-6 activa las células endoteliales (CE) (36) y aumenta la expresión de factor tisular (FT) en monocitos (37). Entre las moléculas de adhesión celular, VCAM-1 (Vascular cell adhesion molecule-1), puede ser regulada in vitro en respuesta a TNF-a (38); la concentración sérica de la forma soluble de VCAM-1 (sVCAM-1) se encuentra aumentada en sujetos con SM (39) y en pacientes hipertensos no compensados (40). La expresión de ICAM-1 (Intercelullar adhesion molecule-1) en CE es inducible por IL-1, TNF-alfa e IFN-y; y E-Selectina por IL-1ß, TNF-alfa (41). Nosotros hemos confirmado el aumento de los niveles séricos de sVCAM-1 en individuos con SM (42). Los ácidos grasos libres circulantes, aumentados en el SM, también participan en el deterioro del endotelio (43).

Los individuos con SM presentan niveles circulantes de micropartículas de origen plaquetario, eritrocitario, leucocitario y endotelial, superiores a los encontrados en personas sin SM (44). En los individuos con SM, dicha situación se asocia con una disminución del NO y aumento del estrés oxidativo, y como consecuencia favorece el establecimiento de disfunción endotelial (44).

Alteraciones de la coagulación

En lo que se refiere a la coagulación, en el SM se han encontrado niveles elevados de fibrinógeno (45), lo que también fue observado por nosotros (46). Además se han encontrado niveles aumentados de tres de los factores vitamina K dependientes (FVII, FIX y FX) (47), factor XIII (47) y factor von Willebrand (47). La hiperfibrinogenemia se explica principalmente porque las adipoquinas IL-6 y TNFa inducen la síntesis de proteínas de fase aguda como fibrinógeno y proteína C reactiva (PCR) a nivel hepático (48).

Alteraciones de la fibrinolisis

En cuanto al sistema fibrinolítico, el SM se caracteriza principalmente por aumento del inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) (46, 49), un reactante de fase aguda sintetizado por los adipocitos y las plaquetas (50), y cuya concentración plasmática se relaciona con la cantidad de grasa visceral (51) y con el polimorfismo de su región promotora -675 4G/5G (52). El plasma de sujetos con SM forma coágulos más densos que los individuos sin SM (53, 54). Por otra parte, las personas con SM presentan tiempos de lisis del coágulo más prolongados que los individuos sin SM (53), lo que se explicaría principalmente por los altos niveles de PAI-1 (55).

Hiperactividad plaquetaria

Las plaquetas en reposo, de forma discoide y 1,5-3 µm de diámetro, normalmente no se unen al endotelio normal, pero sí al endotelio dañado (56). Al ser activadas, junto con cambiar de forma, desarrollan varios procesos, entre otros: cambio conformacional de la GPIIb-IIIa que une fibrinógeno y FVW, expresión de P-selectina y factor tisular, liberación de agonistas plaquetarios (ADP, TxA2 y serotonina), PF4 y factores de la coagulación, entre otras moléculas. En resumen, ocurren los fenómenos de adhesión, secreción y agregación plaquetaria, todo lo cual también favorece la coagulación y unión de leucocitos (56).

La contribución de las plaquetas al estado protrombótico del SM se ha relacionado a una respuesta aumentada de las mismas (57-62), observándose algunos marcadores de activación plaquetaria y liberación de micropartículas plaquetarias (63), todos hallazgos relacionados al proceso de formación del trombo arterial (64). Se han descrito algunas alteraciones en las plaquetas de individuos con SM, las que podrían favorecer su activación: disminución de la fluidez de su membrana, posiblemente producto de cambios en su composición lipídica; aumento del metabolismo del ácido araquidónico con incremento en la producción de TxA2 y aumento de calcio libre intracelular (61). La presencia de LDLox también podría contribuir a la activación plaquetaria, ya que éstas presentan receptores de LDLox (CD36 y LOX-1) (65, 66). Otro hallazgo descrito en las plaquetas de individuos con SM es que presentan aumento de su volumen, lo que podría servir como marcador de activación plaquetaria (67).

Se ha descrito que la hipertrigliceridemia y los ácidos grasos libres favorecen la agregación plaquetaria in vitro (68). Por otra parte, la hiperactividad plaquetaria que se observa en pacientes con SM se ha relacionado directamente con el nivel sérico de adiponectina (69-72) y de leptina (73-75); para esta última existen receptores en las plaquetas (76, 77).

En el SM las plaquetas podrían tener participación precoz en el proceso aterogénico en asociación con la disfunción endotelial. Se ha descrito que las plaquetas tienen algún rol en el proceso inflamatorio de la aterogénesis (78-80). Así, inicialmente la unión de plaquetas al endotelio activado (disfuncional) ocurriría a través de las moléculas P-selectina/ PSGL-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1), luego por unión GPIb/FVW y posteriormente vía integrinas (GPIIb-IIIa/ ICAM-1 o aVβ3). Así las plaquetas se activan y secretan moléculas que favorecen el proceso inflamatorio propio de la aterogénesis, favoreciendo la activación del endotelio, y reclutando monocitos y otras plaquetas. Entre dichas moléculas se pueden mencionar:

- IL-1 y CD40L participan en la alteración de las CE, las que luego liberan MCP-1 (monocyte chemoatractant protein); los monocitos reclutados expresan ICAM-1, molécula que favorece la unión de leucocitos, todo lo cual favorece el fenómeno inflamatorio. Hemos encontrado que sCD40L se encuentra aumentado en individuos con SM (42).
- PF4 activa a los linfocitos T vía quimioquina CXCR3; así estimula la secreción de citoquinas y favorece la inflamación (81).
- RANTES (CCL5) actúa como quimioatractante para monocitos (82, 83).
- PDGF (Platelet-derived growth factor) estimula la proliferación de células musculares provocando hiperplasia de la capa íntima de la pared vascular y también tiene una función quimiotáctica para monocitos, actuando como amplificador de la respuesta inflamatoria (84).
- ENA-78 (Epithelial neutrophil activating peptide-78, CXCL5) participa en el reclutamiento de monocitos al sitio de la lesión (85).
- ADP, TxA2 y serotonina, entre otras, favorecen el reclutamiento de más plaquetas (56), lo que podría amplificar el fenómeno.

Los antecedentes anteriores indican que las plaquetas, en un contexto de disfunción endotelial, pueden contribuir al proceso inflamatorio de la aterogénesis (79, 80, 86-88). Siendo la aterogénesis del SM un proceso inflamatorio que se desarrolla a largo plazo, es probable que las plaquetas participen.

Comentario final

Es probable que el estado protrombótico presente en individuos con SM sea más complejo que lo descrito hasta ahora. La participación precoz de las plaquetas en la aterogénesis, en el contexto de la disfunción endotelial, podría ser importante. Se requieren estudios que caractericen el estado protrombótico del SM en humanos y en modelos murinos, abordando las alteraciones endoteliales, en la coagulación, la fibrinólisis y las plaquetas. El conocimiento que se obtenga podría ayudar en la búsqueda de nuevas estrategias de prevención y tratamiento de eventos cardiovasculares en sujetos con SM.

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