Revisión

Síndrome hipereosinofílico y síndrome de Churg-Strauss ¿Espectro de una misma enfermedad? Nuevos conceptos

Hypereosinophilic syndrome and Churg-Strauss syndrome Spectrum of the same disease? New concepts

Elizabeth López-Piedrahíta¹, Ruth H. Ramírez-Giraldo², Carlos Jaime Velásquez-Franco⁴, Liliana Tamayo-Quijano³, Luis Fernando Pinto-Peñaranda⁴, Javier Márquez-Hernández⁴, Carlos Chinchilla-Mejía⁵, Ricardo Cardona-Villa⁶ • Medellín (Colombia)

¹ Grupo de Alergología Clínica y Experimental; Medellín (Colombia)
² Grupo de Alergología Clínica y Experimental. Pediatra-Alergóloga, IPS Universitaria. Docente Facultad de Medicina Posgrado de Alergología Clínica Universidad de Antioquia; Medellín (Colombia)
³ Grupo de Alergología Clínica y Experimental. Dermatóloga-Alergóloga, Clínica de la Universidad Pontificia Bolivariana; Medellín (Colombia)
⁴ Internistas- Reumatólogos, Hospital Pablo Tobón Uribe; Medellín (Colombia)
⁵ Grupo de Alergología Clínica y Experimental. Docente Facultad de Medicina Posgrado de Alergología Clínica Universidad de Antioquia. Pediatra-Alergólogo, Hospital Pablo Tobón Uribe; Medellín (Colombia)
⁶ Grupo de Alergología Clínica y Experimental. Docente Facultad de Medicina posgrado de Alergología Clínica Universidad de Antioquia. Alergólogo Clínico, Magister Inmunología, IPS Universitaria. Medellín (Colombia). Correspondencia. Dra. Elizabeth López. Medellín (Colombia).
E-mail: lopez55eliza@yahoo.es

Recibidio: 10/IX/2013 Aceptado: 12/V/2014

Resumen

Propósito de la revisión: revisar la literatura actual sobre el síndrome hipereosinofílico y establecercuáles son las diferencias y semejanzas con el síndrome de Churg-Strauss. Fuente de datos: revisión estructurada de la literatura médica, en las bases de datos Pubmed, Medline y Cochrane.

Selección de estudios: se limitó la búsqueda a los artículos de revisión, guías de manejo y meta-análisis, sin límites en idioma ni fecha de publicación, utilizando los términos MESH: hypereosinophilic síndrome, eosinophilic, Churg-Strauss sindrome. Se acoplaron a términos como: update, review, associations.

Extracción de datos: se hizo la lectura del resumen de 232 trabajos de los cuales se seleccionaron 111 que eran representativos para el tema de esta revisión, después de una clasificación y ordenamiento, se procedió a la redacción del texto.

Conclusiones: el síndrome hipereosinofílico comprende un grupo heterogéneo de enfermedades con presentaciones clínicas muy variadas, para algunos autores el síndrome de Churg-Strauss o más recientemente conocido como granulomatosis eosinofílica con poliangiítis hace parte de este gran síndrome pero para otros, deben considerarse como entidades aparte. (Acta Med Colomb 2014; 39: 174-184).

Palabras clave: síndrome hipereosinofílico, eosinofilia, síndrome de Churg-Strauss, granulomatosis eosinofílica con poliangiítis, actualización.

Abstract

Purpose of review: to review the current literature on the hypereosinophilic syndrome and establish which are the differences and similarities with Churg-Strauss syndrome.

Source of data: structured review of the medical literature in databases Pubmed, Medline and Cochrane.

Study selection: the search was limited to review articles, management guidelines and meta-analysis with no limits on language or publication date, using the MESH terms: hypereosinophilic syndrome, eosinophilic, Churg-Strauss syndrome. These were coupled to terms like:update, review, association.

Data extraction: reading of the summary of 232 studies was made. Of these, 111 that were representative for the subject of this review, were selected, and after an ordered classification system, the wording was performed.

Conclusions: The hypereosinophilic syndrome comprises a heterogeneous group of diseases with varied clinical presentations; for some authors, Churg-Strauss, more recently known as eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, is part of this great syndrome, but for others these should be considered as separate entities. (Acta Med Colomb 2014; 39: 174-184).

Keywords: hypereosinophilic syndrome, eosinophilia, Churg-Strauss syndrome, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, update.

Introducción

El síndrome hipereosinofílico (SHE) es un trastorno que comprende un grupo heterogéneo de enfermedades caracterizadas por eosinofilia periférica, frecuentemente acompañadas de infiltración tisular, que resultan en una amplia variedad de manifestaciones clínicas que pueden ir desde la fatiga con lesiones cutáneas inespecíficas, hasta una fibrosis endomiocárdica, compromiso neurológico y comportarse como una enfermedad potencialmente mortal (1, 2). La gran variedad en las presentaciones clínicas y los diferentes órganos que en algún momento puede involucrar hacen difícil el diagnóstico del síndrome hipereosinofílico; por otro lado, para algunos autores el síndrome de Churg-Strauss (SCS) hace parte de las variantes del SHE, por lo que el objetivo de esta revisión se centra en establecer cuálesson las diferencias y semejanzas entre ambos, a la vez que se actualizan conceptos.

Obtención de datos

Se hizo una revisión sistemática de la literatura en las bases de: PubMed, Medline y Cochrane. Limitamos la búsqueda a artículos de revisión, guías de manejo y meta-análisis, sin límite en idioma o fecha de publicación, utilizando términos MESH: hypereosinophilic síndrome, churg strauss síndrome, eosinophilic, eosinophilic granulomatosiswith polyangiitis, posteriormente los acoplamos a términos como update, review, associations.

Se hizo la lectura inicial del resumen de 232 trabajos de los cuales se seleccionaron 111 que eran representativos para el tema de esta revisión, después de una clasificación y ordenamiento, se procedió a la redacción del texto.

Resultados

Criterios y clasificación

Hardy y Anderson, en 1968, fueron los primeros en referirse al SHE, al describir tres casos de pacientes con desórdenes leucoproliferativos con eosinofilia persistente (3), pero fue hasta 1975 cuando Chusid divulgó una seriede 14 pacientes y es el primero en proponer los criterios de diagnóstico, que incluyen: la eosinofilia en sangre periféricacon un recuento de más de 1500 células/µL durante más de seis meses consecutivos o muerte antes de este período, con signos y síntomas de SHE, ausencia de una causa obvia,por lo que agrega el término idiopático y daño o disfunción orgánica atribuible a los eosinófilos (4).

El Grupo de Trabajo de Enfermedades Hipereosinofílicas, en conjunto con la Sociedad Internacional del Eosinófilo realizó una publicación en el 2006,donde se discutieron las dificultades encontradas en los anteriores criterios y propusieron una clasificación sin el uso del término "idiopático", debido a que los avances tecnológicos han permitido identificar las causas de algunas de estas enfermedades y con el fin de capturar una amplia gama de trastornos que compartenmecanismos fisiopatológicos y clínicos (5) (clasificación en la Figura 1).

FIGURA 1

La problemática que surgió de los criterios clásicos ha sido que los pacientes con eosinofilia marcada y disfunción de tejido no deberían esperar seis meses para el diagnóstico, porque se retrasaría el tratamiento y generaría mayor infiltración tisular, que puede ser irreversible; por otro lado, un número definido de síndromes, incluidos el SCS, la mastocitosis sistémica, el angioedema episódico con eosinofilia (síndrome Gleich) han sido excluidos, a pesar de que sonclínicamente difícil de distinguir del SHE y son típicamente asociados a eosinofilia periférica. Además algunos pacientescon angioedema episódico con eosinofilia tienden a desarrollar una población de linfocitos aberrantes, sugiriendo que es una forma SHE variante linfocítica (6-9).

Otro punto controvertido es que los desórdenes eosinofílicos restringidos a un órgano tales como esofagitis, gastroenteritis, colitis eosinofílica (10, 11), neumonía eosinofílica crónica (12), celulitis eosinofílica (síndrome Wells)(13, 14) cumplen con la mayoría de los criterios de SHE, excepto la eosinofilia periférica, que sólo, en algunos casos superan las 1500 células/μL, a pesar de una clara relación del eosinófilo en la patogénesis de estas enfermedades tal como consideran algunos expertos (15). Además, la ausencia de manifestaciones clínicas en pacientes con eosinofilia mayor de 1500 eosinófilos puede reflejar una enfermedad en etapa temprana más que una anormalidad benigna del laboratorio (16).

En el artículo de Simon y colaboradores titulado "Refining the definition of hypereosinophilic síndrome" (17) proponen que la eosinofilia mayor o igual a 1500 debe presentarse en dos ocasiones y/o existir eosinofilia tisular sintomática además de la periférica, además de excluir las causas secundarias a infección, enfermedades alérgicas, eosinofilia inducida por medicamentos, hipoadrenalismo y neoplasias; los autores no definieroncon qué intervalo se deberían tomar las muestras ni definen eosinofilia marcada.

La OMS, estableció una clasificación semimolecular que a la fecha no ha sido actualizada, en la que incluyen los subtipos de la enfermedad eosinofílica como las neoplasias mieloides y linfoides con eosinofilia y anomalías genéticas, como las mutaciones de PDGFRA (de sus siglas en inglés: Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha), PDGFRB (Platelet Derived Growth Factor Receptor Beta), oFGFR1 (Fibroblast Growth Factor Receptor 1), la leucemiaeosinofílica crónica sin otra especificación (CEL, NOS), la hipereosinofilia variante linfocítica y el síndrome hipereosinofílico idiopático con los criterios clásicos de Chusid (18).

Nuevas propuestas de definiciones dehipereosinofilia y SHE

Durante las últimas décadas, varias clasificaciones de trastornos eosinofílicos han sido propuestas. Aunque los criterios y las definiciones se superponen, no se desarrolló un consenso mundial multidisciplinario, por lo que en 2011,en Austria, se organizó la Conferencia de Trabajo sobre los Trastornos y Síndromes de los Eosinófilos, con la participación de expertos en inmunología, alergia, hematología, patología y medicina molecular (19) en la que se definieron los nuevos criterios

Tradicionalmente, la eosinofilia ha sido dividida en leve (351-1500 Eos/uL), marcada o moderada (>1501Eos/uL) y masiva o grave (>5000Eos/uL) (19, 20), pero se debe teneren cuenta que en niños y en países en vía de desarrollo, ellímite de eosinófilos periféricos normales puede ser más laxo, como 500 o incluso 700 Eos/uL (21). En Colombia, la prevalencia de eosinofilias es de 11.63%, luego de un análisisde 153485 hemogramas realizados en el Laboratorio ClínicoHematológico de Medellín (22). En ese estudio se encontró que 94.51% de 18875 pacientes, tenían una eosinofilia leve (considerada como >351 Eos/uL), moderada en 5.12% y severa en 0.36%.

En el enfoque clínico, se debe tener en cuenta si la eosinofilia es clonal o no clonal; es decir, si hay o no compromiso de célula madre, y además si es transitoria, episódica o persistente (crónica) (23).

La propuesta por el panel de expertos es considerar la hipereosinofilia (HE) cuando existe una eosinofilia marcada ypersistente y/o se ha documentado eosinofilia tisular; en esteconsenso también se determinó que la eosinofilia en sangre periférica debería ser registrada en al menos dos ocasiones con un intervalo mínimo de cuatro semanas (excepto cuandola terapia inmediata es necesaria debido a la disfunción de órganos). No obstante, aclaran que no están disponibles datos de ensayos clínicos, por lo que se precisa de estudios adicionales para validar este punto, pero se diseñaron unos criterios para la HE y el SHE. (Tabla 1).

Con respecto a la HE tisular, consideran que debe aplicarse cuando se cumplan uno o más de los siguientes criterios: 1) El porcentaje de eosinófilos supera 20% de todas las células nucleadas en la biopsia medular (BM), 2) Que un patólogo determine que la infiltración de los tejidos por los eosinófilos es extensa cuando se compara con el rango fisiológico normal, 3) Determinación de gránulos eosinofílicos como la proteína básica mayor o la proteína catiónica del eosinófilo a través de un colorante específico y este tercer criterio es aplicable, incluso en ausencia de infiltración local masiva. Además aclaran que la HE tisular puede ocurrir en ausencia de HE en sangre, aunque en la mayoría de los casos también está presente, al menos una eosinofilia leve.Hasta la fecha sólo existe consenso para eosinofilia tisular en la esofagitis eosinofílica, que es mayor o igual a 15 Eos por campo de alto poder (CAP) o menos de 15 Eos si el paciente usa inhibidores de la bomba de protones pero hay evidencia de capas superficiales de Eos, microabscesos o gránulos extracelulares eosinofílicos (24). En otros tejidos serán necesarios estudios adicionales para tener medidas cuantitativas y parámetros objetivos avalados mundialmente.

El panel de expertos también sugirió una nueva clasificación para la HE, la cual dividieron en: HE primaria, neoplásica o clonal (HEN), HE reactiva o secundaria (HER),HE familiar (HEFA) y la HE de significado incierto (HEUS).

Resaltaron que estas variantes no representan un diagnóstico final, pero son puntos de partida para guiar el estudio en los pacientes, por ejemplo, un paciente clasificado como HEN puede tener una leucemia eosinofílica crónica (CEL) u otra neoplasia mieloproliferativa hasta que se confirme el tipo de mutación.

Las variantes HEFA y la HEUS son diagnósticos provisionales y necesitan estudios adicionales para excluir eldesarrollo de un SHE o de un desorden neoplásico.

El consenso estableció que el término SHE debe ser usado en cualquier variedad de HE con clara evidencia de daño orgánico por los eosinófilos, con la excepción de ciertas enfermedades, como la gastroenteritis eosinofílica, la neumonía eosinofílica, condiciones dermatológicas con eosinofilia y los síndromes que ya están bien establecidos, como síndrome de Gleich (angioedema cíclico con eosinofilia), SCS, síndrome de Omenn, síndrome de hiper-IgE y otras entidades en donde el compromiso del órgano es frecuentemente asociado con HE periférica pero el papel de la eosinofilia en la patogénesis no está bien comprendido.

En el año 2012 se publicó, además, un artículo de controversias sobre este mismo tema (25), donde reiteran que ladefinición de HE tisular necesita mayor precisión; y resaltannuevamente que los síndromes ya reconocidos no deberían agruparse con el término SHE.

Epidemiología

No existen datos confiables publicados sobre la incidencia y prevalencia del SHE; en los primeros estudios se estimaba que la prevalencia era de 14% (15). En Estados Unidos, la incidencia anual se estima en 1-2 casos por 200000 habitantes (26, 27). En la actualidad, series con grupos más grandes, encuentran que no es mayor de 10% (28).

Es poco frecuente en adultos y mucho más rara en niños, en los cuales están comúnmente asociadas anormalidades cromosómicas y rearreglos genéticos.

En general es más común en hombres que en mujeres, aunque entre sus variantes hay diferencias, para las formas mieloproliferativas, la relación hombre mujer es 9:1 y en las linfoproliferativas, indefinidas y familiares son de 1:1. Usualmente se diagnostica entre las edades de 20-50 años (2) pero se ha reportado un rango de diagnóstico entre los 7 y 77 años (29).

Fisiopatología

Los características más distinguibles del eosinófilo son: su núcleo multilobulado, y sus grandes gránulos eosinofílicos, rodeados por una doble membrana que contiene un core cristalino (30).

Sus funciones principales son: destruir parásitos invasores, fagocitar partículas bacterianas, producción de radicaleslibres y liberación de sus gránulos proteicos tóxicos que contienen cuatro proteínas denominadas: la proteína básica mayor (MBP), la proteína catiónica del eosinófilo (ECP), la neurotoxina derivada del eosinófilo (EDN) y la peroxidasa del eosinófilo (EPO); también son productores de más de tres docenas de citoquinas con funciones inmunorreguladoras y mediadores inflamatorios, como: el leucotrieno C4 (LTC4), el factor activador plaquetario (PAF) y el factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Sin embargo, en ausencia de parásitos, los eosinófilos activados pueden causar destrucción e inflamación de los tejidos (31-33).

Diferentes estudios han descrito que la estructura del eosinófilo de pacientes con SHE es muy distinta a los de los sujetos sanos. Los eosinófilos de estos pacientes son más hipodensos, tienen alteraciones en el tamaño y forma, pierden el core granular, no tienen la doble capa lipídica en sus gránulos y éstos son más grandes y con mayor contenido de proteínas (34). Simon y cols (35) encontraron que los pacientes con HE expresan la cadena alfa del receptor de la IL-2 conocido como CD25 y estos eosinófilos CD25 positivos tienen la capacidad de liberar más proteínas y tienen mayor riesgo de de granulación, con el subsecuentedaño al tejido.

Por otro lado, algunos estudios en modelos animales y humanos (36, 37) han demostrado que no necesariamenteimporta el grado de infiltración eosinofílica encontrada, debido a que el contenido de los gránulos, al ser liberadoen los tejidos así sea de unos pocos eosinófilos, perturban la integridad de éste y generan los signos y síntomas del síndrome.

Manifestaciones clínicas

Existe una gran heterogeneidad clínica, desde una evolución asintomática hasta una enfermedad fatal. Los órganos afectados, en orden de frecuencia, son: piel, corazón, tracto gastrointestinal, sistema nervioso y pulmones (15, 38, 39). Los síntomas más reportados son: fatiga, prurito, tos, disnea, mialgias y fiebre (17, 40).La afectación cutánea generalmente se manifiesta con angioedema, urticaria, eritema, pápulas, nódulos, úlceras en mucosas, máculas pruriginosas o placas que semejan un eczema atópico. Además, también se han descrito, en menor proporción, púrpura palpable, livedo reticularis, eritrodermia, petequias, lesiones de eritema anular centrífugo, vasculitis, necrosis acral y hemorragias en astilla (2).

El daño cardiaco incluye tres etapas. La primera es la necrótica, que es asintomática, seguida por la fase trombóticay el estadio final, con fibrosis endomiocárdica y daño de las válvulas auriculoventriculares, que culmina en insuficienciacardiaca congestiva (41, 42).

En el tracto gastrointestinal se ha reportado infiltración eosinofílica, que en un inicio puede ser asintomática, o progresar hasta cuadros severos de abdomen agudo (10, 11, 43-45).

Las manifestaciones neurológicas pueden involucrar el sistema nervioso central y el periférico en donde pueden ocurrir: infarto cerebral o episodios de isquemia cerebraltransitoria secundarios a un trombo intravascular o intracardiaco. Los pacientes pueden experimentar encefalopatías, caracterizadas por cambios de comportamiento, confusión, ataxia y pérdida de la memoria. La neuropatía periférica representa el 50% de los síntomas neurológicos y se manifiestapor: déficit sensitivo asimétrico, parestesias, neuropatías motoras puras o déficit motor y sensitivo (46-48).

En los pulmones puede haber infiltración primaria de eosinófilos o daño secundario a la falla cardiaca congestiva o una embolia pulmonar. El derrame pleural fue la anormalidad más encontrada, pero la radiografía del tórax en la mayoría de los pacientes, es normal. Las sibilancias no son comunes y su hallazgo debe orientar a descartar un síndromede Churg-Strauss (49-52).

Variantes principales

La diversidad clínica del SHE y la ocasional transformación a una neoplasia, sugieren una heterogeneidad fisiopatológica. Como se describió previamente, algunos autores consideran que existen varios subtipos y los estudiosrecientes han identificado claramente dos trastornos hematológicos distintos con compromiso en la serie mieloide y linfoide, reconocidos como las variantes mieloproliferativa y linfocítica, respectivamente. Para Simon y colaboradores (16, 17) las variantes superpuesta, indefinida y asociada podrían hacer parte de la linfocítica.

SHE variante mieloproliferativa (SHE-M)

La variante mieloproliferativa se debe a una delección enel cromosoma 4, que genera la fusión de los genes FIP1L1 (Fip-1-like1) y PDGFRA, produciendo el gen de fusión F/Pque codifica para una proteína tirosina quinasa constitutiva que estimula la proliferación de eosinófilos y suprime, a su vez, su apoptosis (53-55).

La OMS ha considerado que cuando se identifique la mutación F/P se debe clasificar como leucemia eosinofílica crónica (18). Klion y colaboradores sugieren en el consensorealizado por el Grupo de Trabajo del Síndrome Hipereosinofílico en asociación con la Sociedad Internacional del Eosinófilo (5, 43) que los pacientes con ausencia detectable del gen de fusión F/P, mutación cromosómica relacionada, u otra evidencia de clonalidad eosinofílica, podrían considerarse que tienen SHE-M si cumplen cuatro de los criterios presuntivos (Tabla 2). Es importante resaltar que la demostración de clonalidad es difícil, especialmente en pacientes de sexo masculino.

Entre otras características de esta variante, se han encontrado que puede simular una LMC u otros síndromes mieloproliferativos, lo que revela una forma más agresiva del SHE, con pronóstico desfavorable por la aparición de compromiso cardiaco, resistencia a los esteroides y por el riesgo a evolucionar hacia una neoplasia mieloide franca (56). Además, se han identificado que pueden existir otras anormalidades cromosómicas coexistentes como translocaciones, delecciones y trisomías 8, 15 y 21, especialmente enla población pediátrica (57, 58).

Aunque el compromiso cutáneo es más característico de la variante linfocítica, las hemorragias en astilla o la necrosis del lecho ungular deben alertar sobre la microembolia secundaria a compromiso endomiocárdico. Las úlceras en mucosas se asocian a un curso maligno y la muerte es comúnsi no hay tratamiento (59, 60).

El pulmón se afecta en más de 40% de los pacientes y la enfermedad se puede manifestar con edema pulmonar, derrame pleural, infiltrados intersticiales, imagen en vidrio esmerilado y pequeños nódulos (50, 61). La encefalopatía, lesión de neurona motora superior, polineuropatía o radiculopatía también se han reportado y la causa del daño es por lesión directa por las proteínas liberadas del eosinófilo (62).

SHE variante linfocítica (SHE-L)

Con la evidencia disponible hasta la fecha, la variante linfocítica obedece a una expansión clonal de linfocitos T(LT) aberrantes productores de citoquinas eosinofilopoyéticas con perfil Th2 como: son la IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, las cuales desempeñan un papel regulador en la producción,diferenciación, reclutamiento, activación y sobrevida del eosinófilo, generando su incremento periférico y tisular (33, 63).

El inmunofenotipo más encontrado es el de LT CD3^-CD4⁺ y en, menor proporción, se han identificado LT doblemente negativos (por ejemplo, los LT CD3⁺CD4^-CD8^-y LT CD3CD4⁺CD7^-) y el LT CD3^-CD4⁺CD5⁺, los cuales son LT inmaduros productores de citoquinas eosinofilopoyéticas con incapacidad para producir IFN-α (64, 65).

Las lesiones cutáneas son polimorfas, se observan en la mayoría de los pacientes y generalmente son la primera manifestación de la enfermedad (2, 37, 49); los antecedentesde atopia son frecuentes, la respuesta a esteroides es típica, al igual que la elevación de IgE, la quimoquina regulada porel timo y por activación conocida como TARC (T cellActivation-Regulated Chemokine) (28, 66) y la hipergammaglobulinemia policlonal por mayor nivel de IgG e IgM en suero, las cuales son características que ayudan a soportar el SHE-L. No obstante, el diagnóstico definitivo requiere la demostración de los LT aberrantes por citometría de flujo, lacual no siempre está disponible, por lo que el incremento decitoquinas eosinofilopoyéticas o el rearreglo del receptor dellinfocito T por PCR pueden ayudar a la identificación de estavariante sin ser criterios indispensables (67, 68) (Tabla 3).

Es importante aclarar que, hasta la fecha, no hay consensopara los criterios del SHE-L y que los niveles séricos de IL-5 no son útiles como criterio aislado, ya que pueden estarnormales o elevados y no son útiles en evaluar respuesta terapéutica (69, 70).

Otras manifestaciones frecuentes en esta variante son las del tracto gastrointestinal como: dolor abdominal, náuseas, vómito, diarrea y disfagia, que se correlacionan con infiltración eosinofílica del sistema digestivo (44, 71, 72).

También están descritas artralgias, mialgias, artritis,tenosinovitis, adenopatías y fenómeno de Raynaud, (73, 74) ; por el contrario, es muy rara la fibrosis miocárdica, al igual que el compromiso pulmonar y neurológico (75-77).

Esta variante se considera que sigue un curso benignoy los clones de LT pueden permanecer estables por años,pero los pacientes deben ser observados porque, en casosmuy esporádicos, se comporta como una proliferaciónpremaligna y progresar a un linfoma, debido a que, con eltiempo, estos LT aberrantes acumulan anormalidades cromosómicas y adquieren nuevos marcadores de superficie,como CD25 y CD69. Se debe prestar especial atencióncuando se identifica el inmunofenotipo LT CD3^-D4⁺, siel paciente persiste con HE severa a pesar de diferentestratamientos o desarrolla múltiples adenopatías (69, 78-80).

Semejanzas y diferencias entre el SCS y el SHE

Distinguir entre SCS y el SHE puede ser todo un reto,particularmente en las etapas tempranas de la enfermedad,debido a que ambos síndromes comparten característicasclínicas y serológicas; además, es mucho más difícil distinguirlos en pacientes con anticuerpos anticitoplasma deneutrófilos (ANCAs) negativos y ausencia histológica devasculitis (33, 81-83).

Desde el punto de vista fisiopatológico, que a la fechano está del todo dilucidado, el SCS, también conocidocomo granulomatosis eosinofílica con poliangiítis (83,89, 91, 111), se caracteriza por elevación de IgE, IL-5,eosinofilia periférica e infiltración tisular eosinofílica, loscuales son marcadores de respuesta Th2, como sucede enel SHE, principalmente en la variante linfocítica (SHE-L).Los eosinófilos generan activación del endotelio vascularal inducir la expresión de moléculas de adhesión ICAM-1y VCAM-1, llevando a una respuesta inflamatoria que espotenciada por las proteínas catiónicas de sus gránulos;adicionalmente la positividad de los ANCAs puede estarentre un 40-50% de los casos; este hecho podría sugerirun papel directo en el daño vascular y potenciarlo al activar neutrófilos y generar la liberación de enzimas líticas,radicales libres de oxígeno y activación del complemento(33, 84-86).

A medida que el SCS progresa, ya entrando en la fasevasculítica, algunos autores (87) consideran que va adquiriendo más un perfil Th1 o simplemente es una entidad quetiene varios subtipos, algunos de ellos indistinguibles delSHE (88) (Figura 2).

Al mismo tiempo, se considera que el SCS tiene tantoun componente alérgico como autoinmune, debido a quese ha identificado un mayor número circulante de LT, lapresencia de complejos inmunes y aumento sérico de laIgEy el factor reumatoide (89, 90). Sus criterios distintivos incluyen: vasculitis eosinofílica de pequeños vasos,la eosinofilia periférica mayor del 10% del diferencialde los leucocitos, asma generalmente de difícil control,infiltrados pulmonares, alteraciones en senos paranasales yneuropatía. La presencia de más de cuatro de estos criteriospropuestos por el Colegio Americano de Reumatología es sugestiva de SCS, pero, en ausencia de vasculitis confirmada, tienen un valor incierto (91, 92).

El diagnóstico del SCS generalmente se hace alrededorde los 50 años, pero se han reportado casos entre 30 y 66años de edad. Respecto a su presentación clínica, las manifestaciones cambian dependiendo del perfil de ANCAsque tenga el paciente; semejante a lo que ocurre en el SHE,en donde como ya se describió las manifestaciones sondiferentes dependiendo de su variante, pero en términosgenerales, el asma se manifiesta en 91.1%, la neuropatíaperiférica en 51.4%, compromiso de nariz, oídos y garganta 48%, lesiones cutáneas en 39.7%, infiltrados pulmonares ydaño cardiaco en 38.6% y 16.4%, respectivamente.

En los pacientes ANCAs positivos hay más frecuentemente manifestaciones en oídos, nariz y garganta,neuropatía periférica, daño renal y recaídas vasculíticas;mientras que en los ANCAs negativos, es más común lacardiomiopatía, compromiso abdominal, derrame pleural,dolor torácico y menor tasa de supervivencia (83).

Respecto a los paraclínicos ambos síndromes puedentener eosinofilia mayor a 1500 células, creatina fosfoquinasa (CPK) y troponinas aumentadas, eosinofilia en elaspirado de médula ósea; se ha encontrado que la proteínaC reactiva (PCR) y la velocidad de sedimentación globular(VSG) pueden estar más elevada en el SCS, lo mismo quela proteinuria y microhematuria.

A continuación se presentarán otras características clínicas y paraclínicas que comparten y en las que se diferencian ambos síndromes (Tabla 4).

Diagnóstico

Los signos y síntomas del SHE, independiente de lavariante son comunes en muchos otros problemas desalud, lo que hace que el primer paso sea descartar otrasafecciones, principalmente las infecciones parasitarias yvirales, enfermedades alérgicas, neoplasias, enfermedadesdel sistema inmunológico, eosinofilas por medicamentos o químicos y el hipoadrenalismo, entre las más comunes(17, 18, 93).

La evaluación se individualiza según la clínica pero,dentro de los protocolos que se tienen, se sugiere siempreincluir los que se esquematizan en la Figura 3 y Tabla 5.

FIGURA 3

Tratamiento

El objetivo principal del tratamiento es reducir los niveles de eosinófilos en sangre y tejidos, evitando de estamanera la progresión de la infiltración y el daño por laliberación de sus productos, por lo que la terapia a utilizarsedebe elegirse de acuerdo con la urgencia relativa que setenga en reducir estas células y poniendo en la balanza elriesgo/beneficio para el paciente antes de completar todoslos estudios necesarios para identificar la variante (94).

Los glucocorticoides, como prednisona, siguen siendola primera línea para la mayoría de los pacientes con SHE,excepto los que tienen la variante mieloproliferativa. Ladosis por utilizar varía desde 0.5-2 mg /Kg/día y se debeajustar según conteo de eosinófilos, signos y síntomas delpaciente. A pesar de la disminución de los eosinófilos ensangre periférica, la acción de estos medicamentos en elórgano infiltrado es variable de un paciente a otro y estámuy relacionada con el momento de inicio de la terapia (40,95). Se considera que la tasa de supervivencia es de másde 80% para los pacientes que responden a los corticosteroides (CCS); sin embargo, las recaídas son comunes y a veces es necesario administrarlos por tiempos prolongados o cambiar a otro tratamiento (96).

Si se requieren dosis de prednisona mayores a 10 mg/d de mantenimiento o las recaídas son muy constantes, hidroxiurea o interferón alfa son opciones que se puede adicionar (97) y para los pacientes que no responden a CSS o deben ser suspendidos por sus efectos adversos ciertas moléculas, como ciclosporina A, mepolizumab, alemtuzumab, reslizumab y recientemente el anticuerpo contra la cadena alfa del receptor de la IL-5 (MMEDI-563), han demostrado ser beneficiosas (50, 98-104).

El imatinib, un inhibidor selectivo de receptores tirosina quinasa, constituye la primera línea de manejo en quienes se identifica la mutación F/P y en los pacientes con características mieloproliferativas (105, 106), en quienes se han reportado la remisión de la positividad en la mutación F/P, reducción de la triptasa sérica, desaparición de las células atípicas circulantes y la mielofibrosis.

Es indispensable el uso temprano del medicamento para evitar la fibrosis tisular, pero debe tenerse precaución con la ocurrencia de miocarditis aguda eosinofílica, por lo que se deben medir troponinas antes de iniciar y, si están elevadas, usar concomitantemente con CCS, con disminución gradual según respuesta.

Se han descrito casos de pacientes con resistencia a imatinib, en los que se han identificado otras mutaciones en el gen que codifica para el PDGFRA, en donde se vienen estudiando como alternativa terapéutica, otros inhibidores de la tirosina quinasa, como desatinib y nilotinib (107).

La fotoquimioterapia extracorpórea (fototerapia), que suprime los clones deLT responsables de entidades como el linfoma cutáneo de células T, dermatitis atópica y la enfermedad de injerto versus huésped, está surgiendo como propuesta para la variante linfocítica (97, 108).

El trasplante alogénico no mieloablativo de precursores hematopoyéticos sería la última opción en pacientes que no han respondido, a pesar de todos los tratamientos disponibles(109, 110).

Conclusiones

El síndrome hipereosinofílico comprende un grupoheterogéneo de enfermedades con presentaciones clínicas muy variadas; para algunos autores el síndrome de Churg-Strauss o más recientemente conocido como granulomatosiseosinofílica con poliangiítis (83, 89, 91,111), hace parte de este gran síndrome, pero para otros deben considerarse comoentidades aparte para evitar confusiones. Hasta el momento no existen consensos globales, pero sin duda son entidades que tienen mucho en común en donde es indispensable tenerlos en mente a la hora de hacer un diagnóstico diferencial.

Agradecimientos

Agradecemos el apoyo dado de la hematóloga pediatra la doctora Natalia Builes.

Conflictos de interés

Declaramos no haber recibido ningún tipo de financiación para esta revisión y no tener conflicto de intereses.

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