Introducción

En la actualidad nos encontramos en un momento de notable progreso en la terapia del cáncer y los avances en el tratamiento han incrementado la tasa de supervivencia; dicho avance se debe esencialmente al abordaje terapéutico multimodal, basado en el manejo quirúrgico, la radioterapia, la quimioterapia, la inmunoterapia y el advenimiento de terapias con blancos moleculares dirigida ¹. A pesar de lo ya mencionado, hoy en día la quimioterapia con agentes citotóxicos sigue siendo la primera línea de manejo en las neoplasias hematológicas ². De los diferentes tipos de toxicidad asociada con su uso, los más importantes por su repercusión clínica y por su alta prevalencia son la toxicidad medular y gastrointestinal ^3-5. La combinación de estos dos efectos adversos aumenta considerablemente el riesgo de infección en la población bajo tratamiento cito-tóxico y con ello la mortalidad de este grupo.

En 1966 se describió por primera vez la neutropenia febril, durante los albores de este nuevo síndrome la mortalidad alcanzaba 80% ⁶; con el desarrollo de estudios observacionales se logró identificar varias características importantes, a saber, los principales gérmenes causantes eran gram negativos, esencialmenteP. aeruginosa⁷; hacia 1980 con la profilaxis sistemática, además del uso de catéteres venosos centrales, cambió el espectro antimicrobiano hacia un predominio de microorganismos gram positivos. También se estableció que las malignidades hematológicas presentan mayor riesgo de tener esta complicación (10-50% en pacientes con tumores sólidos versus 80% en pacientes de hematooncología)⁸ y finalmente se determinó que la rápida instauración de antibioticoterapia empírica (al considerar la neutropenia febril como una complicación infecciosa en 100% de los casos) permitía una reducción de la mortalidad a valores tan bajos como 2.8% en el presente ⁹. No obstante, la información concerniente a la epidemiología de las infecciones bacterianas no es estática ni se puede generalizar a todo el globo, por lo que cada cierto tiempo y en cada latitud es necesario conocer la flora propia para realizar el enfoque diagnóstico y terapéutico lo más racional posible.

En Colombia los estudios más recientes datan de hace seis años, con hallazgos importantes, entre los que se destacan la identificación microbiológica en aproximadamente 35-45% con una prevalencia entre sus aislamientos de infección por microorganismosGram negativos^10,11. Con dicho aspecto en mente, se planteó la presente cohorte retrospectiva con el objetivo principal de establecer las características microbiológicas de los episodios de neutropenia febril en los pacientes hospitalizados con este diagnóstico en una institución de la ciudad de Medellín.

Material y métodos

Se realizó un estudio observational descriptivo de tipo cohorte retrospectiva, de pacientes adultos mayores de 18 años con enfermedad hematológica maligna, en cuyo egreso estuviesen codificados los diagnósticos por código CIE-10: C810-C960, correspondientes a tumores malignos del tejido linfático, de los órganos hematopoyéticos y de tejidos afines y que hubiesen recibido manejo hospitalario en el Hospital San Vicente Fundación de la ciudad de Medellín entre enero de 2013 y diciembre de 2016, de estos, se seleccionaron los episodios (se consideraba como un episodio diferente cada hospitalización, independientemente si el paciente ya había entrado en el estudio por una hospitalización previa) en las que los pacientes hubiesen desarrollado neutropenia febril posquimioterapia. Los datos se recolectaron de los registros electrónicos de historias clínicas. Los investigadores no participaron en el cuidado de los pacientes.

Resultados

Se obtuvieron los números de identificación de 1250 episodios potencialmente elegibles y se excluyeron 1140, principalmente por la ausencia de neutropenia (n=496) o neutropenia febril (n=315) (Figura 1).

Figura 1 Diagrama de flujo que ilustra la inclusión y exclusión de los participantes en el estudio. 

De los 110 episodios incluidos 50.9% (n=55) de los pacientes eran hombres, con media de edad 45 años, RIQ 33 (Q1 26-Q3 55), los principales diagnósticos hematológicos fueron leucemia linfoide aguda (n=29, 26.3%), leucemia mieloide aguda (n=29, 26.3%) y linfomas (n=27, 24.5%) (Tabla 1). Los principales esquemas de quimioterapia recibidas fueron, en orden de mayor a menor frecuencia, CALBG (daunorrubicina, vincristina, prednisolona, pegasparaginasa, ciclofosfamida) (n=19, 17.27%), esquema 7+3 (citarabina, idarrubicina) (n=11, 10%) y R-CHOP (prednisona, vincristina, ciclofosfamida, doxorrubicina, rituximab) (n=10, 9.09%) (Tabla 2). Se estableció un promedio de días desde la última sesión de quimioterapia hasta el diagnóstico de neutropenia de nueve (rango 3-33 días) diferenciado por los principales grupos malignidades: leucemia mieloide aguda: nueve días, leucemia linfoide aguda: nueve días, linfomas: nueve días, neoplasia de células plasmáticas: 10 días. La mortalidad hospitalaria bruta fue 17% (n=19). En cuanto a los diagnósticos clínicos: el 25.8 % (n=28) no tenían ningún foco sospechado, 24.5% (n=27) tenían bacteriemia primaria y 19% (n=21) neumonía (Tabla 3).

Tabla 1 Diagnóstico hematológico previo al episodio de neutropenia febril en 110 episodios. 

Tabla 2 Esquema de quimioterapia administrada previamente al episodio de neutropenia febril. 

Tabla 3 Diagnóstico clínico al momento del diagnóstico de neutropenia febril. 

El diagnóstico microbiológico se logró en 55.4% (n=61) de los episodios, de los cuales el sitio de aislamiento más frecuente fue en sangre con hemocultivos positivos en el 83% (n=51), de estas bacteriemias el 53% fueron primarias (n=27) y el 47% (n=24) fueron secundarias (Tabla 4); los restantes sitios de aislamiento microbiológico correspondieron a sistema genitourinario en 11% (n=7), cavidad abdominal y tracto gastrointestinal en 8.1% (n=5) (dos abscesos intraabdominales con muestra obtenida mediante aspiración percutánea y tres por aislamiento en materia fecal), piel y tejidos blandos y tracto respiratorio, cada uno con un paciente (en ambos casos infecciones fúngicas)

Tabla 4 Foco clínico en bacteriemias secundarias. 

Los principales microorganismos fueronK. pneumoniaeen 30% de los aislamientos (n=20), 19 cursaron con bacteriemia y uno con infección urinaria;E. colien 18.4% de los aislamientos (n=12), con ocho bacteriemias, dos aislamientos en tracto gastrointestinal (aspiración de absceso intraabdominal) y dos infecciones urinarias.S. aureuscon bacteriemia en ocho de los aislamientos (12%).

Respecto a las infecciones fúngicas, el aislamiento se documentó en cuatro episodios: En tres de estos se diagnosticó candidiasis invasora, dos de ellos con evidencia de fungemia porCándida tropicalis,el tercero con evidencia de candidiasis hepatoesplénica con aislamiento microbiológico en cultivo de micosis profunda en piel obtenida a partir de biopsia. Sólo hubo un diagnóstico definitivo de aspergillosis invasora mediante aislamiento por cultivo de biopsia de tabique nasal (considerado como aislamiento a partir de tracto respiratorio) (Figura 2). Se documentaron siete episodios de aspergilosis pulmonar invasiva probable detectados por antigenemia para aspergillus e imagen tomográfica compatible.

Figura 2 Identificación microbiológica y sitios de aislamiento en pacientes con neutropenia febril. ( TGI: tracto gastrointestinal; TGU: tracto genitourinario ) 

El porcentaje de infección polimicrobiana fue de 12% (n=11); el 100% se aisló en sangre con al menos un bacilo gram negativo, predominandoK. pneumoniaeen el 81.8% de los casos de (n=9). En 54% de estos episodios (n=6) había diagnóstico de aspergilosis pulmonar invasiva probable (todos estos conK. pneumoniaecomo agente concomitante, una de estas con patrón BLEE, otra con producción de carbapenemasa y el resto silvestres).

Relativo al patrón de resistencia (Tabla 5), los bacilos gram negativos 23,8% tuvieron presencia de BLEE (n=10) de los cuales el 60% (n=6) recibieron antibióticos en los 30 días previos (33.3% recibió quinolonas y 66.6% betalactámicos). Además 9.5% (n=4) de los aislamientos con bacilos gram negativos presentaron producción de carbapenemasas; de éstos el 100% (n=4) estuvieron expuestos a tratamiento antibiótico en los 30 días previos (100% carbapenémicos, 75% piperacilina/tazobactam y 25% quinolonas).

Tabla 5 Perfiles de resistencia antimicrobiana en microorganismos gram negativos. 

En los casos en los que se aislóS. aureus25% de ellos fueron resistentes a meticilina, ninguno de estos pacientes había tenido exposición previa a antibióticos (Tabla 6).

Tabla 6 Perfiles de resistencia antimicrobiana en microorganismos gram positivos. 

Ninguno de los pacientes previamente mencionados estaba en profilaxis con trimetoprim sulfametoxasol, fluconazol o ciprofloxacina.

Discusión

La presente cohorte de pacientes con malignidad hematológica bajo quimioterapia que desarrollaron neutropenia febril con requerimiento de hospitalización contó con un número similar de pacientes a otras ya reportadas en Colombia y América Latina. La edad media de presentación fue de 45 años, la relación hombre: mujer fue 1:1, en consonancia con estudios realizados en Colombia ¹¹, Chile ¹⁹ y Cuba ²⁰. Con respeto al diagnóstico oncológico de base, la mayoría de cohortes regionales fueron basadas en pacientes con malignidades tanto sólidas como hematológicas; en búsqueda de una población más homogénea se decidió realizar el estudio solo basado en población con malignidades hematológicas, al igual que el estudio realizado en el Hospital Pablo Tobón Uribe en Medellín-Colombia ¹¹. Al compararlos, se encontraron diferencias en las condiciones oncológicas de base de estas cohortes, así el principal diagnóstico oncológico en dicho estudio fue leucemia mieloide aguda, en el nuestro hubo una prevalencia por igual de leucemia linfoide aguda y leucemia mieloide aguda (cada una con 26.3%) en tercer y cuarto lugar leucemia promielocítica y linfoma difuso de células B (7.2% en cada caso), la quimioterapia más relacionada en el mismo estudio fue HIDAC, seguida de HYPERCVAD, en nuestro CALGB (17.2%) seguida de 7+3 (10%); aunque esto representa diferencias en cuanto al riesgo de neutropenia febril, dado que en ambos estudios se tuvieron en consideración sólo los pacientes que ya la presentaban no consideramos que haya diferencias en cuanto a los resultados secundarias a este aspecto. En cuanto a los diagnósticos clínicos en estos pacientes, en la cohorte que presentamos la mayoría de pacientes no tenían un foco clínico sospechado al igual que en la cohorte del Hospital Pablo Tobón, si bien las proporciones son diferentes (25.4 vs 63.5%). Como dato relevante, la mortalidad obtenida en nuestro estudio fue de 17%, lo cual dista de 7% de la mayoría de cohortes de esta región ^11,19,20, lo cual indica la necesidad de explorar otras condiciones para aclarar el origen de dicha diferencia.

Respecto a los hallazgos microbiológicos se encontró que en 55.4% de los episodios de neutropenia febril que tuvieron lugar en el periodo comprendido entre enero de 2013 y diciembre de 2016, se logró aislar un agente microbiológico como causa de dicho cuadro clínico, a nivel regional los diagnósticos microbiológicos oscilan entre el 41 y 66% de los casos ²¹; los dos focos clínicos con más aportes al aislamiento microbiológico fueron la infección urinaria (11%) y bacteriemias (83%) lo cual dista de forma importante de la mayoría de estudios publicados tanto a nivel local, regional y mundial, donde la bacteriemia solo aporta el 20-30% de los hallazgos ¹²; en cuanto a los lugares donde se presume inicio la infección que da origen a la bacteriemia son tracto gastrointestinal, tracto respiratorio, tracto genitourinario y piel ¹⁰, lo cual es coincidente con lo que encontramos.

Respecto a los agentes microbiológicos, resulta relevante señalar que hasta 1980 la mayoría de aislamientos en estos pacientes erangram-negativos(siendo especialmente relevanteP. aeuruginosa),desde esa fecha el perfil microbiológico viró hacia los micro-organismos gram positivos (especialmente los coagulasa negativos) lo cual probablemente fuese explicado por el uso de catéteres venosos centrales y el uso de antimicrobianos con espectro dirigido hacia gram negativos. Desde principios del actual siglo, nuevamente hay un cambio microbiológico lo cual se ve representado en las otras cohortes nacionales, con predominio de bacilos gram negativos (10, 11), así los agentes con mayor número de aislamientos en estas cohortes fueronE.coliyK. pneumoniae;en nuestro estudio la distribución de gérmenes entre bacterias gram negativas, bacterias gram positivas y hongos fue de 68.8, 21.3 y 8.1% respectivamente. El microorganismo con mayor número de aislamientos fueK. pneumoniae.Es llamativa la presencia de coinfección con bacilos gram negativos y hongos, específicamente deAspergillusconK. pneumoniae,aunque es una muestra pequeña este hallazgo no es despreciable.

En lo relativo a resistencia antibiótica, en los estudios de la región, la prevalencia de betalactamasa de espectro extendido oscila entre el 7 y 26% ^10,11, en nuestro hospital fue de 23%; en estos mismos estudios la resistencia deS. aureusa meticilina fue de 25% al igual que lo encontrado por nosotros.

Reconocemos como limitaciones del presente estudio su carácter retrospectivo con el sesgo de información que esto suele acarrear, no obstante, dado que los hallazgos que son marcadamente diferentes con respecto a estudios previos, específicamente el número de pacientes con bacteriemia documentada, son obtenidos de registros objetivos (esto es resultados de laboratorio) y que el procesamiento de hemocultivos es una práctica recomendada por las guías de manejo de neutropenia febril ¹², consideramos que dicho sesgo pudo no haber influido en los resultados. En cuanto a las variables recolectadas, se reconoce que no tener el resultado de la duración de la neutropenia y así poder discriminar la población en neutropenia prolongada o no constituye una limitación significativa para interpretar el número de aislamientos no piógenos; sin embargo, los otros trabajos publicados que si presentan diferenciación tienen resultados similares en proporción, lo que orienta a que probablemente estemos en el mismo rango de pacientes con neutropenia prolongada ²². Adicionalmente, dado el alto porcentaje de pacientes con bacteriemia documentada, hubiese sido deseable la diferenciación entre bacteriemia primaria versus asociada al catéter lo cual exigía haber conservado el mismo sistema operativo para el procesamiento de muestras; así mismo dada la alta mortalidad hubiese sido conveniente haber consignado el riesgo de muerte al momento del diagnóstico de neutropenia febril (por ejemplo mediante la escala MASCC); sin embargo, dado que por ser pacientes hematológicos que requirieron manejo en hospitalización son considerados de alto riesgo, al plantear el proyecto no tuvimos en cuenta dicha consideración.

En cuanto a las fortalezas, destacamos el tamaño de la muestra que fue similar a la mayoría de cohortes publicadas a nivel regional, el origen de los datos al pertenecer a un hospital de cuarto nivel donde el estudio y manejo de la neutropenia febril se puede realizar de forma exhaustiva dada la disponibilidad de recursos, se cuenta con fuentes de información homogénea, y las características de la población que son así mismo homogéneas (por tener todos malignidad hematológica) y con el mayor número de factores de confusión excluidos (por ejemplo el diagnóstico de VIH, la presencia de diabetes mellitus no controlada) permite considerar que su susceptibilidad a infecciones y los microorganismos aislados se encuentran todos en íntima relación con el proceso oncológico y la quimioterapia administrada.

Consideramos que se contribuye al conocimiento de los aspectos microbiológicos de los pacientes con neutropenia febril, en esencia encontramos características muy similares a lo documentado en el resto de publicaciones; sin embargo, es relevante destacar la elevada prevalencia de bacteriemia y la alta mortalidad, que consideramos amerita una nueva investigación que permita establecer las diferencias que llevan a dicho descubrimiento, probablemente mediante un estudio comparativo entre las características demográficas y clínicas no exploradas hasta ahora (por ejemplo la presencia de escalofríos, entre otros). Dadas las características metodológicas del estudio y las limitaciones ya mencionadas no es posible dar recomendaciones con implicación clínica directa; no obstante, si permite motivar a nuevos campos de investigación que permitan un mejor abordaje de estos pacientes ²².