La pandemia COVID-19 sorprendió a la humanidad a través de un virus desconocido y con un comportamiento "extraño": para lo cual obviamente no estábamos preparados y que por sus características después de dos meses tornó a epidemia, y tan solo un mes después en pandemia y podrá mutar finalmente a endemia. Hasta la fecha (13 agosto) ha generado 758 761 muertos con una tasa de mortalidad promedio de 3.6 % y casos totales confirmados de 21 079 074. En Colombia hay reportados a la fecha 433 805 confirmados, 14 451 fallecidos con una mortalidad de 3.26%.

Se inició como tal, aparentemente el 31 de diciembre de 2019, cuando un grupo de casos de neumonía de origen desconocido se informó en Wuhan, provincia de Hubei, China. El 9 de enero de 2020, el Centro para el Control y la Prevención de Enfermedades de China informó que el agente causante es un nuevo coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV-2). La enfermedad causada por SARS-CoV-2 fue posteriormente denominada COVID-19 por la OMS ^2,3.

Como ya es sabido, este virus utiliza la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) del sistema renina-angiotensina como receptor de entrada inicialmente en las células epiteliales pulmonares alveolares TIPO II (incluyendo cilias) ^4,5.

Puede manifestarse como un simple "catarro" o gripa sin consecuencias mayores, pero en algunos casos puede presentarse una desregulación del sistema inmune asociado con alteración endotelial -en realidad una endotelitis e incluso una sepsis de origen viral- con una respuesta inflamatoria, inmunológica y protrombótica exagerada con manifestaciones sistémicas, pudiendo llegar finalmente a una falla multisistémica y a la muerte. Esto ha sido llamada "tormenta de citokinas", debido a la sobreexpresión de estas polimorfas y complejas moléculas desencadenando un incremento inusitado a nivel sistémico: (IL)-2, IL-6, IL-7, del factor estimulante de colonias de granulocitos, del C-X-C motif chemokine 10e (CXCL10), de la chemokina (C-C motif), del ligando 2 (CCL2), y del factor de necrosis tumoral- alfa (TNFα), interferon C , además de la ferritina, agravando esta última la oxigenación tisular y celular tempranamente ^6-8.

Algunas de estas citokinas están involucradas también con la enfermedad hipertensiva, de ahí que la hipertensión arterial (HTA) no controlada o no tratada como comorbilidad, es un marcador de mayor mortalidad en enfermos COVID-19 ⁹. La linfopenia es un hallazgo frecuente y precoz, y recientemente se ha demostrado que hay alguna correlación entre severidad o cronicidad de la HTA y linfocitos ^9-11 produciéndose mayor elevación de citokinas proinflamatorias en hipertensos no controlados, especialmente si están linfopénicos. Es decir, hay una correlación de coincidencia entre la respuesta inflamatoria del COVID-19 con la enfermedad hipertensiva (que al fin de cuentas tiene un comportamiento inflamatorio a nivel vascular, incluyendo rigidez arterial y alteraciones biomecánicas) ^12,13.

Dicho lo anterior, no es sorprendente que la diabetes mellitus-2 (DM-2) (que también ha demostrado ser una comorbilidad de alto impacto), y teniendo en cuenta que la DM-2 es una enfermedad asociada a un estado inflamatorio-oxidativo con disfunción endotelial precoz y acelerada. Igual sucede con la falla cardiaca (inflamación vascular, rigidez arterial y oxidación), y en la obesidad, en la cual el adipocito es un magnificador de la AgII con su consecuente propensión y facilitación a inflamación y oxidación ^14-16.

Hubo inicialmente una controversia por confusión de que el bloqueo del sistema renina-angiotensina por antihipertensivos tipo IECAS o BRAs podrían magnificar el daño o el riesgo para COVID-19 al sobreexpresarse el receptor ECA-2 por estos medicamentos, pero esta enzima es diferente estructural y biológicamente a la ECA circulante y tisular. La ECA-2 es un contrarregulador de la AgII, convirtiéndola en Ag 1-7, la cual a través de su acción sobre los receptores Mas, genera una respuesta totalmente antagónica a la "mala" angiotensina II, incluyendo neutralización de su efecto inflamatorio, estimulando además la producción del óxido nítrico (NO) con todas sus bondades vasculares conocidas (antiinflamatorias, antiproliferativas, antifibróticas, antioxidantes, antitrombóticas, profibrinolíticas, antiaterogénicas, etc.). El SARS-CoV-2 al internalizarse en la célula una vez ligado al receptor, con la ayuda del ADAM17 ¹⁷ (que es una proteína transmembrana disintegrina y metaloproteasa ¹⁸, la cual es activada por la proteína S viral, cliva a la ECA2 produciendo su eliminación de la superficie celular al penetrar a la célula, permitiendo de esta manera que la AgII haga todo el daño sin tener quien la contrarregule; es aquí cuando se inicia el verdadero daño. Pero el ADAM-17 convierte la ECA-2 en circulante y ésta no está influenciada por los IECAs o BRAs.

Y empeorando la situación, la reducción de la ECA2 pulmonar activa el receptor B1 de la bradikinina (BKDR1R) generando mayor inflamación y daño vascular no solo pulmonar sino en otros órganos (a través de la proteína G estimuladora). Esto demuestra la interrelación entre el sistema kinina-kalicreína (KKS) y el sistema renina-angiotensina (SRA) ¹⁷.

Por otra parte, estudios epidemiológicos han demostrado que los enfermos hipertensos que toman inhibidores del sistema renina-angiotensina (ISRA) (IECAs, BRAs) tienen menor incidencia de neumonía adquirida en la comunidad, lo cual desmitifica el riesgo del uso de estos inhibidores frente a la COVID-19 ¹⁸.

También recientemente hay publicaciones en los cuales no se demuestra que exista aumento de mortalidad con el empleo de los ISRA en pacientes infectados, aclarándose el infundado temor de que los inhibidores de este sistema, al sobre expresar los receptores ECA-2, facilitarían el daño o la letalidad del SARS-CoV-2, algo lejos de la plausibilidad y de la realidad. Al respecto, ladatamuestra que en una serie de 1128 hipertensos con COVID-19 de un estudio retrospectivo multicéntrico hubo menor mortalidad en pacientes que recibían ISRA (3.7% vs. 9.8%; P = 0.01) ¹⁹.

Otro análisis de un registro de 8910 pacientes tampoco demostró aumento de la mortalidad con los ISRA ²⁰. Además, el sistema RA también está vinculado al sistema de péptidos natriuréticos, otro sistema contrarregulador que estimula la diuresis, la natriuresis y la vasodilatación. Los péptidos natriuréticos son inactivados por la neprilisina (endopeptidasa neutral NEP), cuya inhibición mediante el sacubitril logra activar la vía MasR mediante la generación de Ang1-7 a partir de la AngII (acción similar a la ECA-2). Es lo que conocemos hoy como ARNIs (inhibidores de la neprilisina del receptor de angiotensina). Como es de amplio conocimiento, el sacubitril en combinación con un bloqueador de receptor de angiotensina II ha denotado un punto de inflexión para el manejo de la falla cardiaca, incluso ya reconocido por las diferentes guías para el manejo de la falla cardiaca (2017) ACC/AHA.ACCF ²¹.

Ya se mencionó que la ACE2 se expresa en el pulmón (células epiteliales alveolares y otros tejidos incluyendo el cerebro, riñón, tracto gastrointestinal, tejido adiposo, testículos, cardiomiocitos, y variablemente en los vasos sanguíneos (células endoteliales y células musculares lisasvasculares). Es decir, involucra la pared vascular y su templo: el endotelio. Este daño endotelial por el SARS-CoV-2 y su respuesta inflamatoria, puede desestabilizar placas ateroscleróticas vulnerables, inducir además inflamación y/o citotoxicidad cardiaca y activación de la cascada de coagulación llevando a un estado de hipercoagulación conduciendo finalmente hacia una coagulación intravascular diseminada ^22,23. Estudios en autopsia (que inicialmente fueron pocas), se documentó que la COVID-19 no era una "simple neumonía viral", como ya fue mencionado anteriormente, había compromiso micro y macrotrombótico partiendo del daño endotelial y vascular con un componente microtombótico inicial, lo cual explica la hipoxemia en enfermos aun asintomáticos; alteración de la angiogénesis posteriormente y expresión de biomarcadores de lesión cardiaca como manifestaciones de depresión de la función ventricular y arritmias (empeoradas por cloroquina, hidroxicloroquina, azitromicina y demás fármacos que prolongan el intervalo QT del electrocardiograma), aunadas por el desbalance hidroelectrolítico (especialmente hipokalemia y/o hipomagnasemia). Hay manifestaciones de cardiotoxicidad directa ^24-26, incluyendo elevación de troponinas. Esta cardiotoxicidad se ha demostrado mediante resonancia magnética y ecocardiografía, documentándose un cuadro de cardiomiopatía por estrés cardíaco agudo (Takotsubo) ²⁷.

Por otro lado, la inmovilización prolongada, aunada a la disfunción endotelial, inflamación y estado protrombótico, facilitan también trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar demostradas clínicamente por el aumento del dímero D y del fibrinógeno. El hallazgo de estos dos marcadores elevados indican ya un mal pronóstico ²⁸.

Ante la evidencia que también ha fallecido gente joven sin aparentes comorbilidades, cabe la posibilidad que la disfunción endotelial en la etapa subclínica sea la explicación. Posiblemente además de los biomarcadores e imagenología, evaluar función endotelial o detectar su disfunción no invasiva en la población joven infectada, pueda ser una manera de pronosticar el riesgo de complicaciones en este grupo poblacional. Este es un tópico que deberá tenerse en cuenta, el tiempo lo dirá.

En resumen, la pandemia COVID-19 a nivel del sistema vascular en la población vulnerable genera disfunción endotelial precoz, progresiva y severa, aunque afortunadamente es un porcentaje bajo (según diferentes reportes entre un 3-7%). Genera concomitantemente hipoxemia temprana, tormenta de citoquinas, cardiotoxicidad y coagulación intravascular diseminada, manifestándose clínicamente como falla cardíaca, infartos en general, arritmias y tromoboembolismo de origen venoso, falla multisitémica y muerte.

A nivel específico cardiaco se ha reportado en diferentes series falla cardiaca, arritmias ventriculares malignas (torsades de pointes, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), falla cardiaca, shock cardiogénico, miocarditis ycor pulmonaleagudo o TEP. No eran de esperarse tantas complicaciones cardiovasculares-sistémicas para un coronavirus, y por lo tanto, no hemos aun aprendido a manejarlo, ya que tiene diferentes etapas de severidad -desde los leves síntomas- hasta el colapso cardiovascular y sistémico.