Introducción

La vitamina D3 (VD) es una prohormona que se origina principalmente en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol por cambios conformacionales asociados a irradiación por rayos ultravioleta B, dependiendo de la intensidad y la duración de la exposición a éstos y varía en torno a la altitud y las estaciones climáticas ^1-3. La VD puede también obtenerse a partir de la dieta o suplementos nutricionales, siendo estas fuentes de menor importancia biológica ⁴.

Posterior a la producción de VD, esta es transportada en el torrente sanguíneo por la proteína de unión a la vitamina D (DBP, por sus siglas en inglés; vitamin D binding protein), la cual es capaz de transportar todos los metabolitos asociados a la VD, teniendo mayor afinidad por la forma 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) ^2,5,6. El complejo VD/DBP es transportado al hígado, donde ocurre la primera hidroxilación mediada fundamentalmente por la CYP2R1 produciéndose 25(OH)D, a su vez, ésta es transportada al túbulo contorneado proximal del riñón donde se produce la segunda hidroxilación por parte de CYP27B1 sintetizándose así la 1.25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)2D3), forma biológicamente activa de la hormona ^1,2,7.

Las acciones biológicas de la 1.25(OH)2D3 clásicamente han estado ligadas al metabolismo mineral óseo; sin embargo, se han descrito nuevas funciones dentro de las que se incluyen la homeostasis del metabolismo energético, mediadas por la estimulación del receptor de VD, el cual modifica directamente la transcripción génica y la modulación directa de la función de complejos enzimáticos citoplasmáticos en diferentes tipos de células ^1,7-9.

No existe un consenso acerca de los niveles normales de 25(OH)D; sin embargo, la mayoría de sociedades coinciden en definir una concentración sérica de 30 ng/mL o más como suficiente, 20-29 ng/mL insuficiente y menos de 20 ng/mL deficiente ^10-12. Se estima que en el mundo cerca de un billón de personas tienen insuficiencia o deficiencia de VD. En Estados Unidos la prevalencia es 50-80% de la población general, siendo más frecuente en los ancianos ^10,13,14. En Colombia se ha encontrado una prevalencia entre 55.1 y 16.6% de insuficiencia y deficiencia respectivamente en pacientes postmenopáusicas ¹⁵.

Las bajas concentraciones de VD se han relacionado de manera directa con raquitismo y osteoporosis, cáncer de colon, mama y próstata, enfermedades autoinmunes como esclerosis múltiples y diabetes mellitus tipo 1, y enfermedades cardiovasculares como hipertensión arterial, diabetes mellitus tipo 2 y falla cardiaca ^13,16-19.

Por otro lado, el síndrome metabólico (SM) se ha definido como un grupo de alteraciones clínicas y de laboratorio, es considerado como un evento primario para el desarrollo de enfermedad ateroesclerótica ^20,21. La prevalencia global se encuentra entre 20 y 50%, pero varía en torno a la población estudiada ^20,22,23. Los sujetos con SM tienen cinco veces más riesgo de diabetes mellitus tipo 2, dos a cuatro veces más riesgo de infarto de miocardio y ataque cerebro-vascular, dos veces más riesgo de enfermedad cardiovascular y mayor riesgo de mortalidad comparado con sujetos sin este ^21,24-27. Por lo tanto, la búsqueda de nuevos factores involucrados en la fisiopatología del SM, sobre todo aquellos modificables, ha aumentado en los últimos años.

Adicionalmente se ha encontrado una relación entre la concentración sérica de VD y la presencia de SM; sin embargo, la evidencia es controversial en este aspecto. Por lo tanto se planteó la realización de este estudio para caracterizar los niveles de V D y correlacionarlos con la presencia de SM y sus diferentes componentes; perímetro de cintura, glucosa, presión arterial, triglicéridos y colesterol de alta densidad (c-HDL por sus siglas en inglés), así como también con la concentración de proteína C reactiva (PCR).

Material y métodos

Este es un estudio de corte transversal, la muestra fue tomada por conveniencia e incluyo un total de 109 individuos. Todos los participantes fueron valorados por al menos un médico y un nutricionista para la evaluación clínica y toma de medidas antropométricas. De acuerdo con las guías actuales, la obesidad fue definida como un IMC mayor o igual a 30 Kg/m^228,29. Todos los sujetos con diagnóstico de diabetes mellitus, hipertensión arterial, enfermedad cardiovascular u otro tipo de enfermedades crónicas o que hubiesen consumido medicamentos de forma regular en el último año fueron excluidos del estudio.

Una muestra sanguínea fue tomada para medición de triglicéridos (TG), colesterol total (c-Total), c-HDL, colesterol de baja densidad (c-LDL por sus siglas en inglés), glucosa e insulina, el índice de resistencia a insulina HOMA-IR(Homeostasis Model Assessment - Insulin Resistance index)fue calculado por el método de Matthews y colaboradores ³⁰, se determinó la concentración sérica de 25OHVD por técnica de electroquimioluminiscencia mediante un kit disponible comercialmente, de acuerdo con los protocolos del fabricante (LIAISON® 25 OH Vitamin D Total Assay), la insuficiencia y deficiencia se definió como valores séricos entre 20-29 ng/mL y menores a 20 ng/mL respectivamente ^10-11.

El diagnóstico de síndrome metabólico se estableció cuando se cumplían tres de los siguientes criterios; circunferencia de cintura mayor o igual a 90 cm (punto de corte recomendado para hombres sudamericanos), triglicéridos mayor o igual a 150 mg/dL, colesterol HDL menor a 40 mg/dL, presión arterial sistólica mayor o igual a 130 mmHg o diastólica mayor o igual a 85 mmHg y glucosa en ayunas mayor o igual a 100 mg/Dl ^21,27.

El estudio fue aprobado por el comité de ética de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Colombia, todos los participantes recibieron la información completa acerca del protocolo del estudio, las preguntas fueron aclaradas y posteriormente se procedió a la firma del consentimiento informado.

Mediante pruebas de Shapiro-Wilk y Kolmogorov Smirnov se determinó normalidad para los grupos de comparación (síndrome metabólico o no SM). Posteriormente se obtuvieron medidas de tendencia central; media y desviación estándar para el grupo con distribución normal y mediana con rango intercuartil para el grupo no normal. Se realizó la prueba no paramétrica de Wilcoxon-Rank para comparar las variables entre los grupos en el caso de no normalidad yt-studenten caso de normalidad, se tomó una p< 0.05 para diferencias estadísticamente significativas.

Por último, se realizó la correlación de los dos grupos mediante Pearson en caso de variables con distribución normal y Spearman cuando no hay normalidad con su respectivop-valor.

Resultados

Un total de 109 sujetos fueron reclutados en el estudio con una edad promedio de 23 años, de éstos, 62 tenían un peso en rango de normalidad (normopeso) y los 47 restantes en rango de obesidad. Dentro de los individuos obesos 25 cumplían con al menos tres criterios de SM (OSM+), mientras que los otros 22 cumplían con dos o menos (OSM-), en el grupo control de sujetos normopeso ninguno cumplía con criterios de SM.

En laTabla 1se describen las características basales de los tres grupos, el estudio antropométrico no encontró diferencia significativa en la talla; sin embargo, las medidas de peso, IMC, perímetro de cintura y cadera fueron significativamente menores entre el grupo de sujetos con peso normal comparado con ambos subgrupos de obesidad (p<0.01).

Tabla 1 Comparación de las características antropométricas y metabólicas entre los subgrupos. 

En cuanto a los parámetros para la definición de SM se encontró que el perímetro de cintura medio fue 109.8±7.8 cm en el grupo de OSM+ y de 105.9±18.1 cm en el grupo de OSM- no encontrándose una diferencia significativa entre estos (p=0.21); así mismo, ocurrió con los niveles de c-HDL (42.8±1.9 mg/ dL vs 45.1±17.6 mg/dL p=0.6). Los parámetros que marcaron la diferencia entre obesos con SM y sin este fueron; la presión arterial sistólica (133.6±9.7 mmHg vs 121.2±14.4 mmHg p=0.001), los niveles de glucosa plasmática (93.6±12.5 mg/ dL vs 84±6.8 mg/dL p=0.002) y la presión arterial diastólica (86.4±9.7 mmHg vs 79.6±11.3 mmHg p=0.03).

Por otro lado, se encontró una elevación significativa en los valores de perímetro de cintura, presión arterial sistólica y diastólica, c-LDL y triglicéridos en los sujetos obesos sin criterios para SM cuando se comparó con sujetos de peso normal con un valor p<0.01 para todas las comparaciones.

Al evaluar la concentración de insulina, se evidenció una diferencia significativa al comparar todos los grupos, encontrándose los valores más bajos en los individuos de peso normal, intermedios en OSM- y más altos en OSM+ siendo de 8.6±5.1 uUI/mL, 2.9±10.9 uUI/mL y 30.2±11.3 uUI/Ml, respectivamente, ocurriendo este mismo fenómeno con el índice de resistencia a la insulina HOMA-IR (1.8±1.2, 4.8±2.5 y 7±2.9 respectivamente). Los niveles de PCR fueron significativamente más elevados en OSM+ respecto de los OSM- (p<0.05) y a su vez éstos fueron superiores a los sujetos con peso normal (p<0.01).

La media de los niveles séricos de 25-OHVD para la población total fue de 30.6±8.3 ng/mL, se encontró que 46.8% de los sujetos se encontraba en rangos de suficiencia, el 45.9% en insuficiencia y 7.3% en deficiencia de esta hormona de acuerdo con la categorización previamente descrita.

La concentración plasmática media de VD fue de 30.8±8.5 ng/mL en sujetos normopeso, 30.6±7.5 ng/mL en OSM- y de 30.1±9.2 ng/mL en OSM+ no encontrándose una diferencia significativa entre los subgrupos estudiados (p=0.94) (Figura 1).

Figura 1 Box plot de la comparación entre subgrupos de la concentración sérica de vitamina D. 

Por último, se realizó una matriz de correlación entre los componentes individuales del SM y la concentración sérica de 25-OHVD para cada grupo de obesos con resultados heterogéneos, los niveles más bajos de VD se relacionaron con mayor presión arterial sistólica, perímetro de cintura y concentraciones séricas de triglicéridos, sin embargo el grado de correlación fue débil, tanto en OSM- como en OSM+ (Figuras 2a, 2c y 2f), la glucosa sérica tuvo una correlación neutra con la concentración de VD en ambos grupos (Figura 2e), la presión arterial diastólica tuvo una correlación heterogénea siendo positiva en los OSM+ y negativa en OSM- (Figura 2b).

Figura 2 Diagrama de correlación entre la concentración de vitamina D y los componentes del síndrome metabólico en los pacientes obesos. Diagrama de correlación entre los componentes individuales de síndrome metabólico (a) presión arterial sistólica, (b) presión arterial diastólica, (c) triglicéridos, (d) colesterol HDL (e) glucosa basal y (f) perímetro de cintura y y la concentración sérica de vitamina D. La línea roja corresponde a los pacientes obesos sin síndrome metabólico y la línea azul a pacientes obesos con síndrome metabólico. Ver texto para más información. 

Finalmente, los niveles más altos de colesterol HDL se relacionaron con más altas concentraciones de vitamina D en obesos sin SM, pero con menos concentraciones en obesos con SM (Figura 2d), a pesar de las tendencias, el grado de correlación fue débil para todas las variables.

Discusión

La prevalencia de SM dentro del grupo estudiado fue 21%, siendo ligeramente inferior a la reportada por la Asociación Latinoamericana de Diabetes de 25-33% ³¹, pero similar a la descrita en Colombia, en donde se informan datos muy variables que van desde 13.2 hasta 72.7%, dependiendo de los criterios usados para definirlo ^31-34, la obesidad central, la presión arterial sistólica elevada y los triglicéridos altos fueron los parámetros más frecuentemente afectados, acorde a lo descrito en otros trabajos ³³.

Poca evidencia existe en Latinoamérica acerca del comportamiento de la concentración sérica de VD en adultos sanos; sin embargo, se considera que son mayores en los países del trópico dado un mayor tiempo de exposición solar ^35,36. Oliveri et al. reportan un déficit de 25-OHVD de 90% en ancianos saludables en Argentina, con una menor prevalencia en el norte del país ³⁷. Un estudio en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis en México, Chile y Brasil encontró niveles inadecuados de VD en 67, 50 y 42% de las pacientes respectivamente ^35,38. En Colombia son escasos los datos reportados acerca de la prevalencia de hipovitaminosis, D. Molina y cols. evaluaron 205 mujeres postmenopáusicas con osteoporosis, encontrando que 71.7% cursaban con una concentración de VD menor a 30 ng/mL, similar a lo descrito por Devía et al. con una prevalencia de 69.5% ^39,40. Adicionalmente, Quintana et al. compararon pacientes con artritis reumatoide y controles sanos, encontrando una prevalencia de niveles inadecuados de 25-OHVD de 98.5 y 72.8% respectivamente ⁴¹. En nuestra población, 53.2% de los sujetos cursaban con concentraciones de VD menor a 30 ng/Ml, siendo menor a lo descrito en Colombia, Argentina y México, esto explicado en parte por la menor edad de los pacientes evaluados, junto con una ausencia de comorbilidades, siendo este uno de los primeros estudios en evaluar el estado de la vitamina D sérica en población colombiana adulta joven sana.

Cuando se compararon los niveles séricos de 25-OHVD en los grupos de SM y no SM, no hay una diferencia significativa, no encontrándose de esta manera una relación entre el estado de insuficiencia y deficiencia de VD y la condición de SM. No hay consenso aún de una posible relación causal entre los niveles inadecuados de 25-OHVD y el riesgo de padecer SM y enfermedad cardiovascular ^42,43; sin embargo, algunos estudios predominantemente de corte transversal han encontrado una relación inversa entre estos niveles y el SM, así como sus componentes aislados, considerándose que dentro de los efectos extra óseos de la VD estaría la estimulación pancreática de la secreción de insulina, la inhibición del sistema renina angiotensina aldosterona y la estimulación de la secreción de óxido nítrico a nivel endotelial, entre otros, que explicarían un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular entre estos pacientes ^1,43-46.

Por otro lado, acorde a los resultados del presente trabajo, varios estudios no han encontrado una relación significativa entre la concentración sérica de 25-OHVD y el estado metabólico así como con el riesgo de enfermedad cardiovascular, un metaanálisis publicado por Sang et al. no encontró una relación significativa en los estudios longitudinales, considerándose que la relación descrita en estudios transversales probablemente no es causal, y que influirían muchos factores de confusión siendo uno de los más importantes la obesidad ⁴⁷.

Así mismo cuando se llevaron a cabo los estudios de correlación entre las variables independientes de SM y los niveles séricos de VD, no hubo una correlación con un poder suficiente para considerarla relevante, considerándose de esta manera que no hay dependencia entre estas variables, lo cual puede explicar parcialmente los resultados negativos en estudios de intervención acerca del uso de la terapia de suplementación con VD y el riesgo de desarrollar SM, hipertensión arterial, diabetes mellitus y enfermedad cardiovascular ^48,49.

Trabajos más recientes han mostrado una relación entre las bajas concentraciones de vitamina D y el riesgo de morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular, evidenciándose hasta un aumento de 7% del riesgo de muerte cardiovascular con cada disminución de 4 ng/mL en la concentración plasmática de VD considerándose como un factor de riesgo cardiovascular no clásico susceptible de ser intervenido ^49,50; sin embargo, recientes ensayos clínicos y metaanálisis no han sido consistentes con mostrar un beneficio clínicamente significativo sobre los desenlaces fuertes en enfermedad cardiovascular ^51,52.

Dentro de las limitaciones del estudio, vale la pena recalcar la toma de muestra por conveniencia que no permite tener una representación fidedigna de la población general, así mismo la falta de datos acerca de la exposición solar. Por otro lado, las cambiantes definiciones de síndrome metabólico que han condicionado una epidemiología muy variable.

En conclusión, la baja concentración de 25-hidroxivitamina D no se asoció a mayor probabilidad de tener SM, ni tampoco hubo una correlación fuerte con las variables individuales de éste en la población estudiada, estos resultados aportan datos al cuerpo de evidencia existente a nivel global y en desarrollo a nivel nacional acerca de esta controversia, con lo cual apoya la independencia relativa del metabolismo energético y la falta de beneficios en la suplementación de 25-OHVD en prevención de enfermedad cardiovascular.