Introducción

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), se produce cuando el flujo retrógrado del contenido gástrico causa síntomas molestos y/o complicaciones esofágicas o extraesofágicas ¹. Afecta 8-10% de la población mundial y 11% de la población latinoamericana ². En Colombia está presente en 12% ³. El diagnóstico se presume clínicamente cuando hay pirosis y/o regurgitación ⁴ y es conclusivo cuando al hacer endoscopia se encuentra esofagitis C o D ⁵ o cuando la endoscopia es negativa (70%) y la impedanciometría con monitoreo de pH (impedaciometría-pH-metría) es positiva ⁵. Estos últimos pacientes constituyen lo que se denomina NERD (Non Erosive Reflux Disease) ⁵.

La piedra angular del tratamiento es inhibir la secreción de ácido con inhibidores de bomba de protones (IBP) y algunas medidas generales como disminuir el peso cuando el índice de masa corporal (IMC) es superior a 25 kg/m^{2 (6,7}, dejar de fumar ⁸, y controlar el estrés ⁹. Otras modificaciones del estilo de vida, aunque frecuentemente recomendadas, carecen de evidencia de alta calidad que las respalde ¹⁰. Entre los diferentes IBP de primera generación, el esomeprazol (ESO) produce mayor inhibición de la secreción de ácido en el estómago y junto con el rabeprazol, tiene metabolismo independiente de actividad del CYP2C19 a nivel hepático ^11,12. En Colombia más del 75% de los individuos son metabolizadores rápidos o ultrarrápidos de los IBP ¹³. En pacientes con ERGE y erosiones esofágicas la respuesta se logra en 85-90% y cuando no hay esofagitis en 55-60% ^14,15. En los pacientes tratados con IBP, sólo el 54-68% cumplen el tratamiento ^16,17. El 84% de los pacientes que responden a IBP cumplen el tratamiento en contraste con 50% de los que no responden (p<0.0001) ¹⁸. Cuando se cumple el tratamiento la eficacia es de 75% con una dosis al día y 80-90% con dos dosis ¹⁹. El 75-90% de los pacientes que no responden a IBP dos veces al día, tienen un trastorno funcional superpuesto como hipersensibilidad a reflujo o pirosis funcional ^4,20-22. No obstante, ese conocimiento, en ese grupo de pacientes los expertos y diferentes guías de manejo, recomiendan realizarles im-pedaciometría esofágica con monitoreo de pH esofágico (impedaciometría-pH-metría) ^23-27 y más recientemente neuromoduladores viscerales a dosis bajas ^28-30, especialmente antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina) (^31,32), o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como fluoxetina o citalopram ^30,33,34.

Teniendo en cuenta el alto costo de la impedanciometría-pHmetría y que la mayoría de pacientes que no responden a dos dosis de IBP correctamente prescrito, tienen un trastorno funcional superpuesto, se decidió realizar el presente trabajo para determinar si la optimización del manejo de la ERGE, corrigiendo sucesivamente la prescripción incorrecta, la adopción de las medidas generales eficaces, dos dosis de IBP y finalmente la adición de neuromoduladores viscerales, podían controlar los síntomas de manera acumulativa.

Material y métodos

El presente es un estudio abierto prospectivo de intervención, basado en datos reales de la práctica clínica diaria, realizado en una cohorte de pacientes adultos mayores de 18 años con ERGE y atendidos en la consulta externa del Centro de Gastroenterología y Endoscopia Digestiva de Bogotá, adscrito al posgrado de gastroenterología de la Universidad Nacional de Colombia. Los criterios de inclusión fueron edad mayor o igual a 18 años, síntomas típicos de pirosis y regurgitación, tratamiento con ESO y falta de respuesta clínica al recibir tratamiento por 12 semanas. Los pacientes con ERGE y sintomáticos, a pesar del tratamiento, eran direccionados a una consulta especial atendida por uno de los autores (JL), quien a su vez los discutía con otro de los autores (WO). Los criterios de exclusión fueron embarazadas, falta de control de los síntomas típicos de reflujo, usar otro IBP diferente a ESO, intolerancia a ESO o amitriptilina, enfermedad psiquiátrica en tratamiento (estar tomando Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o antidepresivos tricíclicos), tener complicaciones de la ERGE (estenosis péptica, esófago de Barrett o cáncer esofágico, así mismo hallazgos endoscópicos que sugieran esofagitis eosinofílica (EE), cirugía previa del tracto digestivo alto, cáncer gastrointestinal actual o previo, trastornos motores del esófago; comorbilidad debilitante activa (enfermedad coronaria, arritmias cardiacas, EPOC, cirrosis, enfermedad renal crónica, esclerosis, gastroparesia).

Resultados

Se identificaron 529 pacientes elegibles, se excluyeron 380 y finalmente se seleccionaron 149 (Figura 1).

Figura 1: Pacientes incluidos y excluidos en el estudio. 

Discusión

El presente trabajo se ha realizado en una cohorte de pacientes de consulta externa rutinaria, en el cual no se tienen suficientes recursos económicos para estudiar exhaustivamente los pacientes con ERGE. Adicionalmente hay evidencia de que la falta de respuesta al tratamiento incluye en muchos pacientes una inadecuada prescripción de los IBPs ^35,36. Otras causas incluyen falta de adherencia al tratamiento ^16-18, insuficiente inhibición de ácido con una sola dosis al día ¹⁹, biodisponibilidad de los IBP ^11,12, reflujo gastroesofágico no ácido ³⁷, esofagitis eosinofílica ³⁷, acalasia ³⁷, obesidad ⁷, tabaquismo ⁸ y estrés ⁹, o también un trastorno funcional sobrepuesto o uno de estos trastornos como entidad primaria ^20,21. Por lo anterior, la evaluación de los pacientes refractarios debe comenzar con una adecuada valoración de los síntomas, esófago sin alteraciones endoscópicas o con esofagitis erosiva (C o D de los Ángeles) ⁵. Además, determinar la presencia o no de obesidad, estrés, tabaquismo, verificación del cumplimiento de la formulación de los IBPs etc. ^7-9,16-19.

En este estudio se diseñó un protocolo de intervenciones para los pacientes clasificados con reflujo refractario por inadecuada respuesta al tratamiento con esomeprazol, el primer paso fue la optimización del tratamiento, logrando una mejoría sintomática en 75% de los pacientes previamente clasificados como refractarios, con resultados similares a los reportados por Fass y Shapiro ¹⁵. La optimización tiene dos pilares fundamentales: el primero es garantizar la adherencia, con lo que se obtiene una respuesta clínica en 71.4% de los casos. No obstante, hay un porcentaje de pacientes que no mejoran y el siguiente paso es incrementar la dosis del IBP (dos veces al día), logrando mejoría en 74.5% de los pacientes, resultados más favorables que los reportados en el estudio de Fass y Murthy ³⁸, que al incrementar la dosis a dos veces al día lograron resolución de los síntomas solo en 20% ³⁹.

En el grupo de pacientes que no responden a pesar de las estrategias de optimización, adicionamos un neuromodulador visceral (amitriptilina), teniendo en cuenta que estudios previos han demostrado que cuando un paciente recibe dos dosis correctas de IBP, se logra una profunda supresión de ácido y en 90% de ellos la persistencia de los síntomas se debe a un trastorno funcional sobrepuesto ⁴. Charbel y col. ⁴⁰, encontraron que cuando los pacientes reciben dos dosis de omeprazol, sólo 3.8% tenían pH-metría esofágica anormal. En otro estudio se encontró que la probabilidad de una pH-metría normal, utilizando dosis dobles de IBP es 11 (IC95% 4.3-30.1 p<0.01) ⁴⁰. En nuestro estudio el 68.2% de los pacientes (15 de 22), que tenían dos dosis de esomeprazol tuvieron mejoría clínica al adicionarles amitriptilina. Resultados similares encontraron Faruqui y col ³² quienes, al adicionar amitriptilina a pantoprazol, mejoró la pirosis en 65% de los pacientes y la regurgitación en 94.2%. En ese estudio no se reportaron efectos adversos, en contraste con el presente estudio, en el cual 53% de los pacientes manifestó somnolencia leve, sin que le interfiriera con sus actividades cotidianas. Recientemente Abdallah y cols ²⁰ encontraron que al comparar los pacientes con y sin respuesta a una dosis de IBP, la impedancio-pH-metría fue similar en ambos grupos con respecto al tipo de reflujo (ácido, débilmente ácido y débilmente alcalino), pero el 75% de los pacientes sin respuesta al IBP tenían un trastorno esofágico funcional sobrepuesto. Estos resultados justificarían adicionar un neuromodulador cuando los síntomas persisten a pesar del IBP. En nuestro trabajo, empíricamente se adicionó una segunda dosis de IBP basados en hallazgos previos de que al dar dos dosis de IBP más de 96% de los pacientes logran suprimir la secreción de ácido ⁴⁰ y si no había respuesta, se adicionó amitriptilina teniendo en cuenta la posibilidad de coexistencia de un trastorno funcional ⁴. El abordaje de pacientes con pirosis refractaria es complejo y se han ensayado diversos enfoques y estrategias. Este año, Vaezi y cols ⁴², reportaron que la utilización de un quelante de sales biliares IW3718 (Una presentación especial de colesevelam que le permite mantenerse en el estómago y atrapar los ácidos biliares) a dosis de 1.5 gramos dos veces al día, a la semana ocho, logró disminución del puntaje de pirosis de 11.9% comparado con placebo (58 vs 46%) (p=0.02). En ese estudio, los pacientes incluidos debían tener síntomas de ERGE refractario a una dosis de IBP en las últimas ocho semanas ⁴². Esos resultados podrían explicarse por el efecto nocivo que tienen los ácidos biliares conjugados en el epitelio esofágico ^43-44; sin embargo, la ganancia sobre placebo es solo 12%. Consideramos que se necesitarían más estudios para determinar si esta forma novedosa de colesevelam sería más eficaz que adicionar una segunda de IBP para una satisfactoria supresión del ácido ^19-22. Otra estrategia empírica para el tratamiento de pirosis refractaria es el tratamiento quirúrgico ⁴⁵. Recientemente se comparó funduplicatura de Nissen por laparoscopia versus omeprazol 20 mg en ayunas y antes de cena más baclofén (inhibidor de la relajación del esfínter esofágico inferior), más imipramina en pacientes con pirosis refractaria ⁴⁵. El tratamiento quirúrgico fue más eficaz que el tratamiento médico (67 vs 28%, p=0.007); sin embargo, en cada grupo 40-50% de los pacientes tenían hipersensibilidad visceral y el resto, reflujo anormal de ácido (impedancio-pH-metría). Este último hallazgo, demuestra que no había un adecuado control de la secreción de ácido y por lo tanto, estaría indicado duplicar la dosis de IBP ¹⁹. Si la secreción de ácido no estaba correctamente suprimida, sería preferible aumentar la dosis de IBP en vez de realizar una cirugía. La pirosis refractaria a IBP, no es indicación de cirugía ¹². El hecho de que casi la mitad de los pacientes tuvieran hipersensibilidad esofágica, no se descarta que la superioridad de la cirugía se deba a un efecto placebo. Por lo anterior, consideramos que los hallazgos de esa investigación no pueden ser extrapolables a otras poblaciones. Adicionalmente se ignora la prevalencia de metabolizadores rápidos o ultrarrápidos de IBP en esa población. Con esta información, estaría indicado utilizar IBPs no influidos por el CYP ^11,12 si la prevalencia de esos genotipos es alta. Varios autores han destacado, que el tratamiento de la ERGE no es solamente suprimir la secreción de ácido con dosis mayores de IBP ^4,32. El concepto fisiopatológico básico clásico de la ERGE, que la considera secundaria a una alteración en la relajación del esfínter esofágico, permitiendo el ascenso de ácido clorhídrico y bilis al esófago ⁴⁶; sin embargo, la ERGE es mucho más compleja y hay múltiples fenotipos individuales ⁴⁶.

Consideramos que nuestro trabajo, muestra una alternativa empírica para el manejo cotidiano de los pacientes con ERGE y estos resultados, adicionan nueva evidencia para no apresurarse a utilizar de manera innecesaria impedancio-pH-metría en los pacientes que no responden inicialmente a IBP, como ha sido sugerido antes ^23,26,27,41.

Nuestro trabajo tiene limitaciones. No se tomaron biopsias esofágicas a los pacientes que seguían con síntomas a pesar del neuromodualor, para descartar esofagitis eosinofílica, muestra pequeña, no haber iniciado con pacientes de primera vez y haberlos seguido desde el inicio del IBP con dosis única y en adelante determinar en cada modificación del tratamiento cuánto era el rendimiento adicional de cada intervención sucesiva para poder establecer el rendimiento con este abordaje en la consulta externa, de la vida real de un país subdesarrollado. No obstante, hemos encontrado que en pacientes que no responden al tratamiento con IBP, optimizando el tratamiento se logra mejoría en 85% de los pacientes y por lo tanto consideramos que antes de solicitar impedaciometría-pH-metría esofágica, se debería optimizar el tratamiento con la estrategia propuesta en este trabajo.

Conclusión

El presente enfoque terapéutico de la ERGE representa el primer estudio en nuestro país y en Latinoamérica, que demuestra el beneficio de la optimización del IBP evitando estudios esofágicos costosos. El éxito acumulado del 85% es muy importante en manejo cotidiano de estos pacientes. Se requieren más investigaciones similares y con mayor número de pacientes, para determinar si este enfoque terapéutico sería una alternativa para un país con limitaciones económicas en salud.