Introducción

Los anticoagulantes orales directos (DOAC, por sus siglas en inglés) surgieron en respuesta a la búsqueda de un anticoagulante ideal, después que la warfarina fuera por mucho tiempo el único disponible ^1,2. Los DOAC como rivaroxabán, apixabán, dabigatrán, edoxabán y betrixabán (los tres primeros disponibles en el mercado colombiano), son recomendados ampliamente por demostrar eficacia y mayor seguridad, al compararse en pacientes con fibrilación auricular no valvular (FA) ^3-6.

La warfarina es un medicamento directamente relacio nado con eventos adversos hemorrágicos, cuya frecuencia se estima en 3% a tres meses para sangrado mayor y fatal ⁷, lo cual en nuestro medio podría ser mayor debido a la falta de adherencia al manejo, la dificultad en la educación de los pacientes, la irregularidad en el seguimiento y el bajo porcentaje de tiempo en rango terapéutico (TRT) ^2,8. Opuesto a esto, se ha evidenciado que los DOAC tienen ventajas sobre la warfarina como el inicio rápido de acción, efecto predecible, poca variabilidad interindividual, pocas interacciones medicamentosas, mejoría de la adherencia, disminución de costos por hospitalizaciones y el no requerimiento de monitorización periódica y ajustes frecuentes en las dosis; además de la reducción de sangrado mayor como desenlace fundamental de seguridad ^9,10.

Desde la farmacocinética se conoce que dichos medica mentos difieren sustancialmente en cuanto a biodisponibilidad oral, unión a proteínas plasmáticas y eliminación renal ^11,12. Ésta última es más alta para el dabigatrán (80%), mientras que edoxabán, rivaroxabán, apixabán y betrixabán se excretan sin cambios en 50, 33, 27 y 11% de la dosis, respectivamente ^3,13-15.

Es frecuente encontrar pacientes con indicación de anticoagulación en la práctica médica diaria, dada princi palmente por fibrilación auricular (FA), además muchos de éstos tienen enfermedad renal crónica (ERC) ^16,17, lo que obliga a evaluar si la terapia convencional es igualmente válida para esta población específica.

Los grandes ensayos aleatorios que han evaluado la efectividad y la seguridad de los anticoagulantes directos vs warfarina, en general, excluyeron pacientes con ERC avanzada y en diálisis, por lo que actualmente su manejo es controversial ^18-21. Hasta el momento, sólo se tienen estudios observacionales ^22-24 con tamaño de muestra pequeño y estudios con bases farmacológicas como único soporte para tomar decisiones médicas complejas, pero aún no se sabe si son las mejores para el paciente y el sistema de salud. De acuerdo con lo anterior, el objetivo de este trabajo es describir las características sociodemográficas, clínicas y de laboratorio de los sujetos anticoagulados y con enfermedad renal crónica avanzada en estadios 3, 4 y 5 de la IPS Universitaria Universidad de Antioqia, en la ciudad de Medellín (Colombia); además describir los casos de hemorragia menor, mayor y fatal presentados.

Material y métodos

Resultados

En la base de datos de la clínica de anticoagulación, se hicieron un total de 7267 atenciones desde enero de 2017 hasta diciembre de 2018. Luego de descartar los registros repetidos, se revisaron 1338 historias clínicas para seleccio nar aquellos que cumplieron con los criterios de inclusión, para un total de 238 pacientes (Figura 1).

Figura 1 Diagrama de flujo que representa el proceso de selección de los participantes. 

La principal causa de anticoagulación fue la fibrilación auricular (81.9%), seguida de la enfermedad tromboembólica venosa tanto en miembros inferiores como pulmonar (7.6%). El grupo de edad más frecuente fue 81-90 años (39.1%), la distribución de sexos fue similar con 52.1% mujeres, 47.9% hombres y en cuanto a la seguridad social, 65.5% pertenecía al régimen contributivo y 34.5% al sub sidiado.

El anticoagulante más utilizado fue la warfarina (45%), seguido de rivaroxabán (31.5%) y apixabán (14.3%). El total de pacientes que cambiaron de anticoagulante durante la evolución fue 36 pacientes (Tabla 1).

El promedio del TRT de los pacientes que usaban warfarina fue 48.8% y la mediana 51% (0-100% para los valores mínimo y máximos respectivamente).

El estadio de enfermedad renal crónica en el que se encontraban la mayoría de los pacientes era G3a (37.3%) y G3b (40.7%) y la mayor frecuencia de sangrado se presentó en este estadio. Sólo hubo 5.8% en G5 y de ellos, 100% estaban en terapia de reemplazo renal (Tabla 2).

Del total de pacientes analizados se evidenció sangrado en 20 (8.4%) y de éstos, 7 (35%) tuvieron sangrado mayor. La warfarina fue el anticoagulante relacionado con 50% de estos casos, seguido de rivaroxabán (20%) y apixabán y dabigatrán (15% cada uno). El sitio de sangrado mayor más frecuente fue en tracto digestivo (cinco pacientes); se presentó sólo un caso de hemorragia fatal en un paciente de 95 años, con enfermedad renal estadio 3b que recibía apixabán y presentó episodio convulsivo, trauma encefalo-craneano (TEC) moderado y sangrado en sistema nervioso central (SNC). El resto de hemorragias fueron menores (13 pacientes), 46.1% fue por warfarina y 15% por dabigatrán. El sitio de sangrado más frecuente de éstos fue en tejidos blandos (30%).

De los 10 pacientes que sangraron con el uso de warfarina: seis tenían INR supraterapéutico, tres INR en rango de 2-3 y uno INR menor de 2.0 (Tabla 3).

La caracterización de cada uno de los sujetos con san grado se presenta en la Tabla 4.

Discusión

En este estudio se caracterizó a los pacientes con ERC en estadios 3, 4 y cinco atendidos en la clínica de anticoa gulación de la IPS Universitaria Universidad de Antioquia de Medellín - Colombia en un período de dos años.

Es frecuente encontrar pacientes con indicación de an ticoagulación en la práctica médica diaria, debido a la alta prevalencia de fibrilación auricular (FA) y su aumento con la edad, siendo alrededor de 2.3% a los 40 años y mayor de 6% en mayores de 65 años ²⁷. Por otro lado, la enferme dad renal crónica (ERC) con una prevalencia alrededor de 12% en la población general (dos por cada 100 Habitantes en Colombia) para el 2014 ²⁸, se ha establecido como factor de riesgo cardiovascular independiente, puesto que se ha relacionado fisiopatológicamente tanto con eventos trombóticos como hemorrágicos ^29,30.

Aproximadamente uno de cada cinco pacientes con ERC, tienen FA, lo cual es 2-3 veces mayor que en la población sin ERC ³¹. Para aquellos que se encuentran en diálisis peritoneal, la prevalencia es hasta 7% y si están en hemodiálisis es 13%. El porcentaje de pacientes con FA y ERC aumenta también con la edad ³². Nuestro estudio evidenció que el 51.7% de los pacientes tenían edad mayor de 70 años.

Acorde con la literatura, la fibrilación auricular es la causa más frecuente de anticoagulación en pacientes con ERC, para nuestro estudio correspondió a 81.5% de los pacientes, similar a los hallazgos de reportes a nivel mundial ^33,34.

Respecto a la seguridad de los anticoagulantes, un estudio realizado en Canadá con 1626 pacientes en hemodiálisis que usaban warfarina arrojó un HR ajustado para sangrado de 1.44; IC de 95%: 1.13-1.85), y además los autores sugieren que el perfil de riesgo-beneficio no respalda una recomen dación del uso habitual de warfarina para la reducción del accidente cerebrovascular en pacientes en hemodiálisis ³⁵. En un metaanálisis de 2007 se encontró que aquellos con ERC terminal tratados con warfarina tienen un riesgo aumentado en 10 veces de presentar un sangrado mayor en comparación con la población general y que estos eventos se presentan inclusive cuando el INR está entre 1.5 -2.0 ³⁶. En nuestro estudio, de los 107 pacientes con warfarina, 10 sangraron (9.34%); de estos solo dos usaban ASA y no todos estaban sobreanticoagulados al momento del sangrado. Se evidenció una tasa de sangrado menor de 5.6% y de sangrado mayor de 3.7%, la cual es inferior al estudio de Kooiman et al (2014), donde reporta 15.6% para este último tipo de sangrado teniendo en cuenta que en este estudio su muestra fue mayor (n=724) ³⁷. Dicho estudio también reportó sangrados en pacientes con INR en rango terapéutico, lo cual se muestra en nuestro estudio (dos pacientes con sangrado mayor y uno con sangrado menor).

A pesar de la mayor seguridad demostrada con el uso de DOAC, en este estudio se encontró que la warfarina fue el medicamento más usado (45.0%), aun cuando 65.5% de los pacientes pertenecían al régimen contributivo, lo que podría conducir a cuestionarse el motivo de elección de la warfarina sobre los demás anticoagulantes y considerar si realmente el peso de la evidencia en la población colombiana es suficiente para elegir el tipo de anticoagulante o si los factores sociales, económicos y culturales tienen mayor peso al momento de la prescripción de estos.

Un desenlace importante para los pacientes con uso de warfarina, es el TRT, el cual estima el porcentaje de tiempo en que el INR está dentro del rango de tratamiento deseado y es ampliamente utilizado como un indicador de control de anticoagulación. ³⁸. Este estudio encontró que el TRT era 48.8%, lo que significa que en más de la mitad del tiempo los pacientes se encontraban por fuera del objetivo. Esta falta de meta está bien descrita en la literatura como por Chaaban et al (2015), quienes presentaron datos sobre el uso de warfa rina en pacientes en hemodiálisis (HD) versus aquellos con función renal normal y encontró que no sólo los pacientes en HD presentaban más hemorragias, sino que el INR estaba en rango terapéutico solo durante el 25% del tiempo para este grupo ³⁹. Yang et al, (2017), recientemente publicó su estudio donde encontró que solo 21% de los pacientes en diálisis tenían un TRT mayor a 60%; además que durante el 30% del tiempo el INR estaba notablemente fuera de rango (INR menor de 1.5 o mayor de 3. 5) ⁴⁰. Todo esto hace realmente impredecible la anticoagulación con warfarina y abre la posibilidad de desarrollar más estudios al respecto dado que es una población diferente, posiblemente de edad avanzada, con enfermedades graves asociadas y con difi cultades para el acceso al sistema de salud y adherencia al tratamiento.

En cuanto a los DOAC, el apixabán está aprobado a dosis de 5 mg dos veces al día y con necesidad de ajuste a 2.5 mg cada 12 horas para los pacientes que cumplen dos de los siguientes criterios: creatinina mayor a 1.5 mg /dL, mayores de 80 años o peso inferior a 60 kg de acuerdo con estudio ARISTOTLE ⁴¹. Éste excluyó a los pacientes con TFG menor de 25mL/min, por lo cual no existe buena representación de la población en estadios 4 y 5 de ERC. A pesar de esto la actualización de las guías AHA 2019 de fibrilación auricular y la FDA recomiendan usar el apixabán para pacientes con ERC avanzada inclusive en hemodiálisis ⁴². Esto sigue siendo motivo de controversia pues la re comendación se basa en un estudio de farmacodinamia con 16 pacientes y un registro del MEDICARE de USA con lo cual la calidad de la evidencia científica no es la mejor ^43,44. En 2019 se presentaron resultados preliminares del estudio RENAL-AF que comparó apixabán vs warfarina en diálisis, éste no fue concluyente dado que no logró el reclutamiento esperado por lo cual se suspendió antes del tiempo estipulado, además el TRT para los pacientes tratados con warfarina fue 44% con una gran proporción de pacientes en rango subterapéutico ⁴⁵. Nuestro estudio muestra que de 34 pacientes con uso de apixabán, tres presentaron sangrado (tasa de 8.8%); uno de ellos fue el único caso de hemorragia fatal, sin embargo, se asoció a TEC el cual causó la muerte, este paciente tenía edad avanzada y una TFG 28 mL/min por lo cual tenía dosis del medicamento ajustada.

De igual forma, el rivaroxabán en su estudio principal (ROCKET-FA) excluyó TFG < 30 mL/min ⁴⁶. Existen estudios observacionales y farmacológicos que evidencian la seguridad del rivaroxabán en el estadio G4 de ERC por lo cual en Estados Unidos está aprobado para dicha indicación, mientras que otros países como Canadá sólo utilizan su reco mendación tradicional ^47,48. En nuestro estudio sangraron 4 de 75 sujetos con rivaroxabán (tasa de sangrado de 5.3%), y de ellos todos estaban en estadio 3 de ERC, excepto uno que requirió terapia de reemplazo renal transitorio.

El dabigatrán está contraindicado para pacientes con TFG < 15 mL/min según lineamientos internacionales, pero ni si quiera para el estadio 4 de ERC existen estudios con grandes cantidades de pacientes. El nuestro, muestra que la tasa más alta de sangrado se dio con este medicamento (37.5%), por lo que, teniendo presente su alta tasa de eliminación renal, consideramos que no es de elección en pacientes con ERC ⁴⁹, aun así, tiene aprobación de la FDA para usar dosis ajustada de 75 mg cada 12 horas basado en un modelo de predicción farmacológica. ⁵⁰

La eficacia de los anticoagulantes orales está muy bien establecida en estudios controlados y se requiere más infor mación sobre la seguridad de los mismos en las diferentes poblaciones. En este estudio se describieron los perfiles clínicos y los eventos hemorrágicos de los sujetos anticoagulados durante el seguimiento hecho por la IPS Universitaria Universidad de Antioqia desde enero de 2017 a diciembre de 2018. Este estudio representa la cohorte más grande pu blicada hasta la fecha, de pacientes con enfermedad renal crónica y uso de anticoagulantes (tanto warfarina como DOAC) en Colombia y en Latinoamérica.

Las limitaciones del estudio actual están relacionadas con la naturaleza retrospectiva del estudio, la recolección de los datos y la falta de algunos de ellos. El cálculo de la tasa de filtración glomerular por la ecuación CKD-EPI tiene limitaciones teniendo en cuenta que la raza no estaba registrada en la gran mayoría de los pacientes. La población en estadio G5 de ERC fue escasa. No se tuvo en cuenta el CHADs2Vasc ni el HAS-BLED para la interpretación de los resultados para los pacientes con fibrilación auricular.

Conclusión

La causa de anticoagulación más común fue la fibrilación auricular y el estadio de enfermedad renal más frecuente fue el G3. En forma global, se apreció una baja tasa de sangra do mayor, lo que podría estar relacionado con el estrecho seguimiento de una clínica de anticoagulación, este tipo de sangrado fue más frecuente en los pacientes con warfarina lo cual se asoció a un TRT bajo (48.8%). Los medicamentos más seguros fueron el apixabán y el rivaroxabán con dosis ajustadas.

La cantidad de pacientes en estadio G5 de ERC fue muy baja por lo cual no es posible sacar conclusiones sobre este grupo en particular.

Se requiere de estudios clínicos aleatorizados para de finir la estrategia de anticoagulación más segura en esta población.

Agradecimientos

A todo el personal de salud, administrativo e investigación de la clínica de anticoa gulación de la IPS Universitaria Universidad de Antioquia por la disponibilidad de la información y la recolección de los datos.