Introducción

Las porfirias son un grupo de alteraciones de tipo metabólico secundarias a la deficiencia en enzimas encargadas de la biosíntesis del Hem, que se caracterizan por la acumulación de porfirinas y sus precursores tóxicos como el porfobilinógeno y ácido aminolevulínico ¹. Se han descrito cinco tipos principales de porfirias hepáticas: porfiria aguda intermitente (PAI), porfiria variegada (PV), coproporfiria hereditaria (CPH) y porfiria por deficiencia de ácido 5-aminolevulínico deshidratasa (ADP) ^2-4.

La CPH es consecuencia de una alteración en la enzima coproporfirinógeno oxidasa, resultado de la mutación del gen CPOX, ubicado en la banda cromosómica 3q12¹. Los síntomas aparecen después de la pubertad e incluyen manifestaciones neuroviscerales debidas a la acumulación de precursores de porfirina tóxicos como dolor abdominal, acompañado de neuropatías agudas y signos inespecíficos: constipación, vómito, hipertensión, taquicardia, entre otras manifestaciones neurológicas y psiquiátricas, que no permiten establecer una etiología con facilidad ^2,5-7. La falta de reconocimiento clínico, la demora en el diagnóstico y el uso de recursos innecesarios genera retrasos en el tratamiento ⁸.

La importancia de este caso radica en su diagnóstico clínico y genético, lo cual no está descrito en los reportes de caso de la literatura nacional. El objetivo es contribuir a la casuística regional y nacional publicada y aportar elementos para la discusión actual sobre el abordaje y manejo de la CPH.

Presentación del caso

Femenina de 17 años, universitaria, sin antecedentes de importancia, procedente de Pereira, con cuadro clínico de cuatro días de evolución caracterizado por dolor abdominal intenso, urente, de localización epigástrica que posteriormente migró a fosa ilíaca derecha, asociado a múltiples episodios eméticos e hiporexia, por lo cual consultó a urgencias. Al ingresar a la institución de tercer nivel de atención, se encontró a la exploración física un abdomen doloroso a la palpación en fosa iliaca derecha, signo de psoas positivo y punto de McBurney doloroso, por lo que realizan presunción diagnóstica de apendicitis aguda. Fue valorada por cirujano pediatra quien orientó el caso hacia una patología de origen urogenital, se solicitó uroanálisis y ecografía abdominal, con reporte de infección de vías urinarias y ultrasonografía sin alteraciones, descartando una condición quirúrgica. Se ordenó manejo antibiótico ambulatorio y egreso.

Dos días después, la paciente consultó nuevamente por exacerbación del dolor abdominal, sin respuesta a la terapia analgésica. Se dio manejo sintomático y se practicó un hemograma, sin alteraciones; uroanálisis sin hallazgos patológicos; gonadotropina coriónica subunidad beta cualitativa negativa en orina. Se hospitalizó e inició manejo con dipirona (40 mg/kg/día, vía intravenosa) y morfina (2 mg/ dosis vía intravenosa) sin lograr un control del dolor. Posteriormente se instauró tratamiento con sulfato de magnesio por hipomagnesemia reportada en laboratorio con valores de 1.2 mg/dl.

La paciente refirió dolor abdomino-pélvico acompañado de disuria y se evidenció puño percusión renal bilateral positiva. La ecografía urinaria reportó dilatación pielocalicial de predominio derecha lo que orientó a etiología por uropatía obstructiva, pero con tomografía de vías urinarias negativa para dicha presunción diagnóstica.

Posteriormente, presentó episodios disociativos con cuadro de agitación psicomotora, asociado a hiponatremia (111 mg/dl) e hipocalemia (2.28 mg/dl), por lo que se sospechó una porfiria con síntomas neuropsiquiátricos. Las pruebas de Hoesch y Watson-Schwarz resultaron positivas, además de los niveles altos en orina de 24 horas de: ácido 5-aminolevulínico (12 mg/g, valor de referencia 0-5 mg/g) y porfobilinógeno (18 mg/24 horas, valor de referencia menos de 4 mg/24 horas). Se solicitó haptoglobina y anticuerpos antinucleares, con valores dentro de rangos normales. Fue trasladada a terapia intensiva por hiponatremia severa sintomática. Se inició hematina a dosis de 4 mg/kg/día vía intravenosa, durante una semana con recuperación progresiva.

Se practicó estudio genético de análisis de secuenciación y deleciones-duplicaciones mediante NGS (Next Generation Sequencing) para genes de porfiria, analizando los genes: ALAD, ALAS2, C15ORF41, COPX, FECH, UFE, HMBS, PROX, SLC19A2, UROD, UROS, todos ellos evaluados con una cobertura de 100%. Se concluyó que la paciente era portadora heterocigota de la variante nonsense c.717T>A;p. Cys239 en el gen CPOX. Los resultados de este estudio molecular soportaron el diagnóstico de CPH.

Posterior al egreso hospitalario la paciente continuó tratamiento con nutrición y hematología. No ha tenido nuevas crisis y su condición actual es estable.

Discusión

La PAI es la más frecuente de todas las porfirias, con 1.5 por cada 100 000 personas en el mundo. Sin embargo, la CPH es aún más rara, se presenta entre uno a nueve casos por millón ^9,10.

La mutación del gen CPOX genera una disfunción mitocondrial en la enzima coproporfirinógeno oxidasa ². La acumulación del porfobilinógeno y el ácido aminolevulínico son los responsables de las manifestaciones neuroviscerales y psiquiátricas ², así como se presente en este caso, en el cual la paciente debutó con dolor abdominal agudo y posterior cuadro de agitación psicomotora acompañado de episodios disociativos.

La variedad de las manifestaciones clínicas hizo difícil su diagnóstico, por la evolución tórpida del cuadro clínico. Inicialmente no se encontró una etiología clara, solicitando paraclínicos que dieron lugar a diferentes presunciones diagnósticas sin éxito.

Identificar los factores precipitantes es útil para evitar los episodios agudos o exacerbaciones. Estos factores incluyen cambios hormonales como el aumento de la progesterona, al igual que el estrés metabólico y el consumo de medicamentos que incrementan la actividad hepática del citocromo P450, entre otros ⁵. Debido a que inicialmente no se tenía entre las consideraciones diagnósticas la porfiria, a la paciente se le suministró dipirona como analgésico (familia de las pirazolonas, asociado con episodios agudos y considerado inseguro en porfiria), siendo un exacerbante de las manifestaciones neuroviscerales, además de ser el desencadenante para la instauración de una encefalopatía hiponatrémica, aumentando el riesgo de mortalidad ^11-13.

En la literatura nacional se describe la porfiria como un dilema diagnóstico, debido a su presentación clínica inespecífica ⁸, lo que es concordante con el caso clínico expuesto, en el que se tuvieron diversas presunciones diagnósticas, por lo que el tiempo para determinar su etiología se prolongó.

Los casos clínicos más recientemente publicados en Colombia hacen referencia a pacientes con PAI, como los descritos por Torregrosa ¹⁴, Erazo ¹⁵, Lozano ¹⁶ y Latorre ¹⁷. En países como Argentina, únicamente hemos encontrado publicado un reporte de caso clínico de CPH en una serie de casos de porfiria ¹⁸. Por lo tanto, se considera que la presentación de este caso es de utilidad para la comunidad médica, aportando al reconocimiento de esta entidad y recordando que existe una variedad de porfirias hepáticas que deben tenerse en cuenta antes de dar un diagnóstico definitivo. Los hallazgos de este caso y el abordaje genético difieren de los reportes presentados en dichas publicaciones.

La presencia de vacíos epidemiológicos en relación con la ocurrencia de CPH a nivel regional, puede explicarse posiblemente, por la determinación diagnóstica usual que es basada en cuantificación de niveles de PBG en orina y por el cuadro clínico, que hace que en la mayoría de las ocasiones se oriente el caso hacia una porfiria hepática tipo PAI, que es la más común, sin realizar una adecuada confirmación mediante estudio genético específico, respaldado esto por Jaramillo y cols., quienes describieron que 98% de las porfirias hepáticas de su análisis de 101 pacientes, se diagnosticaron como PAI sin tener el respaldo genético para diferenciar entre esta y la CPH o la PV ¹⁹.

Así, el diagnóstico genético molecular es fundamental para diferenciar a una CPH de otras porfirias. En esta paciente se identificó una variante nonsense heterocigota en el gen CPOX, que consiste en el cambio de una timina por una adenina en la posición 717 del ADNc (c.717T>A), que a nivel proteico genera modificación nonsense de una cisteína por un codón de parada prematuro ⁷. Esta variante no ha sido reportada en las bases de datos ClinVar²⁰ ni en HGMD (The Human Gene Mutation Database) ²¹, y genera una proteína truncada prematuramente, llevando posiblemente a una pérdida de función de esta o a una degradación del transcrito de ARNm por el mecanismo NMD (nonsense mediated decay) ²². Adicionalmente, la pérdida de función es un mecanismo patogénico conocido en este gen. Las mutaciones en el gen CPOX (OMIM *612732), localizado en la región cromosómica 3q11.2, son causantes de la CPH, entidad de herencia autosómica dominante ⁷.

Se identificaron divergencias entre este caso y las descripciones similares de CPH a nivel mundial: Insiripong y cols, reportaron un caso también en una persona joven (21 años), diferenciándose en que el nuestro no cursó con convulsiones, hipertensión, insuficiencia respiratoria ni falleció, además que en dicho reporte no se describe diagnóstico genético. En común se tiene que se halló orina de color rojo oscuro con prueba positiva de Watson-Schwartz y que tampoco se pudo identificar un factor precipitante claro, pese a que a nuestra paciente se le identificó y trató una infección urinaria ²³.

Por otro lado, el presente caso se diferencia del publicado por Sadie y cols, quienes reportaron la enfermedad en un paciente de mayor edad (39 años) y con una combinación de síntomas gastrointestinales y manifestaciones neurocutáneas ²⁴. En cuanto a la publicación de Graziadei y cols, se tiene en común la presencia de un diagnóstico genético, aunque su paciente fue identificada con una nueva variante de sentido erróneo en el gen coproporfirinógeno oxidasa, y la mutación c.1348A>G (p.Arg450Gly), que se segregó en otros tres miembros de la familia. Adicionalmente, su paciente no presentó alteraciones urinarias de PBG ²⁵. A diferencia del paciente descrito por Lagos y cols, en nuestro caso no se documentaron afectaciones a nivel renal ni neurológico ²⁶.

Por su parte, el manejo de la crisis aguda de esta paciente fue adecuado de acuerdo con la literatura, puesto que se administró hematina, líquidos dextrosados y sulfato de magnesio ^14,27.

Como punto pendiente por resolver se considera la ausencia de un estudio genético extendido a familiares en primer grado de consanguinidad para determinar patrones de transmisión de la enfermedad. En este sentido, el papel de las pruebas genéticas en las porfirias agudas autosómicas dominantes (PAI, CPH y PV) es identificar los portadores presintomáticos de la mutación patógena específica de la familia, para que puedan recibir asesoramiento sobre cómo minimizar su riesgo de sufrir un ataque agudo ²⁸.

La ausencia de reconocimiento y el bajo índice de sospecha de la CPH entre sus diagnósticos diferenciales puede retrasar el diagnóstico y tratamiento. Asimismo, genera un incremento en los costos asociados a la prestación del servicio por larga estancia hospitalaria o terapia intensiva ¹⁶.

Debido a su baja frecuencia, la CPH se convierte en un reto para el médico tratante, quien debe considerar este diagnóstico como una posible causa de dolor abdominal agudo con una evaluación clínica que no sugiera otra etiología ²⁹. Nuevas investigaciones que podrían arrojar luz sobre esta enfermedad en Colombia se sustentarían a partir de la revisión de casos de porfirias hepáticas agudas que ya han realizado autores como Jaramillo y cols ¹⁹, pero faltaría complementar la casuística nacional con diagnósticos genéticos que permitan establecer a futuro la prevalencia exacta de CPH y otras variedades en nuestro país.