Introducción

El síndrome de DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) o reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos, es una reacción de hipersensibilidad inducida por fármacos que puede tener un espectro de enfermedad leve hasta casos potencialmente mortales en donde se incluye anomalías cutáneas, hematológicas (eosinofilia, linfocitosis atípica), linfaadenopatía y afección de órganos internos como riñon, hígado y pulmón ¹. Actualmente se recomienda que se mencione esta entidad como síndrome de hipersensibilidad inducido por fármacos/ reacción a fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DiHS/DRESS) ².

La incidencia de ésta patología se ha reportado en 0.9-1 por cada 1000-10 000 exposiciones a fármacos ^3,4. En una revisión de la literatura en donde se incluyeron 131 artículos y 172 pacientes se encontró que los fármacos más frecuentemente asociados a esta patología fueron carbamazepina (27%), alopurinol (11%), lamotrigina (6%), fenobarbital (6%), sulfasalazina (6%), fenitoína (4%), abacavir (3%) entre otros, con una media en tiempo de aparición posterior al inicio del fármaco de 3,6 semanas con un rango de 0.5 a 8 semanas ⁵.

Fisiopatología

Se han encontrado varias características que demuestran que se trata de una reacción de hipersensibilidad, como son su reproducibilidad con pruebas cutáneas, la reaparición de la enfermedad al haber una nueva exposición al medicamento desencadenante, y la necesidad de sensibilización previa ⁶.

Los criterios diagnósticos que se han planteado para esta entidad son los recomendados por RegiSCAR: 1) Rash agudo, 2) Reacción relacionada a fármaco, 3) Hospitalización, 4) Fiebre >38° 5) Alteraciones en laboratorio (al menos uno): linfocitosis (>4000) o linfopenia <1500), trombocitopenia (< 100 000), eosinofília (>700), 6) Compromiso de >1 órgano interno y 7) Adenomegalia en >2 sitios. Siendo los tres primeros necesarios para el diagnóstico sumado a tres de los siguientes cuatro.

Se considera importante el reporte de este caso, ya que se trata de una patología poco frecuente, que se presenta generalmente tras la administración de fármacos anticonvulsivantes, pero que en Colombia no se tienen datos de esta entidad asociada a losartán, con la relevancia de que es un medicamento que se formula diariamente para el manejo de la hipertensión arterial.

Presentación del caso

Paciente masculino de 62 años de edad quien ingresa al servicio de urgencias por cuadro clínico de 10 días de evolución consistente en aparición de lesiones eritematosas, descamativas pruriginosas que se manifiestan en forma generalizada comprometiendo cara, tórax, abdomen y extremidades (Figura 1). En la revisión por sistemas menciona que no ha presentado síntomas catarrales, no fiebre, no dolor articular, tiene antecedente de hipertensión arterial para lo cual recibe losartán 50 mg/vía oral cada 12 horas desde hace un mes, previamente recibía enalapril, pero por episodios de tos aislados se realizó el cambio. No presenta otros antecedentes de importancia. Al momento del ingreso presentaba signos vitales: Tensión arterial: 130/80, frecuencia cardiaca: 80 latidos por minutos, frecuencia respiratoria: 16 respiraciones por minuto, saturación: 99%. Como hallazgo positivo se encontró eritema morbiliforme localizado en miembros inferiores y tronco además lesiones eritematosas, costrosas localizadas en región mandibular, orejas, dorso y región posterior de miembros inferiores, se tomaron laboratorios (Tabla 1), en donde se evidencia presencia de eosinofilia, así como pruebas de función hepáticas y LDH aumentadas. Se ingresa bajo la sospecha de síndrome de DRESS. Teniendo en cuenta que estas lesiones aparecieron posterior al cambio, en la medicación se indica suspender el losartán e iniciar terapia corticoide con posterior mejoría de las lesiones, se tomaron paraclínicos de control en los cuales se evidencia disminución de los eosinófilos y transaminasas. Se realizó biopsia de piel (Figura 2), con lo cual se confirma el diagnóstico de síndrome de DRESS por losartán.

Figura 1 Lesiones eritematosas, descamativas pruriginosas que aparecen de forma generalizada comprometiendo cara, tórax, abdomen y extremidades. 

Figura 2 Biopsia de piel de tórax y antebrazo. Presencia de infiltrado linfocitario perivascular superficial de linfocitos asociado a cambio vascular de la basal asociado a la presencia de histiocitos, plasmocitos y eosinófilos dispersos perivasculares e intersticiales con edema de la dermis papilar, hay espongiosis, leve acantosis con ortoqueratosis en maya y focos de paraqueratosis. Hallazgos compatibles con Erupción morbiliforme por medicamentos. 

Discusión

Cuando se habla de síndrome de DiHS/DRESS, se piensa en una reacción de hipersensibilidad asociado a medicamentos principalmente anticonvulsivantes, ya que históricamente éstos son los fármacos más comúnmente reportados como etiología de esta entidad. Se debe tener en cuenta que diferentes cohortes y reportes de caso han venido reportando diferentes grupos farmacológicos como nuevas etiologías, es así como en el 2011 en un estudio de revisión de la literatura se reportaron 44 medicamentos responsables, dentro de los cuales solo uno correspondía a un agente antihipertensivo siendo éste el captopril ⁵. En el registro RegiSCAR se encontraron 19 agentes etiológicos dentro de los cuales no hubo antihipertensivos ⁷. Aparte de los fármacos anticonvulsivantes destacan además alopurinol, antibióticos, fármacos antituberculosos y AINES ^7,8.

Un punto importante a destacar en esta patología es la temporalidad, en nuestro paciente las lesiones iniciaron 20 días posterior a el cambio de tratamiento farmacológico. Se ha visto que la latencia (tiempo de inicio del medicamento a inicio de los síntomas) puede cambiar de acuerdo con el grupo farmacológico, siendo para la carbamazepina 33 días, alopurinol 30 días, antituberculosos 27 días, vancomicina 20 días, AINES 18 días, cefalosporinas 15 días ⁸. La temporalidad también se ha utilizado para considerar que un síndrome de DRESS es poco probable, si el inicio del medicamento fue hace más de tres meses, haberlo suspendido en un tiempo mayor a 14 días o iniciado en menos de tres días ⁷.

La presentación clínica es variable, iniciando en ocasiones con un síndrome febril el cual puede estar presente en 50-100% de los pacientes. Acompañarse de un pródromo sugestivo de faringitis que evoluciona al rash cutáneo generalizado, macular, morbiliforme o en diana que luego se tornan confluentes y pruriginoso. Dentro de las lesiones dermatológicas, el rash maculopapular se presenta en 91100% de los casos, mientras que el compromiso vesicular, mucoso y descamativo se presenta en menos de 30%. Las adenopatías pueden presentarse en 4-60% ⁸. En ocasiones suele haber una recaída de tres a cuatro días posterior a la suspensión del medicamento culpable, lo que confunde al clínico con un evento infeccioso, provocando inicio de tratamiento antibiótico no necesario que incluso genera reacciones cruzadas y empeora el cuadro. Debido a lo anterior se han utilizado reactantes de fase aguda como la procalcitonina y la proteína C reactiva (PCR) para diferenciar la infección bacteriana del síndrome de DRESS, encontrando que en pacientes con procesos infecciosos concomitantes tienen niveles de reactantes elevados, tomando puntos de corte para procalcitonina de 1.33 ng/ml y PCR 10.83 ng/ml ⁹, siendo esto importante para el clínico a la hora de tomar decisiones sobre todo en cuanto a terapias antimicrobianas se refiere.

Cuando se enfrenta a un paciente con un posible síndrome de DiHS/DRESS, como primera medida se evalúa el probable fármaco culpable. En nuestro caso nos enfrentamos a un paciente que hace siete meses venía recibiendo enalapril, el cual se cambió a losartán por pobre tolerancia al primero. Se resalta que hasta en 80% de los casos se encuentra el fármaco culpable, pero el 20% restante no hay un fármaco claro, sobre todo cuando el paciente recibe múltiples medicamentos al tiempo. Se han propuesto diferentes métodos para determinar la probabilidad diagnóstica. Por lo cual se han planteado criterios diagnósticos tanto para DiHS y DRESS (previamente mencionado), aunque RegiSCAR tiene un sistema de puntuación propio para definir los casos en: definido, probable, posible y exclusión de caso ⁷. Son importantes los hallazgos paraclínicos dentro de lo cual resalta la presencia de eosinofília (95% de los casos), leucocitosis (95%), linfocitos atípicos (35%) ^5,7 y en algunos casos elevación de transaminasas ¹⁰. Como se ha mencionado previamente, se ha observado una relación de la enfermedad con la reactivación de patologías virales, como herpes virus humano (HHV)-6, HHV-7, el virus de Epstein-Barr (EBV) y citomegalovirus. Se cree que la presencia de la reactivación viral puede estar en relación a cuadros clínicos más severos, compromiso orgánico y curso de la enfermedad más prolongado ¹¹. Aunque se ha visto una fuerte asociación con HHV-6, la presencia de éste no es necesario para el diagnóstico de la enfermedad. Las lesiones de órganos internos incluyen compromiso hepático con elevación de pruebas de función hepática e hiperbilirruminemia, a nivel renal elevación de la creatinina sérica, disminución de la tasa de filtración glomerular, hematuria y alteraciones del sedimento urinario, incluso la necesidad de terapia de remplazo renal, puede ocurrir también compromiso pulmonar, gastrointestinal y cardiaco ⁷.

Para el tratamiento de la enfermedad no se cuentan con ensayos clínicos que indiquen cuál es la mejor evidencia. El primer paso es suspender el fármaco culpable de la enfermedad, luego se puede elegir tratamiento corticoide tópico en casos no graves, o en donde no se documente compromiso de órganos internos, este manejo puede ser con betametasona propionato o clobetasol propionato, aplicado una o dos veces al día ¹². En el 2019 Mizukawa et al ¹³ proponen una escala para determinar la severidad de la enfermedad y predecir la reactivación de la infección por citomegalovirus (Tabla 2, Figura 3), se realiza la sumatoria siendo leve si ≤0, moderado si 1-3 puntos, severo ≥4 puntos. Si lo aplicamos a nuestro paciente el paciente cumple con lesiones erosivas que comprometían 10-29% de la superficie corporal total, lo que puntúa como 1 y clasifica la enfermedad como moderada por lo cual se inició tratamiento con corticoide sistémico oral, observando una resolución de su sintomatología además de mejoría en el reporte de paraclínicos (Tabla 1). Se han probado otros tratamientos a base de inmunoglobulina, aunque al parecer se ha encontrado una relación en el uso de inmunoglobulina y la aparición de síndrome poliglandular tipo III en pacientes en edad pediátrica ¹⁴.

Figura 3 Diagrama de flujo propuesto para el diagnóstico y la predicción de resultados del síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos. 

Conclusión

El DiHS/DRESS es una enfermedad que se ha asociado a múltiples fármacos, presentando algunos de ellos mayor relación con la aparición de la enfermedad. En este caso reportamos esta patología asociada a un fármaco que a la fecha no hemos tenido conocimiento de tener relación de causalidad, por lo cual resaltamos la necesidad de estar atentos a las lesiones dermatológicas y realizar una revisión detallada de la medicación recibida por el paciente, ya que un retiro de la medicación asociado a un tratamiento temprano, puede llevar a resultados y pronósticos favorables.