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Colombian Journal of Anestesiology

versión impresa ISSN 0120-3347

Rev. colomb. anestesiol. v.39 n.3 Bogotá jul./oct. 2011

https://doi.org/10.5554/rca.v39i3.193 

http://dx.doi.org/10.5554/rca.v39i3.193

Artículo de Revisión

 

Tapentadol, una nueva opción terapéutica

 

Mario Andrés Leotau Rodríguez*

* Médico y cirujano, Universidad Industrial de Santander. Estudiante de maestría. Máster en estudio y tratamiento del dolor, Universidad Rey Juan Carlos-Universidad de Cantabria, España. Correspondencia: Carrera 24 No. 156-106 Centro Médico Carlos Ardila Lulle, torre B piso 9 módulo 61, Aliviar Clinica de Dolor y Cuidado Paliativo, Bucaramanga, Colombia. Correo electrónico: ma.leotau@alumnos.urjc.es, leotau@gmail.com.

Recibido: marzo 1 de 2011. Enviado para modificaciones: mayo 15 de 2011. Aceptado: mayo 21 de 2011.


RESUMEN

Introducción. La dolencia o disfunción periférica se asocia a un fenómeno sensorial que incluye síntomas tanto de pérdida de función como de generación de dolor. Los opioides proporcionan alivio en muchos estados de dolor; sin embargo, tienen una potencia y una eficacia reducidas sobre un dolor neuropático.

Objetivo. Presentar una revisión actualizada de la literatura sobre tapentadol, con el fin de que sirva, de manera práctica, como una guía.

Metodología. Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Cochrane, PubMed y Embase; se obtuvieron 66 artículos, y de estos se seleccionaron los artículos con la información relevante sobre el tapentadol.

Resultados y conclusiones. La terapia de combinación mediante el uso de agonistas del receptor opioide μ, junto a inhibidores de la recaptación de noradrenalina, ha ido ganando adeptos durante los últimos años, como alternativa para tratar los diversos mecanismos que subyacen al dolor neuropático. No obstante, si bien los fármacos inhibidores de la recaptación de noradrenalina son bien tolerados, su eficacia analgésica a menudo no es satisfactoria, y, por su parte, los opioides suelen ofrecer problemas de tolerabilidad; recientemente se ha introducido en el mercado el tapentadol, que combina en una misma molécula acciones de ambos mecanismos de acción, lo cual supone una novedosa, mejorada y eficiente alternativa a la terapia analgésica.

Palabras clave: Tramadol, dolor, receptores opioides, analgésicos opioides, neuralgia. (Fuente: DeCS, BIREME).


Introducción

Existen diversos agentes disponibles en el mercado farmacéutico, que son efectivos para el tratamiento del dolor neuropático y reducen la excitabilidad neuronal. Ejemplos de estos son la lignocaína, la pregabalina y la gabapentina, que se unen a canales de Na+ (la primera) y de Ca2+ (las dos últimas), los cuales son dependientes de voltaje, y ocasionan, por tanto, una reducción en la propagación de potenciales de acción neuronales y en la liberación de neurotransmisores (1-3). No obstante, una propuesta alternativa para la restauración de la excitabilidad neuronal a niveles fisiológicos consiste en potenciar mecanismos inhibidores de las vías nociceptivas (4,5).

Como existen en diversas regiones dentro de un único paciente numerosos mecanismos que pueden subyacer al dolor neuropático, durante los últimos años se ha venido recomendando más de un agente para su tratamiento; a menudo se prescribe una terapia de combinación cuando había más de una respuesta analgésica parcial a un fármaco (6).

La combinación de agonistas del receptor opioide μ (MOR) con inhibidores de la recaptación de noradrenalina (NRI), o junto con agonistas del adrenorreceptor-α2, según se ha visto, produce analgesia después de la administración intratecal o sistémica en modelos de dolor nociceptivo y neuropático. El sinergismo antinociceptivo de los opioides-adrenérgicos espinales es mediado por la activación conjunta de MOR y adrenorreceptores-α2A o α2C. Así mismo, la potencia analgésica de la administración sistémica de morfina se ha visto incrementada en ratones KO para el transportador de noradrenalina, y disminuida con la administración de yohimbina (bloqueante de adrenorreceptores-α2) (6).

La activación del receptor MOR es una manera muy efectiva de inhibir el dolor agudo nociceptivo de carácter moderado-severo; sin embargo, la efectividad terapéutica de los agonistas MOR está limitada en condiciones de dolor crónico de etiología somática o inflamatoria. La potencia y la eficacia de la morfina administrada intratecalmente ha demostrado ser inferior, en modelos de ligadura de nervio espinal, a aquella administradas sobre ratas control, y su uso prolongado en pacientes puede conducir a tolerancia, y a que se necesite, por tanto, aumentar las dosis a lo largo del tiempo (7-9).

Los inhibidores de la recaptación de monoaminas (inhibidores de la recaptación de serotoninanoradrenalina tricíclicos y no tricíclicos) están entre las opciones de tratamiento de primera línea para el dolor crónico (2,10,11).

La serotonina (5-HT) es liberada desde las vías moduladoras que descienden del bulbo raquídeo a la médula espinal, y la inhibición de su recaptación conduce a un aumento de la activación de receptores 5-HT en neuronas espinales, lo que contribuye a la modulación del procesamiento nociceptivo espinal (12). Por su parte, la inhibición de la recaptación de noradrenalina (NRI) en las terminales axónicas de las vías descendentes de inhibición noradrenérgica aumenta la concentración extracelular de noradrenalina (NA) en la médula espinal, por lo cual produce también antinocicepción por activación de adrenorreceptores-α2, y ello puede resultar de particular interés bajo condiciones de dolor crónico neuropático. Generalmente, estos fármacos son bien tolerados; sin embargo, su eficacia analgésica a menudo no es satisfactoria (13,14).

Combinar ambos mecanismos de acción (agonismo por MOR y NRI) en una única molécula puede suponer, en consecuencia con lo citado, una eficiente estrategia en condiciones de dolor neuropático crónico. El tramadol se une a los receptores μ, δ y κ con poca afinidad, y, por tanto, es menos eficaz que otros agonistas opioides en el tratamiento de dolor intenso; no obstante, esto le permite presentar efectos secundarios poco acusados de tipo opioide, lo que no lo exime de causar posibles convulsiones, náuseas, vómitos, cefaleas y mareo (15). Por otra parte, es capaz de inhibir la recaptación de serotonina y noradrenalina, y de unirse a receptores α2-adrenérgicos, además de potenciar la liberación neuronal de serotonina (8,16,17); durante los últimos años salió al mercado el tapendadol, el cual es un medicamento con una acción analgésica que combina agonismo sobre el receptor opioide μ y la inhibición de la recaptación de noradrenalina (2,11,18,19).

Métodos

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos Cochrane, PubMed y Embase, sin límite de tiempo, con las palabras clave: tapentadol; receptores opiáceos; neuralgia; dolor nociceptivo. En la búsqueda inicial se encontraron 66 artículos donde se exponía la evidencia disponible sobre tapentadol. Se escogieron los artículos escritos en inglés y en español. Dentro de este grupo de artículos se analizaron y resumieron los ensayos clínicos sobre el uso de este nuevo medicamento; además, se incluyeron artículos de revisión que presentaron información relevante, con el fin de brindar una visión clara sobre el mencionado nuevo medicamento.

Resultados

El tapentadol, 3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2- methylpropyl) phenol es un analgésico de acción central que solo combina las propiedades agonistas por el receptor opioide μ y la inhibición de la recaptación de noradrenalina en una molécula (4,17,20,21) (igualmente, se ha observado una débil acción inhibitoria de la recaptación de serotonina en estudios in vitro, que, sin embargo, no contribuye a los efectos analgésicos) (22). Por otra parte, estudios farmacológicos han demostrado que los dos mecanismos de acción contribuyen a los efectos analgésicos del tapentadol (23). El componente NRI puede producir un efecto opioide moderado, suficiente para generar una poderosa analgesia y reducir, además, los efectos adversos inducidos por los opioides (24,25).

El efecto de antihiperalgesia producido por una dosis alta de tapentadol administrado por vía intravenosa en un modelo de ratas con ligadura de nervio espinal es claramente inhibido por yohimbina o atipamezol (bloqueantes α2-adrenérgicos), mientras que la naloxona (bloqueante MOR) produce solo una pequeña inhibición (14). Por otro lado, la desaparición de las acciones del tapentadol mediante el uso de naloxona o atipamezol suministrados espinalmente indica que este agente combina acciones in vivo mediadas por receptores opioides μ con inhibición de la recaptación de noradrenalina en la médula espinal, y esto apoya el mecanismo MOR-NRI descrito (26,27).

La desaparición de las acciones del tapentadol mediante el uso de atipamezol sugiere que el NRI conduce a la activación de adrenorreceptores-α2 localizados en las células postsinápticas del asta dorsal y en las terminales aferentes primarias (3). En los casos donde tiene lugar una lesión de los nervios periféricos se suprime la inhibición mediada por los adenorreceptores-α2 espinales noradrenérgicos de la actividad de las neuronas del asta dorsal espinal, la que, por su parte, es producida por estímulos de baja intensidad mecánica (3,28). Esto, sumado al hecho de que la lesión de un nervio periférico disminuye los receptores MOR en las neuronas del asta dorsal, explica por qué el atipamezol se muestra más efectivo que la naloxona para revertir los efectos inhibitorios del tapentadol en modelos de ratas de ligadura de nervio espinal, mientras que en ratas “sham” la naloxona se muestra más efectiva (3,29-31). Este punto encaja con los estudios que se cuestionan acerca de la potencia de los opioides puros en el dolor neuropático (3,14).

Como se ha comentado anteriormente, el empleo de animales en modelos de ligadura de nervio espinal permite demostrar la importancia del papel de las monoaminas en el dolor neuropático, y, particularmente, el papel de regulación positiva de la serotonina, la cual actúa a la altura de los receptores 5-HT3 espinales; así mismo, se comprueba el papel de regulación negativa de la NA, que actúa en los adrenorreceptores-α2 espinales (23).

El incremento de la disponibilidad de noradrenalina sináptica en la médula espinal previniendo su recaptación bien puede ser la llave de la efectividad de los antidepresivos en el dolor, más allá del incremento del contenido en serotonina (32).

El tapentadol supone una ventaja sobre el tramadol, pues cualquier efecto pronociceptivo tras aumentar la concentración de NA después de una neuropatía hace que esta desaparezca, sin el inconveniente de los efectos adversos derivados del aumento de los niveles de 5-HT(como lo son las náuseas y los efectos eméticos) (19); además, la doble acción del tapentadol mejora el potencial terapéutico de los opioides y diluye los efectos adversos (tales como los gastrointestinales y los eméticos, entre otros), que de otra manera podrían limitar su dosis. Este nuevo agente muestra un potente efecto inhibidor de las medidas que sobrepasan el umbral nociceptivo normal de un animal, y es capaz de reducir las respuestas mecánicas, térmicas y eléctricas neuronales producidas en modelos de ratas con ligadura de nervio espinal y ratas “sham”, y, a diferencia de la morfina, el tapentadol retiene su eficacia después de la lesión neural.

La presencia de la neuropatía potencia, además, sus acciones a dosis más bajas, pese a una afinidad de unión por los receptores opioides μ, estimada en 50 veces menor que la morfina (8). Es más, a pesar de la menor afinidad del tapentadol, comparado con la morfina, los rangos de dosis de los dos fármacos se solapan tanto en modelos electrofisiológicos como en estudios de comportamiento en dolor neuropático (15,20,22), si bien aún no se pueden descartar acciones residuales sobre otros receptores opioides (23).

Se ha demostrado en estudios de unión a receptores opioides que el tapentadol presenta una modesta afinidad por el receptor opioide μ en relación con otros agonistas puros del receptor opioide μ (28,33). A pesar de una diferencia de afinidad por el receptor opioide μ 50 veces menor respecto a la morfina, el tapentadol ha demostrado tener una potencia analgésica tan solo 2-3 veces menor en modelos de dolor agudo y persistente en animales (34). Esta disparidad en potencia y afinidad de unión por el receptor opioide μ está relacionada con la contribución del segundo mecanismo de acción (la inhibición de la recaptación de noreprinefrina) a los efectos analgésicos del tapentadol (24,34-36).

En consecuencia con lo anterior, debido a sus mecanismos de acción combinados, el tapentadol ofrece un amplio espectro terapéutico para el dolor tanto nociceptivo como neuropático (15,18,27), y su alta eficacia en dolor agudo nociceptivo, dolor inflamatorio agudo y crónico, y dolor neuropático crónico ya ha sido demostrada en diversos modelos animales. Comparati vamente con otros fármacos conocidos con solo uno de los dos modos de acción, el tapentadol, a pesar de su potencia, presenta un perfil de tolerabilidad mejor en modelos animales, y los efectos adversos encontrados, que lo son, principalmente, en los sistemas nervioso central o gastrointestinal; además, se ha demostrado que tales efectos no ocurren tan a menudo como en otros pacientes tratados con oxicodona y otros agonistas opioides puros (13,14,22,37-39).

Metabolismo del tapentadol

El tapentadol administrado de manera oral se elimina, principalmente, por glucuronidación hepática vía transferasas UGT1A9 y UGT2B7 (uridina 5′-difosfo-glucuronosil transferasas) (13,30). Su principal metabolito, el tapentadol O-glucurónido, no tiene actividad sobre los receptores opioides, los sistemas de recaptación en sinaptosomas ni otros sitios de unión. El tramadol es metabolizado, casi totalmente, por la enzima del citocromo P450, CYP2D6. Mutaciones en el gen CYP2D6, que ocurren en, aproximadamente, el 1 % - 7 % de la población caucásica, pueden bien aumentar o bien disminuir la actividad enzimática, y así conllevar alteraciones de la analgesia opioide.

Además de los diferentes potenciales de respuesta individual a los opioides metabolizados por el citocromo P-450 debido a mutaciones genéticas, los opioides metabolizados por la vía del citocromo P-450 están asociados a un alto riesgo de interacciones farmacológicas, ya que entre los sustratos de CYP2D6 se incluyen agentes antiarrítmicos, antidepresivos, antipsicóticos, antiparásitos y tamoxifeno. La actividad analgésica del tramadol se ve afectada, principalmente, por la inhibición de CYP2D6, pues sus efectos analgésicos resultan, en su mayor parte, de la formación del metabolito M1 (O-desmetiltramadol) (24,26,40).

Estudios in vitro para evaluar los efectos inhibidores o inductores del tapentadol sobre las 7 principales isoformas de CYP implicadas en el metabolismo de fármacos (CYP2D6, CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1) han revelado que el tapentadol no sufre un metabolismo significativo por las enzimas CYP, y no inhibe ni induce la actividad de ninguna de las isoformas CYP evaluadas, excepto la CYP2D6; no obstante, dicha influencia no se considera de relevancia clínica (12,24,26,41). Utilización clínica del tapentadol El tapentadol actualmente se encuentra aprobado por la FDA para el manejo agudo de moderada a gran intensidad (34,35,42,43). En la literatura médica se encuentran varios estudios que muestran la utilización de este nuevo medicamento para el manejo de diferentes situaciones relacionadas con dolor (41,44-46), como sucede en el caso del dolor posoperatorio (10,47,48), en los pacientes con fibromialgia (27,49), en el dolor lumbar bajo (50-52), en dolores articulares como la artrosis de rodilla (24,50,53) y de cadera (43,53), y en las neuropatías periféricas (37-39,54); patologías, todas ellas, en las cuales ha demostrado gran efectividad, y ha evitado muchos de los efectos secundarios propios de los opioides (47,52,55,56).

Conclusiones

La inhibición de la recaptación de NA potencia ampliamente el efecto analgésico de la activación MOR; sin embargo, las acciones inhibidoras del tapentadol no son enteramente de origen noradrenérgico, ya que la naloxona es capaz de revertir de manera efectiva los efectos del agente, tanto en modelos de rata de ligadura de nervio espinal como en ratas “sham”. Por consiguiente, las acciones sobre el receptor opioide μ y el adrenorreceptor α2 son requeridas simultáneamente para la eficacia del tapentadol, lo cual sugiere una sinergia entre ambos mecanismos.

El hecho de que los sistemas analgésicos opioide y noradrenérgico no solo interactúen a la altura de la médula espinal, sino, además, presenten sitios de interacción supraespinales, apoya la idea de que cabe esperar que la contribución relativa del agonismo para MOR y NRI a la analgesia sea diferente en dolor neuropático comparada con el dolor nociceptivo. Es decir, aparte de que ambos mecanismos de acción pueden producir analgesia por sí mismos, interactúan, además, sinérgicamente, en los planos espinal y supraespinal.

Como ejemplo de lo anterior, los agonistas MOR activan la vía inhibitoria noradrenérgica, que se proyecta espinalmente, desinhibiendo las interneuronas gabaérgicas en la sustancia gris periacueductal de rata, lo que supone, ya de por sí, una ventaja frente al mecanismo de acción del tramadol, otro agente con un doble mecanismo de acción; dicho agente presenta efectos adversos de menor relevancia que los otros opioides, si bien estos son superiores a los del tapentadol, al verse fortalecidos por su acción en la acumulación de 5-HT, que actúa modificando la actividad interneuronal en el aparato digestivo, y estimulando contracciones y relajaciones de la musculatura lisa.

El resultado es que el tramadol genera unos mayores efectos adversos y requiere, adicionalmente, una mayor dosis para alcanzar la analgesia, al presentar sus acciones de activación de MOR y de unión a receptores α2-adrenérgicos repartidas en sus dos enantiómeros (+) y (-), respectivamente.

Por otro lado, a diferencia del tramadol, los efectos analgésicos del tapentadol son independientes de activación metabólica, y no presenta metabolitos activos, lo que hace muy eficazmente un analgésico oral en diferentes situaciones de dolor; generalmente, es bien tolerado y con interacciones fármaco-fármaco potencialmente mínimas, tal como revelan los estudios publicados.

En conclusión, el tapentadol presenta dos mecanismos de acción hermanos que han de actuar de manera sinérgica para lograr su objetivo, con lo cual se alcanza eficacia en modelos de dolor nociceptivo y neuropático, con una potencia ligeramente mayor en condiciones de dolor neuropático, comparado con dolor nociceptivo.

Siguiendo con la comparación, el establecimiento de este nuevo perfil analgésico es el resultado del modo de acción bifuncional, que combina el agonismo por MOR -el cual predomina en la inhibición del dolor nociceptivo- con NRI -que predomina como atenuador del dolor neuropático crónico-. Este perfil analgésico es superior al presentado por el tramadol, pues, tal como ocurre con el resto de opioides, su eficacia clínica puede ser limitada en condiciones de dolor neuropático. Esto permitirá, con el tiempo, realizar estudios más profundos, que den paso al desarrollo de todo un imperio de nuevos fármacos capaces de combinar diferentes acciones analgésicas en una sola molécula, para un mejor tratamiento tanto del dolor crónico como del agudo.

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Conflicto de intereses: Ninguno declarado.
Financiación: Recursos propios.