Juan Carlos Ibla

Associate in Cardiac Anesthesia Children’s Heart Institute Children’s National Medical Center Correspondence address: 111 Michigan Avenue, N.W. Washington, DC 20010 Assistant Professor in Anesthesia and Pediatrics George Washington University, Washington D.C. Correo electrónico: jibla@cnmc.org

Recibido: agosto 15 de 2011. Enviado para modificaciones: agosto 17 de 2011. Aceptado: agosto 26 de 2011.

Con los avances en el manejo anestésico de los pacientes pediátricos hoy día es posible brindar un ambiente seguro para la reparación de defectos congénitos complejos. La evolución paralela de la tecnología para los abordajes quirúrgicos desafía continuamente los límites de la fisiología y empuja la práctica clínica hacia territorios desconocidos. Esto se manifiesta claramente en la preocupación creciente acerca de la seguridad a largo plazo de los agentes anestésicos en los pacientes pediátricos expuestos repetidamente o por tiempo prolongado a ciertos grupos de estos agentes. Los datos de los estudios experimentales y clínicos acumulados durante los últimos diez años, tanto en animales como en seres humanos, sugieren que la anestesia administrada durante las etapas críticas del desarrollo cerebral podría traducirse en una neurodegeneración acelerada, con posibles efectos nocivos.

Los efectos de los agentes farmacológicos diseñados para antagonizar la neurotransmisión normal se han relacionado directamente con déficits cognoscitivos relativos a las destrezas de aprendizaje y el desarrollo del sistema nervioso. Concretamente, en modelos animales e in vitro, se ha demostrado que los antagonistas del receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA) aceleran los mecanismos de apoptosis al permitir que la célula inicie prematuramente su ciclo normal hasta llegar a la muerte celular. Estos estudios han permitido identificar una inducción aberrante de las proteínas del ciclo celular como la ciclina D1, la cinasa 4 dependiente de la ciclina, la E2F1 y la Bim en neuronas primarias incubadas conjuntamente con Ketamina, un antagonista del receptor de NMDA (1). La expresión de estas proteínas se correlacionó con marcadores conocidos de la apoptosis (expresión de la caspasa 3) tanto in vivo como in vitro. Aunque pueden ser muchos los mecanismos mediante los cuales el antagonismo del receptor del NMDA promueve la apoptosis prematura de las células en cultivo, estos datos apoyan la teoría de que la activación del ciclo celular puede desempeñar un papel importante en el posible efecto cognoscitivo que sugieren los estudios clínicos en los cuales se ha utilizado la Ketamina como agente anestésico primario. Este estudio no evaluó los posibles efectos cognoscitivos en animales que recibieran Ketamina y se limita a los hallazgos en los cultivos celulares y cerebros fijados de animales.

También se ha implicado en neuroapoptosis a un grupo de agentes utilizados comúnmente en el manejo anestésico de pacientes pediátricos y que intensifican la neurotransmisión normal a través del ácido γ-aminobutírico (GABA). Los estudios en este campo son extremadamente interesantes debido al uso generalizado de agentes inhalados (isoflurano), conocidos por su perfil de seguridad en todos los grupos etarios y que ahora están bajo cuestionamiento en lo que se refiere a su efecto sobre el cerebro en desarrollo. Brambrick y cols. describen un modelo de primates neonatales expuestos a cinco horas de isoflurano inhalado en condiciones de intubación traqueal y ventilación mecánica. En ese estudio se analizaron cortes del prosencéfalo y el mesencéfalo mediante métodos histopatológicos de inmunohistoquímica y se demostró un aumento considerable de la densidad de neuronas apoptóticas en los animales expuestos al isoflurano en comparación con los controles (32,5 células apoptóticas /mm3 contra 2,5 células apoptóticas /mm3, P < 0,008) (2). Este efecto de por sí notable fue más marcado en la corteza visual de los animales anestesiados con isoflurano. A pesar de que se mantuvo una homeostasis fisiológica durante el período de exposición al isoflurano en el experimento, estos datos sugieren que puede haber una neuroapoptosis severa y generalizada en ausencia de cambios hemodinámicos y déficits neurológicos claros. Sin embargo, este estudio no abarcó la reversibilidad de ninguno de esos cambios y no buscó correlacionar el grado de neuroapoptosis con alguna medida funcional de la actividad cerebral. Hasta la fecha no se ha encontrado una relación entre el isoflurano y cambios visuales transitorios o permanentes en seres humanos, por lo cual se plantea la pregunta de si los hallazgos de Brambrick y colaboradores son exclusivos del cerebro del macaco Rhesus. Además, estos datos no permiten deducir con claridad que la neuroapoptosis inducida por el isoflurano y documentada mediante inmunohistoquímica tenga consecuencias cognoscitivas significativas en el largo plazo.

Se han realizado numerosos estudios en niños con la finalidad de evaluar el efecto de los anestésicos sobre el desarrollo cognoscitivo o conductual. Algunos de estos estudios se han centrado en datos retrospectivos de lactantes que requirieron uno o varios anestésicos y en la correlación estadística con el diagnóstico de dificultades con el aprendizaje de la lectura, la escritura y las matemáticas. En su estudio, Wilder y cols. compararon de forma retrospectiva una cohorte de niños que requirieron anestesia general antes de los cuatro años de edad con unos controles pareados que no recibieron anestesia general (3). En los niños que recibieron un solo anestésico no se encontró asociación con el diagnóstico de dificultad de aprendizaje, aunque con 2 o más anestésicos se observó una correlación estadística (hazard ratio = 1,59; intervalo de confianza de 95 %, 1,06-2,37, y hazard ratio = 2,60; intervalo de confianza de 95 %, 1,60-4,24, respectivamente). Aunque estos datos apuntan a una relación temporal entre la exposición a los agentes anestésicos y la dificultad de aprendizaje, no puede utilizarse para implicar de manera causal a un agente anestésico o a una técnica en particular, debido a muchos factores de confusión. Se podría especular que los niños que requieren muchos anestésicos podrían ser portadores de factores genéticos que los predisponen a las dificultades de aprendizaje, independientemente de su exposición a la anestesia.

Otro ejemplo es el estudio de herniorrafia de DiMaggio y cols., en el cual se realizó el tamizaje retrospectivo de una cohorte de individuos cubiertos por el sistema de Medicaid para el diagnóstico de trastornos del comportamiento (4). Los autores concluyeron que había una asociación positiva y estadísticamente significativa entre la reparación de una hernia antes de los tres años de edad y el mayor riesgo de trastornos del comportamiento y del desarrollo (4,4 % contra 1,2 %). Este estudio tiene varias limitaciones de diseño y de recopilación de los datos, las cuales impiden una asociación científica entre un agente anestésico, una dosis o un tiempo de exposición específicos y un trastorno cognoscitivo definido. Los autores reconocen que la falta de datos en los dos grupos (hernia y controles) con respecto al grado de premadurez y las condiciones clínicas en la UCI neonatal de los individuos anteriormente prematuros son factores significativos de confusión, puesto que los bebés prematuros tienen de por sí una mayor incidencia de discapacidades de comportamiento y de desarrollo.

Colectivamente, estos estudios subrayan la complejidad de este problema y podrían servir para diseñar estudios dirigidos a objetivos prospectivos mensurables y con enfoques más mecanicistas. La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) designó a un grupo de clínicos y científicos (Comité Asesor de Fármacos Anestésicos y Soporte Vital) para que evalúe el acerbo de información existente y formule recomendaciones con respecto al verdadero riesgo de la anestesia en pediatría. El comité asesor de la FDA se ha reunido dos veces (2007 y 2011) y pese a los datos clínicos y de ciencias básicas cada vez más abundantes que apuntan hacia la asociación entre los agentes anestésicos y los trastornos conductuales, concluyó que en este momento no hay información suficiente para justificar cambios en la práctica de la anestesia pediátrica.

A pesar de la falta de una asociación clara entre la exposición a los agentes anestésicos y los trastornos conductuales y del desarrollo, los médicos que administran estos agentes a los niños deben tener presentes los posibles efectos secundarios ocultos. La práctica de la anestesia es compleja y exige utilizar con destreza una multiplicidad de agentes farmacológicos diseñados para controlar sistemáticamente la función de todos los sistemas corporales durante el acto quirúrgico. No sorprende que esa alteración de un equilibrio neonatal delicado provoque consecuencias duraderas con el paso del tiempo. La pregunta pertinentes es ¿qué debemos cambiar y en qué medida? Mientras que la cirugía fetal y neonatal forma parte rutinaria de las prácticas quirúrgicas en pediatría, y sería inapropiado negar unos procedimientos salvadores sobre esta base, es indispensable determinar los límites de seguridad con absoluta precisión. Un enfoque responsable en anestesia sería continuar conforme a las guías actualmente aceptadas, comunicar al público nuestro conocimiento crítico de los datos y, lo que es más importante, buscar mejores formas de continuar estudiando este problema.

REFERENCIAS