Introducción

A principios del siglo pasado la administración de hemoderivados era la opción más usada para la restitución de volumen en los estados de hipovolemia en los enfermos en condición crítica, ya que no se contaba con otras opciones, posteriormente con la aparición del lactato de ringer, y la subsiguiente fabricación de otras soluciones cristaloides, estas hicieron carrera reemplazando los hemoderivados en el tratamiento de la hipovolemia, convirtiéndolas en herramientas fundamentales a la hora de la reanimación y el mantenimiento de la perfusión de múltiples enfermos, en especial en salas de cirugía, unidades de terapia intensiva, salas de urgencias y atención pre hospitalaria.

Con el paso de los años se recopiló mayor experiencia con el uso de estos fármacos, permitiendo establecer sus beneficios al igual que algunos efectos colaterales, relacionados con su volumen, composición química y propiedades osmolares; entre las más frecuentemente descritas están la sobrecarga cardiovascular por volumetría (edema pulmonar, edema periférico), los fenómenos de dilución de proteínas (factores de coagulación, albumina), los disturbios hidroelectrolíticos y del equilibrio ácido base (hipernatremia, hipercloremia).^1,2 Estudios secundarios nacionales atribuyen la disminución del pH y el aumento de los niveles del cloro a la solución salina normal, este nuevo conocimiento generó modificaciones de este líquido,³ dando como resultado un conjunto de nuevas posibilidades, incluyendo diferentes características osmolares, composiciones iónicas, mezclas con coloides, cada uno con intenciones dirigidas a condiciones patológicas puntuales con resultados variables^4,5 al igual que atenuar potenciales eventos adversos.

Si bien en décadas previas se había considerado a los disturbios de este ion, en especial la hipercloremia, como un testigo inocente en medio del sin in de situaciones entrópicas en un individuo en condición de enfermedad crítica, estudios recientes en modelos animales han planteado que la hipercloremia se asocia a alteraciones de la reología local, inmunoparálisis, trastornos de la coagulación, y disfunción pulmonary.⁶ Publicaciones de los últimos 10 años tales como las de Méndez y Cetina^7,8) permiten considerar que tal vez la hipercloremia perse pueda tener impacto en el desenlace final de estos enfermos, tales como la falla renal, estancia hospitalaria o mortalidad; esta última hasta ahora subestimada, considerando que los puntajes de más uso en la aproximación a la severidad y pronóstico, no tienen en cuenta este ión. Escalas usadas en la aproximación de severidad y pronóstico no tienen en cuenta el cloro (APACHE, SOFA, SOFA rápido), lo que da una idea del puesto relegado que clásicamente ha tenido este electrolito en el enfoque del enfermo crítico; por lo que estudios como el de Cetina,⁷⁾ reportan un aumento del riesgo relativo de 1.88 (IC 95% 1.412.51) como medida de asociación entre hipercloremia y muerte comparado con grupo de no hipercloremia.

Basados en la problemática descrita, se planteó la presente investigación con el objetivo de establecer la incidencia de mortalidad y de falla renal asociadas a niveles elevados del cloro en una Unidad de Cuidado Intensivo de un hospital universitario de tercer nivel en Bogotá-Colombia.

Materiales y métodos

Se realizó un estudio analítico de cohortes retrospectiva, en la Unidad de Cuidado intensivo (UCI) de adultos del Hospital Universitario de San José, en el período comprendido entre el 1 de agosto de 2013 y el 31 de enero de 2017.

Los pacientes se reclutaron mediante un muestreo secuencial por conveniencia, incluyendo los sujetos adultos que ingresaron a la unidad de cuidados intensivos con un valor de cloro menor a 107meq/lt. De este grupo fueron excluidos pacientes que cumplieran con alguno de los siguientes criterios: provenir de otra unidad de cuidado intensivo, recibir terapia dialítica, haber requerido plasmaféresis, valor de creatinina al ingreso mayor a 1,3 mg/ dL, registros clínicos incompletos para las variables o desenlaces de interés, y una estancia menor a 48 horas.

Utilizando el software TAMAMU®, el tamaño de muestra se calculó empleando la fórmula del arcoseno, que permite conocer la diferencia de dos proporciones en estudios de cohorte. Dada la gran variabilidad encontrada en la literatura en cuánto a los riesgos de muerte y falla renal, se decidió realizar una prueba piloto para obtener los supuestos. Para el desenlace muerte se utilizó una incidencia en expuestos del 21% y en no expuestos del 10%, obteniendo un tamaño de muestra de 330. En cuanto al desenlace falla renal se usó una incidencia en expuestos del 10% y en no expuestos del 5%, con un tamaño de 848 pacientes, en ambos casos se definió un valor alfa del 5% y una potencia del 80%, dado que el tamaño de muestra del segundo desenlace incluye al primero, se buscó dicho número de participantes. Además, se ajustó por pérdidas del 10% para un tamaño final de 932 sujetos.

La hipercloremia fue considerada como el factor que determinó el estatus de exposición, para lo cual se hizo el siguiente procedimiento: los pacientes ingresaron al estudio cumpliendo con el criterio de un valor de cloro inferior a 107meq/lt. Si durante la estancia se documentó un valor de cloro mayor o igual a 107 meq/Lt el paciente ingresó a la cohorte expuesta, mientras que el resto de los sujetos en seguimiento fueron considerados miembros de la cohorte no expuesta. El desenlace principal fue el tiempo a la muerte por cualquier causa, y se evaluó como desenlace secundario la incidencia de falla renal.

Durante su estancia en la UCI, se realiza diariamente seguimiento clínico y pruebas de laboratorio, dicha información es registrada en el aplicativo Vesalius®, de allí se extrajo la información para construir la base de datos. Para verificar la calidad de la información se tomó una muestra del 10% de los registros, la cual fue confrontada directamente con la historia clínica, de la cual no se documentaron errores en la base de datos, garantizando la integridad y validez de la información.

Se consideraron como variables de confusión para incluir en el modelo multivariado, la presencia de sepsis, disnatremia, estado neurocrítico, puntaje APACHE II y el desarrollo de falla renal. Se definió como sepsis aquellos pacientes que ingresaron con diagnóstico de choque séptico y sepsis severa; neurocrítico era todo aquel paciente con diagnóstico principal de patología neurológica al ingreso; la disnatremia corresponde a niveles de sodio menores a 132 o mayores a 145 meq/ lt; APACHE II definido como el puntaje de APACHE II al ingreso; y falla renal definida como una elevación de la creatinina durante el seguimiento en UCI que supere 1.3mg/dL.

Para el análisis se emplearon frecuencias absolutas y relativas en la descripción de las variables cualitativas; en el caso de las variables numéricas, se utilizaron estadísticos descriptivos de tendencia central y de dispersión. Se calculó la incidencia acumulada de hipercloremia para toda la cohorte, la incidencia acumulada de falla renal y la incidencia de mortalidad entre los expuestos y los no expuestos; basados en estos resultados se calculó el riesgo relativo, con sus respectivos intervalos de confianza del 95%. Para el desenlace de mortalidad se calculó la tasa de incidencia de los expuestos y los no expuestos, posteriormente se estimó la razón de tasas de incidencia (RTI) con su respectivo intervalo de confianza del 95%. Para la evaluación de asociación o independencia se utilizó la prueba de Ji-Cuadrado o la prueba exacta de Fisher según estuviera indicado. Se estimó la función de sobrevida para el desenlace tiempo hasta la muerte mediante el método de Kaplan-Meier, las curvas se compararon utilizando la prueba de rango logarítmico. Para el análisis multivariado se utilizó la técnica de riesgos proporcionales de Cox para el desenlace tiempo a la muerte; se incluyeron en el modelo las variables con relevancia desde el punto de vista clínico que cumplieron con los supuestos de proporcionalidad. Para el contraste de hipótesis se definió un valor alfa de 0,05. Todos los análisis se realizaron en el software STATA 14®.El estudio fue aprobado por el comité de ética institucional y fue clasificado según la Resolución 008430, como investigación sin riesgo.

Resultados

Fueron evaluados 2273 pacientes, de los cuales fueron elegibles 839. De este grupo, 210 fueron clasificados como expuestos y 629 como no expuestos, La totalidad de los elegibles completaron el seguimiento para el análisis. No hubo pérdidas en el seguimiento, las características generales de la población se muestran en la Tabla 1. Sólo se encontraron diferencias significativas entre los grupos para los parámetros de sepsis y disnatremia con un valor p de 0.003 y < 0.001 respectivamente.

Tabla 1 Características basales de la población 

La incidencia acumulada de hipercloremia y falla renal en toda la población del estudio fue del 25.03% y el 28.4% respectivamente; la incidencia acumulada de muerte en la cohorte expuesta fue de 23.8% vs 7.6% en la cohorte no expuesta, con un riesgo relativo (RR) de 3.12 (IC95% 2.164.49) y una diferencia estadísticamente significativa (p < 0.001). La incidencia acumulada de falla renal fue de 41.9% en la cohorte expuesta y de 23.8% en la cohorte no expuesta, con un RR de 1.76 con un IC95% 1.42 a 2.17 (p <0.001).

La tasa de incidencia de muerte en el grupo de hipercloremia fue de 3.76 x 100 vs 1.2 x 100 días paciente, con una razón de tasa de incidencia de 3.18 con un IC95% 2.1a 4.83, p < 0.001. En la Figura 1 se observan las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier, encontrándose una diferencia estadísticamente significativa. (Ver Tabla 2).

Fuente: Autores.

Figura 1 Curvas de Supervivencia de Kaplan Meier para el desenlace tiempo a la muerte. 

Tabla 2 Riesgo relativo y razón de tasas de incidencia para el desenlace de muerte 

Fuente: Autores.

En el análisis multivariado se obtuvo un riesgo relativo de 2.28 (IC95% 1.45 - 3.56) para el desenlace tiempo a la muerte, ajustado por las variables de edad, sexo, APACHE II al ingreso, sepsis, estado neurocrítico, disnatremia y desarrollo de falla renal. Las variables APACHE II y edad, ingresaron al modelo de forma independiente como variables continuas y discretas, para dicotomizar las variables se realizó una curva ROC con el desenlace mortalidad y se escogió el punto de corte que ofreciera la mejor relación sensibilidad/especificidad, encontrando un valor de 9 y 55 años para el APACHE II y la edad, respectivamente. En el modelo definitivo, se utilizó el APACHE II y la edad en forma dicotómica ya que fueron las que mejor ajustaron al modelo. Se verificó el supuesto de proporcionalidad para cada una de las variables incluidas (ver Tabla 3).

Tabla 3 Modelo de Regresión de Cox para el desenlace tiempo a la muerte 

Discusión

El desarrollo de hipercloremia durante la estancia en UCI es un evento frecuente y se asocia a mortalidad, aumentando un poco más de dos veces con respecto a los que no la desarrollan. Dicha asociación se mantiene cuando se ajusta por la gravedad al ingreso a la UCI, la edad, el desarrollo de falla renal, disnatremia, la presencia de sepsis o la condición de neurocrítico.

La selección de pacientes con niveles de cloro al ingreso en rangos normales, trata de controlar el impacto de la reanimación volumétrica que pueda influenciar la cantidad absoluta o concentración de electrolitos en plasma (los cuales son difíciles de reconstruir en una mirada retrospectiva), convirtiéndose en un factor de confusión ya que los pacientes con mayor grado de severidad pudieran haber recibido mayor volumen de cristaloides dado que reciben una reanimación más agresiva.

En la presente cohorte evaluada, la frecuencia de la alteración en el cloro, se presentó cercana al 25%, con un valor que se aproxima al descrito por Neyra y Lee,^9,10 pero con una cifra muy por debajo de los trabajos de Aguilar, Boniatti, y Van Regenmortel.^7,11,12 Adicional a este hallazgo se encontraron similitudes con el trabajo de Lee, en el cual también parten de la normocloremia en pacientes con politraumatismo, con un período de seguimiento a 30 días, considerando hipercloremia como niveles de cloro mayores a 110meq/L; dicho grupo halló en su regresión logística multivariada un OR de 1.075 (IC 95% 1.027-1.169) por cada 1mmol/dl de aumento de cloro desde el ingreso, mencionando el déficit de base, el uso de vasopresor y la falla renal como factores de riesgo independientes de mortalidad a 30 días. Contrastado con la actual cohorte, que incluye todas las patologías de una UCI polivalente con seguimiento a 15 días, comparten el concepto del desarrollo de la hipercloremia en la UCI como factor de riesgo independiente para mortalidad.

Boniatti desarrolla una cohorte retrospectiva en UCI polivalente brasileña en la cual intenta demostrar relación de mortalidad y trastornos del equilibrio ácido base; para este fin propone un modelo pronóstico/diagnóstico expresado en una curva ROC. A diferencia de este estudio, los enfermos incluidos ingresaron a la cohorte disclorémicos, y se generó un modelo de regresión logística que pudiera predecir mortalidad en estos pacientes; si bien demuestra que la diferencia de iones fuertes no representa un factor de riesgo, la hipercloremia en el análisis bivariado, si muestra un OR de 1.065 (IC 95% 1.015 - 1.118), aunque el límite inferior del intervalo de confianza está cercano al 1.

Van Regenmortel desarrolla una gran cohorte retrospectiva reclutando 6480 pacientes (quirúrgicos y médicos), con los mismos puntos de corte para definir hipercloremia que en el estudio actual (107meq/L); además clasificó entre 107meq/L y 110meq/L a la hipercloremia moderada y mayor a 110meq/L a la severa. En su regresión logística hubo un OR de 1.46 (IC 95% 1.14-1.96) para mortalidad entre los pacientes que desarrollan hipercloremia severa comparado con los normoclorémicos.

Neyra desarrolla un estudio similar en pacientes sépticos permitiendo que a la cohorte ingresaran pacientes con hipercloremia, considerando como factor de riesgo para mortalidad el incremento del cloro a las 72 horas, hallando un OR de 1.37 (IC 95% 1.11-1.69), por cada incremento de 5 meq/L con respecto al ingreso.

Los resultados parecen demostrar que la hipercloremia está relacionada con la severidad en la enfermedad, especialmente en el caso de sepsis, falla renal y disnatremia. El significado clínico de la elevación del cloro ha sido objeto de controversia en los trabajos previos.

Las consideraciones que se describieron previamente, acerca del momento en que se identifica la anormalidad y la dificultad en estandarizar las condiciones que pueden actuar como factores independientes para el desarrollo de mortalidad, en especial las relacionadas con las fases iniciales de la reanimación, son un común denominador en diferentes trabajos retrospectivos mencionados, al igual que en el actual.

El estudio tiene varias limitaciones; dado el carácter retrospectivo no podemos evaluar el impacto de la reanimación hídrica inicial del paciente, así como del tipo de solución utilizada lo cual puede influir tanto en el desarrollo de hipercloremia como en el desenlace de mortalidad, sin embargo, la exclusión de los pacientes con hipercloremia al ingreso, así como los que estuvieron menos de 48 horas en la UCI puede ayudar a disminuir su impacto en los resultados.

A pesar de no haber completado el tamaño de muestra propuesto, lo que inicialmente podría considerarse como limitación, no hubo pérdidas durante el seguimiento, y ya que se tenía un margen del 10%, no se compromete la potencia del estudio.

El estudio se desarrolló en un solo centro lo que puede limitar la validez externa de los hallazgos, no obstante, el hecho de que se haya desarrollado en una UCI polivalente y la gran cantidad de pacientes favorecen la generalización de las conclusiones.

Conclusiones

Luego de evaluar los resultados del presente trabajo al igual que la comparación con otros nos permite considerar, 1) la preocupación por el entendimiento del impacto en desenlaces negativos de los trastornos del cloro está en crecimiento, 2) parece existir asociación entre disturbios del cloro y desenlaces negativos especialmente en muerte en el ámbito de cuidado intensivo, 3) podría teorizar la necesidad de racionalizar el uso de soluciones con componentes de electrolitos distantes a las fisiológicas, y 4) la presencia o el desarrollo de hipercloremia como un factor pronóstico aun no tenido en cuenta en el abordaje de la severidad del paciente crítico.

La elevación de los niveles de cloro podrían actuar como una variable independiente de mortalidad en los pacientes críticos, la fuerza de la asociación se considera que debe ser confirmada mediante un seguimiento prospectivo en el cual el control del tiempo de reanimación, la infección por gérmenes resistentes, y la morbilidad puedan ser analizadas como variables independientes.

Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la publicación de datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Financiación

No hubo financiación alguna a este proyecto.

Conflictos de interés

Los autores no declaran conflictos de interés.